РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

Василь Нагібін, к.м.н., старший науковий

співробітник Інституту фізіології

імені О.О.Богомольця

Anthony Browne, Sunday 7 October 2001: “…breast cancer lobby …”

October 11, 2012: “…anti-male bias in cancer funding…"

Warren Farrell: “…governments unfairly favouring women's health over men's health

…"

У 2009-му році на ринку США на сім препаратів проти раку

молочної залози лише один проти раку простати

У 2001-му році у Британії на 3000 працівників маммологічних

установ лише 278 працівників спеціалізованих урологічних

онкоцентрів

У 2011 –му році в Україні під час благодійних акцій спрямованих

на соціальне інформування населення про рак молочної залози зібрано 9 млн. грн., і

жодної акції про рак простати чи яєчка

Починаючи 3 2004-го року в Австралії

Доброякісна гіперплазія простати

Аденокарцинома простати

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ СПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯСПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯ

МОНОГЕННІМОНОГЕННІ1. АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНІ 1. АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНІ (поліпоз товстого кишківника, (поліпоз товстого кишківника, полполіікістоз нирок, кістоз нирок, нейрофіброматоз, родинна нейрофіброматоз, родинна гіперхолестеринеміягіперхолестеринемія, , синдром синдром Жільбера, короткозорість, Жільбера, короткозорість, далекозорість далекозорість та ін.) та ін.)

2. КОДОМІНАНТНІ 2. КОДОМІНАНТНІ (дефіцит альфа-1-інгибітора (дефіцит альфа-1-інгибітора протеїназ, серпоподібно-клітинна протеїназ, серпоподібно-клітинна анемія)анемія)3. АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНІ 3. АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНІ (більшість ферментопатій, (більшість ферментопатій, «хвороби накопичення», хвороба «хвороби накопичення», хвороба Вільсона-Коновалова та ін.)Вільсона-Коновалова та ін.)

4. ЗЧЕПЛЕНІ ІЗ СТАТТЮ 4. ЗЧЕПЛЕНІ ІЗ СТАТТЮ (агаммаглобулінемія Брутона, (агаммаглобулінемія Брутона, синдром Віскотта-Олдріча, синдром Віскотта-Олдріча, нецукровий діабет, гемофілія А. В, нецукровий діабет, гемофілія А. В, дальтонізм та ін.) дальтонізм та ін.)

ПОЛІГЕННІ ПОЛІГЕННІ (мультифакторні) (мультифакторні)

атеросклероз, ішемічна атеросклероз, ішемічна хвороба серця, артеріальна хвороба серця, артеріальна

гіпертензія, гіпертензія, ПУХЛИНИПУХЛИНИ, , цукровий діабет, хронічний цукровий діабет, хронічний гастрит, хронічний бронхіт, гастрит, хронічний бронхіт,

емфізема легень, емфізема легень, шизофренія, ендогенна шизофренія, ендогенна депресія, епілепсія та депресія, епілепсія та

ПРАКТИЧНО УСІ ХРОНІЧНІ ПРАКТИЧНО УСІ ХРОНІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯЗАХВОРЮВАННЯ

Genome-Wide Association Studies

Повногеномний пошук асоціацій

Гени, поліморфізми яких збільшують ризик

виникнення раку простати• Транскрипційних факторів

• Факторів, що регулюють апоптоз (протеїнкінази PTEN, Аkt та інші, білки регуляції мітохондріальної пори, тощо)

• Ферментів репараціїта їх регуляторів

Транскрипційні факториБілки, які мають ДНК-зв’язуючі домени і

здатні приєднуватись до певних конкретних ділянок ДНК, регулюючи

транскрипцію генів.ЗА ФУНКЦІЯМИ:• Активатори транскрипції• Інгібітори транскрипціїЗА МЕХАНІЗМОМ ДІЇ:• Безпосередньо контролюють зв’язування РНК-

полімерази з ДНК• Опосередковано (через залучення коактиваторів

або корепресорів)ЗА БУДОВОЮ ДНК-ЗВ’ЯЗУЮЧОГО ДОМЕНА:• “цинкові пальці” (ядерні рецептори)• “лейциновий зіппер”• “вилкоголові” (Forkhead), тощо.• ВСЬОГО БІЛЬШЕ 10 РОДИН.

