Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΕΞΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΩΝ 2007-2008

Μάθημα 5ο

12 Φεβρουαρίου 2008

ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ:

Μασγάλα ΑικατερίνηΠαθιολόγος, Εξειδικευόμενη Λοιμώξεων, Α΄ Προπαιδευτική ΠαθολογικήΚλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν.Α. «ΛΑΪΚΟ»

Μήνα ΨυχογυιούΠαθολόγος, Εξειδικευόμενη Λοιμώξεων, Α΄ Προπαιδευτική ΠαθολογικήΚλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν.Α. «ΛΑΪΚΟ»

Διοργάνωση: Focus on Health

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας

1

Ασθενής με βακτηριακήμηνιγγίτιδα

Αικατερίνη ΜασγάλαΠαθολόγος-Εξειδικευόμενη στις

λοιμώξεις-Α’ΠΠΚ-Λαϊκό

Αιτία εισόδου-Παρούσα νόσος

Εμπύρετο>380 C χωρίς ρίγος καικεφαλαλγία από 48ώρου.

Ταυτόχρονη έναρξη εμέτων καιπροοδευτική εγκατάσταση

βυθιότητας με επεισόδια σύγχυσης.

Ατομικό αναμνηστικό

Άνδρας 62 ετών. Οπισθοπεριτοναϊκήίνωση διαγνωσθείσα προ έτους . Τοποθέτηση pig tails άμφω. ¨Εκτοτεκαι μέχρι την εισαγωγή του λήψηκορτικοειδών (τον τελευταίο μήνα, 65 mg Medrol ημερησίως). Τελευταία τοποθέτηση pig tails 3 μήνες προ της εισαγωγής του.

2

Κληρονομικό ιστορικό-Έξειςκαι τρόπος ζωής

ΕλεύθεροΑλκοόλ: όχιΚαπνός: όχι

Επάγγελμα: πωλητής επίπλων-ερασιτεχνική ενασχόληση με

κηπουρική

Κλινική εξέτασηΑΠ: 140/80 mmHg σφύξεις: 90/minαναπνοές: 15/minΌψη πάσχοντοςΔέρμα: Εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες στηνπεριοχή του στέρνου και στους βραχίονεςάμφωΠνεύμονες: Ήχος σαφής πνευμονικόςχωρίς επιπρόσθετα στοιχεία.Καρδιά: S1, S2 ευκρινείς. Δεν ακροώνταιφυσήματα.Κοιλιά: Μαλακή, ανώδυνη, ευπίεστη. Ήπαρ, σπλήν αψηλάφητα.

Κλινική εξέτασηΝευρολογική εξέταση: Ασθενήςσυγχυτικός, χωρίς προσανατολισμόστο χώρο και στο χρόνο. Μυϊκόςτόνος εφο. Μυϊκή ισχύς αδύνατο ναεκτμηθεί λόγω μη συνεργασίας τουασθενούς. Τενόντια αντανακλαστικάεκλύονται ομότιμα. Babinski (-)Αυχενική δυσκαμψία (+)

3

ΕργαστηριακάWBC:15.300 K/Ul (P:91.6%, L:7.0%, Ε:

0.5%), Hb:15.8 g/dl, Ht:48.3%, PLT:180.000 k/Ul CRP:190 mg/L

U:42 mg/dl, Cr:0.9 mg/dl, Glu:166 mg/dl, K:4.0 mMol/L, Na:141 mMol/L, Tbil:0.83

mg/dl, dBil:0.33 mg/dl, AST:12 U/L, ALT:38 U/L, LDH:497 U/L, AMS:45 U/L,

TPr:5.9 g/dl, Alb:3.7 g/dlΓεν ούρων: λεύκωμα 30 mg/dl,

πυοσφαίρια: 0-2 κοπ, ΕΑ:15.20 κοπ.

Εργαστηριακά

ΕΝΥ: κύτταρα: 4000 (π:85%, λ:20%)Glu:76 mg/dL, LDH:509 U/L, λεύκωμα:100 mg/dl

Διάγνωση

Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδαΘεραπεία: Rocephin 2 g X 2

Voncon 1 g X 3Ampicillin 3 g X 4

4

Εργαστηριακά

Καλ/γεια ΕΝΥ: enterococcus faecalisE: ampicillin, linezolid, vancomycin,

teicoplanine, ciprofloxacin, levofloxacin, gentamicin

A: Quinipristine/Dalfopristine, streptomycin

ΔιάγνωσηΕντεροκοκκική μηνιγγίτιδαΘεραπεία: Ampicillin 3 g X 6

Gentamicin 120 mg X 2

ΠροβληματισμοίΕστίες λοίμωξηςΟυροποιητικό

ΚαρδιάΠεπτικό

5

Περαιτέρω έλεγχος

ΟυροποιητικόΚαλ/γεια ούρων: στείρα

CT κοιλίας : Αριστερός νεφρός μεδιάταση της αποχετευτικής μοίρας.

Ανάδειξη pig tails άμφω.

Περαιτέρω έλεγχος

ΚαρδιάΚαλ/γειες αίματος (πριν την έναρξητης αντιμικροβιακής αγωγής): (-)Διοισοφάγειο Echo καρδιάς: (-) για

εκβλαστήσεις

Περαιτέρω έλεγχος

Πεπτικό

6

Πορεία νόσου

Μετά 2ήμερο αγωγή, ύφεση τουπυρετού και σημαντική βελτίωση τουεπιπέδου συνείδησης. Το εξάνθημααπέδραμε το πρώτο 24ωρο. 10 ημέρες μετά, εμφάνιση εμέτωνχολώδους περιεχομένου. Έγινε

γαστροσκόπηση

Πορεία νόσου

ΓαστροσκόπησηΣτόμαχος: οίδημα και ερυθρότητα μεευθρυπτότητα του βλεννογόνου(βιοψίες)Δωδεκαδάκτυλο: οίδημα καιερυθρότητα με λευκωπές αθροίσεις(βιοψίες)

Πορεία νόσου

ΙστολογικήΓαστροδωκαδακτυλική λοίμωξη και

στρογγυλοειδές

7

Διάγνωση

ΣΤΡΟΓΓΥΛΟΕΙΔΙΑΣΗ

8

Διαγνωστικές εξετάσεις

Παρασιτολογική κοπράνων: (+) γιαStrongyloides stercoralis

Διαγνωστικές εξετάσεις

BAL: (+) για strongyloides stercoralis

Διαγνωστικές εξετάσεις

ΕΝΥ: (+) για strongyloides stercoralis

9

Διάγνωση

ΣΥΝΔΡΟΜΟΥΠΕΡΛΟΙΜΩΞΗΣ

10

Θεραπεία

Αλβεδανζόλη 400 mg X 2

Πορεία νόσουΜετά από 7 ημέρες θεραπείας ο ασθενήςβελτιώθηκε σημαντικά όσον αφορά τουςεμέτους και τη γενικότερη κατάστασή του.Η θεραπεία διήρκησε συνολικά 3 μήνες(τελευταία αρνητική παρασιτολογική 15 ημέρες πριν τη λήξη της θεραπείας)

Ο ασθενής παρακολουθείται ανά τακτάχρονικά διαστήματα με γεν αίματος και

παρασιτολογική κοπράνων.

Strongyloides stercoralis

11

ΕπιδημιολογίαΕνδημεί σε τροπικές και υποτροπικέςπεριοχές. Σποραδικές περιπτώσεις και σεεύκρατες περιοχές.Παράγοντες κινδύνουΧαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο,

λευκή φυλήΆρρεν φύλοΕπαγγέλματα που σχετίζονται με

επιμολυσμένο από ανθρώπινα περιττώματαχώμα

Κύκλος ζωήςΔέρμα (νηματοειδείςσκώληκες)→πνεύμονες →κυψελίδες→τραχειοβρογχικό δένδρο →οισοφάγος→στόμαχος →δωδεκαδάκτυλο →ειλεόςΩρίμανση: Άωροι σκώληκες →ώριμοι μεδιάρκεια ζωής έως 5 χρόνια. Το ενήλικοθηλυκό παράγει αυγά από τα οποίααναπτύσσονται μη μολυσματικοίσκώληκες (ραβδιτοειδείς σκώληκες) οιοποίοι απελευθερώνονται στα κόπρανα. Χρονική διάρκεια 3-4 εβδομάδες