Гістон-ацетилтрансферази викликають ацетилювання гістонів, зменшення сили зв’язку

гістон-ДНК, вивільнення фрагменту ДНК і збільшення транскрипції

Гістон-деацетилази діють навпаки

Приклади кофакторів для транскрипційних факторів

Основні механізми

епігенетичних змін:

метилювання генів та модифікація

гістонів (ацетилювання, метилювання,

фосфорилювання, тощо)

Рецептор вітаміну Д (VDR, або NR1l)

Транскрипційний фактор з групи “цинкові пальці”Має близько 200 генів-мішеней

Вітамін Д та його рецептор (VDR, або NR1l)

Потребують взаємодії з ретиноїдним рецептором ХСеред генів-мішеней р21 та р27 – інгібіторициклін-залежних кіназЗнижує експресію генів цикліну Е та деяких інших

КЛІТИННИЙ ЦИКЛ

Поліморфізми гену VDRДля всіх поліморфізмів показана асоціація з ризиком виникнення раку простатиАра – найчастіше в популяції і найменший ризикFok1 до 12 % у хворих

Високий рівень кальцію в плазмі позитивно корелює з розвитком раку простатиНизький рівень вітаміну D та низька інсоляція позитивно корелює з розвитком раку простати

Переважно пошкодження потенціал-незалежних кальцієвих каналів (TRP, Orai) показане при ракових захворюваннях

•Регуляція Т-хелперів й імунне запалення•Регуляція стану ендоплазма-тичного ретикулуму та запалення

Роль кальцію у виникненні раку простати

РРАR – рецептори, що активуються

пероксисомними проліфераторами

РРАR – рецептори, що активуються

пероксисомними проліфераторамиЦе рецептори до вільних жирних кислот

(альфа) та продуктів їх метаболізму – простагландини, лейкотрієни (гама)Потребують взаємодії з ретиноїдним рецептором Х Це

транскрипційні фактори з групи таких, що містять

домен “цинковий

палець”

РРАR – рецептори, що активуються

пероксисомними проліфераторамиГени-мішені:

Р21 та р27 – інгібітори циклін-залежних кіназ (аналогічно до VDR) таE-cadherin – кальцій-залежна молекула адгезії (має значення для попередження метастазування)

Поліморфізми РРАR гама

8-12 % у людей з раком передміхурової залози, у здорових людей 0,07%

РРАR – рецептори, що активуються пероксисомними

проліфераторамиОдин з поліморфізмів (Pro12Ala) веде до того, що замість коактиватора залучається корепресор і ті самі гени-мішені не зчитуються, а репресуються.

Her-2/Neu – тирозинова протеїнкіназа з родини рецепторів до факторів росту, яка активує майже усі проліферативні каскади. Гіперекспресія цього білка – прогностичний маркер для ряду пухлин

Роль жирних кислот в розвитку пухлини:Активація проліферативних каскадівУтворення прозапальних медіаторів

Дієтичні фактори у розвитку раку простати

•безпосередня дія хімічних

канцерогенів, що містяться у

їжі•прозапальні властивості тваринних

жирів•надмірна

стимуляція неповноцінних

PPAR (комбінація

спадкового та дієтичного факторів)

Малоновий діальдегід, 4-гідрокси-ноненал

ВЕЗАЛІЙ у 1538-му році зробив ілюстрації простати, на яких видно

схоже на рак ураженняВперше рак простати описаний в 1853 році, як надзвичайно рідкісна хвороба

Функціонування андрогенового рецептору

CREB (cAMP-response element)

binding protein (CBP)

– транскрипці

йний коактиватор

SRC-1 – гістон-ацетилтрансфераза

Будова андрогенового рецептору

Кількість САG (глутамін в білку) повторів до 28 в нормі, а менше 15 формує схильність

А-G поліморфізм в андроген-чутливому елементі андрогенового рецептора

А більше корелює з раком простати, ніж G.

Злиття генів TMPRSS2 та ERG внаслідок делеції, або транслокації фрагменту, що

знаходиться між ними

Спостерігається досить часто вже при метастазуючих пухлинах простати, навіть запропоновано, як маркер раку простати, але це не безпосередня причина, бо майже немає в сім’ях зі спадковою формою, а зміна,

яка відбувається на стадії прогресії

• ETS (erythroblast transformation- specific) – велика група транскрипційних факторів з родини helix-turn-helix, вперше описаний у віруса еритробластозу птахів Е26.

• ERG (ETS-related gene) і білок з аналогічною назвою є транскрипційним фактором, що переважно працює в гемопоезі, його генами мішенями є фактори регуляції мітозу та апоптозу. Він стимулює проліферацію, є антиапоптотичним.

Transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) – трансмембранна серинова

протеаза, експресія гену якої регулюється андрогенами (містить androgen-response

element). Після саморозщеплення протеолітичний фрагмент цього білка

виходить у міжклітинний простір і діє, як матриксна протеаза. Експресується в

залозистому епітелії (підшлункова, кишки, тощо). Компонент простасоми

Простасоми – мікровезикули, що вивільняються з

епітелію простати і містять компоненти капацитації

сперматозоїдів

Протеїнкіназний каскад, що призводить до активації ERG

Phosphatase and tensin homolog (PTEN) дефосфорилює РІР3 і попереджує фосфорилювання Akt, яка фосфорилює андрогеновий рецептор при його димеризації. Мутації PTEN показані при багатьох різних пухлинах

Набір для визначення експресії гену –

продукту злиття ERG та TMPRSS2

The TaqMan® Array Human Androgens Plate contains 92

assays to androgen associated genes and 4

assays to candidate endogenous control genes.

• Є фактором репарації• Для своїх функцій

залучає гістон-деацетилази і таким чином виконує роль

коактиватора для ряда транскрипційних

факторів• Активується при

фосфорилюванні кіназою АТМ та безпосередньо

дволанцюговими розривами ДНК

• Є також убіквітин-лігазою, але потребує для цього кофактори

Спадкова схильність:Білки системи репарації

Гени BRCA (Breast cancer)1 та 2

P53 - GUARDIAN OF THE GENOME

•Дуже велика кількість мутацій та варіацій.•Наслідування за домінантним типом буває в сімейних формах.•Не всі варіації призводять до ризику пухлини.•Переважна асоціація з раком молочної залози, рак простати за асоціаціями з поліморфізмами на третьому місці після підшлункової

ВRCA (Breast cancer)1 та 2

Спадкова схильністьген RNASEL (hereditary prostate

cancer 1 locus (HPC1) )RNase L (латентна

рибонуклеаза) – експресується тільки під дією

інтерферону. Бере участь у

противірусному захисті. Розщеплює

всі РНК в клітині. Oligoadenylate

Synthetase (OAS), що синтезується

під дією інтерферону

реагує на дволанцюгові РНК

РНКаза L пошкоджує рибосомальну РНК, що призводить до порушень синтезу білків і стресу

ретикулуму. Також вона і ОАS активують каспази.ОАS безпосередньо

активує ВН-3 аналогBcl-2

E265X – веде до появи стоп-кодонуПри спадковому раці до 45 %, у здорових 0,5 %

Поліморфізми в РНКазі L

Роль вірусів у розвитку раку простати

Найбільша роль у виникненні раку простати відводиться вірусу папіломи людини

Регуляція тонусу судин.

Фактори способу життя \

Венозний застій в ділянці простати призводить до місцевого підвищення концентрації тестостерону.

Діагностика• Пальцове ректальне дослідження• Біопсія (шкала Глісона)• УЗД• Визначення в крові:• простат-специфічного антигену (калікреїн-ІІІ,

бере участь в розжиженні слизової пробки в шийці матки)

• Beta-microseminoprotein – імуноглобулін звязуючий білок, один з 3 головних у спермі, подібні до інгібіну функції

• EN2 – engrailed-like транскрипційний фактор - фактор належить до homeobox-місних генів (послідовність, що спільна для генів, які відповідають за морфогенез), експресується тільки в ембріогенезі, активує NOTCH-каскад, ранній маркер в сечі

• Her-2/Neu

Лікування. Препарати, що впливають на

гормони• Конкуруючі інгібітори

андрогенового рецептору (Флутамід - нестероїдний, Cyproterone acetate - стероїдний)

• Інгібітори утворення андрогенів (кетоконазол та інші протигрибкові на основі імідазолу, що є інгібіторами cytochrome P450 14α-demethylase)

• Антагоністи гонадоліберину (Abarelix)

Лікування. Препарати, що впливають на ростові фактори

• Моноклональні антитіла до Her-2/Neu (Trastuzumab )

• Моноклональні антитіла до EGFR (Cetuximab )

• Інгібітори тирозин-кіназної активності рецепторів до епідерамльного

фактору росту (Erlotinib)

Респіраторний синцітіальний вірус