12

Κύκλος ζωήςΑυτολοίμωξη: Οι μη μολυσματικοί(ραβδιτοειδείς) σκώληκες ωριμάζουν μέσαστον αυλό του πεπτικού σωλήνα σενηματοειδείς σκώληκες που μπορούν ναδιεισδύσουν το περιπρωκτικό δέρμα ή τονεντερικό βλεννογόνο για να ολοκληρώσουντον κύκλο της αυτολοίμωξης. Το φαινόμενοπεριορίζεται στον ανοσοεπαρκή ξενιστή μεαποτέλεσμα την παραμονή του παρασίτου γιαδεκαετίες. Σε επηρεασμένη κυτταρική ανοσίατο φαινόμενο εξελίσσεται σε σύνδρομουπερλοίμωξης με διάχυτη νόσο.

Κλινικά σύνδρομαΟξεία στρογγυλοειδίαση (πειραματικήλοίμωξη στον άνθρωπο): Τοπικήαντίδραση άμεσα στο σημείο εισόδου τουπαρασίτου με τη μορφή πετεχειώδουςεξανθήματος συνοδευόμενου από κνησμό. Βήχας και συμπτώματα βρογχίτιδαςμερικές ημέρες αργότερα, ενώ 2 εβδομάδεςμετά τη λοίμωξη συμπτώματα από το ΓΕΣ(κοιλιακό άλγος, ανορεξία, διάρροια, δυσκοιλιότητα). Οι σκώληκες ανιχνεύονταιστα κόπρανα 3-4 εβδομάδες μετά τηνπρωτολοίμωξη.

Κλινικά σύνδρομαΧρόνια στρογγυλοειδίαση: Συχνάασυμπτωματική. Διάρροια, δυσκοιλιότητα, έμετοι, βορβορυγμοί, περιπρωκτικόςκνησμός. Δερματικές ερπητικόμορφεςβλάβες που εντοπίζονται πιο συχνά στουςγλουτούς (παθογνωμονικό).Υποτροπιάζονάσθμα, πνευμονία καθώς και νεφρωσικόσύνδρομο έχουν αναφερθεί.

13

Κλινικά σύνδρομαΣύνδρομο υπερλοίμωξης: Αυτολοίμωξημε επιταχυνόμενο ρυθμό σε έδαφοςεπηρεασμένης κυτταρικής ανοσίας μεαποτέλεσμα αύξηση του φορτίου τουπαρασίτου και επέκταση της λοίμωξης σεΓΕΣ, πνεύμονες, κυκλοφορικό. Χαρακτηριστικό το μεγάλο φορτίο τουπαρασίτου σε κόπρανα ή και πτύελα και ηεπιδείνωση των συμπτωμάτων απόπνεύμονες και πεπτικό. Επιπλοκές όπωςαποφρακτικός ειλεός, αιμορραγίαπεπτικού, έχουν αναφερθεί.

Κλινικά σύνδρομαΣύνδρομο υπερλοίμωξης: Οι σκώληκεςπροσβάλλουν τα όργανα που εμπλέκονταιστον κύκλο αυτολοίμωξης(πεπτικό,περιτόναιο, πνεύμονες) αν και ταβακτήρια του εντέρου που μεταφέρονταιαπό τους νηματοειδείς σκώληκες ήεισβάλλουν στην κυκλοφορία μέσα απόέλκη του εντέρου, μπορεί δυνητικά ναπροσβάλλουν οποιοδήποτε όργανο. Τακλινικά ευρήματα αποδίδονται στην άμεσηπροσβολή των οργάνων από το παράσιτοκαι στην δευτερογενή βακτηριαιμία. Ηωσινοφιλία μπορεί να μην υπάρχει.

14

Κλινικά σύνδρομαΔιάσπαρτη λοίμωξη: Αφορά

επέκταση της λοίμωξης στα όργαναπου δεν περιλαμβάνονται στον κύκλοτης αυτολοίμωξης (ήπαρ, σπλην,

ΚΝΣ, ουροποιογεννητικό).

Ανοσοκαταστολή καιστρογγυλοειδίαση

Κυτταρική ανοσία: νεοπλασία, αλκοολισμός, HSCT, υποθρεψία, κορτικοειδή, κυτταροστατικά

(εξαίρεση η κυκλοσπορίνη με δράσηκατά του παρασίτου)

HTLV-1 λοίμωξη:↑ INF-γ που μειώνειτα επίπεδα IL-4, IL-5, IL-13, IgE(προστασία έναντι srtongyloides)

AIDSΥπογαμμασφαιριναιμίαΘεραπεία με anti-TNF

ΔιάγνωσηΠαρασιτολογική κοπράνων: τουλάχιστον 2-3 δείγματα25% των ασθενών έχουν αρνητικήδοκιμασία →γαστρικό υγρόΣτη διάσπαρτη νόσο παράσιτα μπορείνα βρεθούν σε κόπρανα, πτύελα, ΒΑL, περιτοναϊκό και πλευριτικόυγρό, υγρό χειρουργικήςπαροχέτευσης.

15

ΔιάγνωσηΟρολογικός έλεγχος: ELISA με υψηλήευαισθησία και ειδικότητα γιασυμπτωματική και ασυμπτωματική νόσο. Θετική και σε αρνητική παρασιτολογική. ΠεριορισμοίΨευδώς αρνητική σε

ανοσοκατασταλμένουςΤο αντίσωμα κατά του στρογγυλοειδούς

που χρησιμοποιείται στην ELISA μπορείνα επιμένει για χρόνια μετά τη θεραπείαΗ αξιοπιστία κάποιων ELISA εμπορικών

εργαστηρίων ποικίλλει.

ΔιάγνωσηΕνδοσκόπηση: Σε ασθενείς μεσυμπτώματα από το ΓΕΣ όταν δεν υπάρχειυποψία στρογγυλοειδούς.Δωδεκαδάκτυλο: οίδημα, καφέαποχρωματισμός του βλεννογόνου, ερυθηματώδεις κηλίδες, υποεπιθηλιακέςαιμορραγίες, μεγαδωδεκαδάκτυλο.Κόλον: Οίδημα, αφθώδη έλκη, διαβρώσεις, ερπητικές βλάβες.Στόμαχος: πεπαχυσμένες πτυχές, διαβρώσεις.Τα παράσιτα μπορεί να βρεθούν στιςβιοψίες του πάσχοντα βλεννογόνου.

Ποιοί πρέπει να ελέγχονταιΑσθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σεχημειοθεραπεία ή να λάβουνανοσοκατασταλτικάσυμπεριλαμβανομένων και τωνκορτικοειδών και παρουσιάζουν ένα απότα ακόλουθα χαρακτηριστικά:Ανεξήγητη ηωσινοφιλίαΙστορικό ερπητικών , κνησμωδών

δερματικών βλαβώνΙστορικό δερματικής έκθεσης τα

τελευταία 10-20 χρόνια σε χώμαεπιμολυσμένο σε τροπικές περιοχές

16

ΘεραπείαΑζόλες

Θειαβενδαζόλη: 25 mg/kg qd X 3 d μεαποτελεσματικότητα για τη χρόνια μορφή67%-81%. Παρενέργειες: ζάλη, αδιαθεσία, οργανικό ψυχοσύνδρομο.Μεβεδανζόλη: Έχει χρησιμοποιηθεί μεεπιτυχία σε ασθενείς με Σ.υπερλοίμωξης. Πτωχή απορρόφηση.Αλβεδανζόλη: 400 mg qd X 3 d μεαποτελεσματικότητα 75%. Ελάχιστεςπαρενέργειες. Εναλλακτικό τηςιβερμεκτίνης.

Θεραπεία

Ιβερμεκτίνη: φάρμακο εκλογής. 200 mcg/kg X 2d

Πολύ καλή ανοχή καιαποτελεσματικότητα καλύτερη από

εκείνη των αζολών.Αποτυχία σε θεραπεία με ιβερμεκτίνη

βάζει υποψία για λοίμωξη απόHTLV-1.

Θεραπεία

Σε ανοσοκατασταλμένους απαραίτητη ηπαρατεταμένη ή επαναλαμβανόμενη

θεραπεία. Θεραπεία μέχρι την αποδρομήτου κλινικού συνδρόμου και τουλάχιστον14 ημέρες από την αρνητικοποίηση τωνκοπράνων. Συνιστάται η μείωση τωνκορτικοειδών με αμφίβολο ωστόσο

αποτέλεσμα.

17

Παρακολούθηση

Παρασιτολογική κοπράνων ήγαστρικού υγρού μετά από 2

εβδομάδες θεραπεία.Έλεγχος ηωσινοφιλίας.

Ορολογικές δοκιμασίες σε 3 μήνες.

Μέτρα προφύλαξης

Οι ασθενείς με Σ.υπερλοίμωξης είναιμολυσματικοί και πρέπει να

νοσηλεύονται σε μόνωση. Χρήσημάσκας, γαντιών, ποδιών μιαςχρήσεως προφυλάσσουν από τη

μετάδοση σε επαγγελμrατίες υγείαςκαι άλλους ασθενείς. Έλεγχος σε

μέλη οικογένειας συνιστάται καθώς ημετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο

είναι δυνητικά πιθανή.

Πρόγνωση

Καλή για τη χρόνιαστρογγυλοειδίαση. Για το

Σ.υπερλοίμωξης η αυξημένηθνητότητα (52%-70%) αποδίδεται

στην υπάρχουσα ανοσοκαταστολή, τηβακτηριαιμία και την καθυστερημένη

διάγνωση.

18

References

1.Strongyloidiasis: P.F. Weller, K. Lender Up to date 20072.Strongyloides stercoralis in the immunocompromisedpopulation: P.B.Keiser, T.B. Nutman, Clin MicrobiolReviews Jan 2004 p 208-2173. Strongyloides Hyperinfection Syndrome after Heart Transplantation M.W. Schaeffer, J.F.Buell et al. J Heart Lung Transplantation 2004; 23:905-114. Strongyloides Hyperinfection presenting as acute respiratory failure and gram(-) sepsis: A.M. Newberry, D.N.Williams et al. Chest 2005, 128:3681-36845.Pulmonary Hyperinfection Syndrome with S.stercoralis. Chest 1990;97:1475-77

References

6. Hyperinfection Syndrome in Strongyloidiasis: Report of two cases. L.B.Lemos, Z.Qu et al Annals of Diagnostic Pathology vol 27, No2, 88-847. Atypical clinical presentation of strongyloidiasis in a patient coinfected with HTLV-1. M.A.F Porto, L.M Alcantara et al. Am J Trop Med Hyg 2005, pp 124-58. Treatment failure in intestinal strongyloidiasis: an indicator of HTLV-1 infection. A.Terashima, H.Alvarez et al Int J Infect Dis 2002; 6: 28-309. Successful use of parenteral ivermectin in an immunosuppressed patient with disseminated strongyloidiasis and septic shock. J I F Salluh, G.A. Feres et al Intensive Care Med 2005:31: 1292

19

ΛοιμώξειςΛοιμώξεις σεσε ασθενείςασθενείς πουπουλαμβάνουνλαμβάνουν antianti--TNFTNF παράγοντεςπαράγοντες

ΜήναΜήνα ΨυχογυιούΨυχογυιούΠαθολόγοςΠαθολόγος, , ΕξειδικευόμενηΕξειδικευόμενη στιςστις ΛοιμώξειςΛοιμώξεις

ΑΑ’’ ΠροπαιδευτικήΠροπαιδευτική ΠαθολογικήΠαθολογική ΚλινικήΚλινική, , ΛαϊκόΛαϊκό ΝοσοκομείοΝοσοκομείο

Μάρτιος 2008

TNFTNF -- αα

(IL-8)

20

Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006;355:704-712

21

Inflammatory cytokine

Cytokine receptor

Inflammatory signal

Modified from Choy EHS, Panayi GS. N EJM 2001

ΚαταστολήΚαταστολή κυτοκινώνκυτοκινών: : ΗΗ νέανέα θεραπευτικήθεραπευτικήπαρέμβασηπαρέμβαση σταστα φλεγμονώδηφλεγμονώδη νοσήματανοσήματα

Monoclonal antibody

Receptor antagonist Soluble

receptor

Monoclonal antibody

No signalNo signal

ΑΑntinti--ΤΝΤΝFF ΠαράγοντεςΠαράγοντες

Remicade Enbrel Humira

TNF Antagonists: Characteristics

Structure Human mAb TNF receptor-IgG1 Chimeric mAbFusion Protein

Binding target TNF TNF, Lymphotoxin TNF

Binding affinity 2.3x1010 1010 1.8x109

Half-life ~14 days 3-5.5 days 8-10 days

Administration sc sc iv

Preparation Liquid Lyo Lyo

Dose 40 mg 25 mg 3-10 mg/kg eow q2w q4-8w

Use Alone or with other Alone With MTX onlyDMARDs, incl MTX (or with MTX - US)

Adalimumab1 Etanercept2 Infliximab3,4

mAb=monoclonal antibody.1. HUMIRA™ [US package insert]. 2003. 2. Enbrel® [European/US package insert]. 2000/2002.3. Remicade® [US package insert]. 2002. 4. Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397-440.

22

AAntinti--TNF TNF παράγοντεςπαράγοντες στηνστην κλινικήκλινική πράξηπράξη

INFLIXIMABINFLIXIMAB:: ΡευματοειδήςΡευματοειδής AAρθρίτιδαρθρίτιδα, A, AγκυλοποιητικήγκυλοποιητικήΣπονδυλίτιδαΣπονδυλίτιδα, , ΨωριασικήΨωριασική AAρθρίτιδαρθρίτιδα,, ΨωρίασηΨωρίαση,,ενεργόςενεργός νόσοςνόσος CrohnCrohn’’ss,, ΕλκώδηςΕλκώδης κολίτιδακολίτιδα

ETANERCEPTETANERCEPT:: ΡευματοειδήςΡευματοειδής AAρθρίτιδαρθρίτιδα, , AAγκυλοποιητικήγκυλοποιητικήσπονδυλίτιδασπονδυλίτιδα,, ΨωριασικήΨωριασική AAρθρίτιδαρθρίτιδα, , ΨωρίασηΨωρίαση

ADALIMUMABADALIMUMAB:: ΡευματοειδήςΡευματοειδής AAρθρίτιδαρθρίτιδα,,AAγκυλοποιητικήγκυλοποιητική ΣπονδυλίτιδαΣπονδυλίτιδα ΨωριασικήΨωριασική AAρθρίτιδαρθρίτιδα, , ενεργόςενεργός νόσοςνόσος CrohnCrohn’’ss

ΑνεπιθύμητεςΑνεπιθύμητες ενέργειεςενέργειες τηςτης αναστολήςαναστολής τουτου TNFTNF

ΑντιδράσειςΑντιδράσεις στοστο σημείοσημείο έγχυσηςέγχυσης

ΑντιδράσειςΑντιδράσεις έγχυσηςέγχυσης

ΛοιμώξειςΛοιμώξεις

ΑυτοανοσίαΑυτοανοσία

ΑπομυελινωτικήΑπομυελινωτική νόσοςνόσος

ΚακοήθειεςΚακοήθειες

ΚαρδιακήΚαρδιακή ανεπάρκειαανεπάρκεια

AntiAnti--TNFTNF καικαι ΛοιμώξειςΛοιμώξεις

ΠαρατηρούνταιΠαρατηρούνται συχνότερασυχνότερα λοιμώξειςλοιμώξεις στουςστουςασθενείςασθενείς πουπου λαμβάνουνλαμβάνουν τουςτους παράγοντεςπαράγοντες αυτούςαυτούς;;

ΠοιεςΠοιες είναιείναι οιοι πιοπιο συχνέςσυχνές λοιμώξειςλοιμώξεις;;

ΟιΟι λοιμώξειςλοιμώξεις αυτέςαυτές είναιείναι σοβαρέςσοβαρές ήή ευκαιριακέςευκαιριακές;;

23

ΜετανάλυσηΜετανάλυση τυχαιοποιημένωντυχαιοποιημένων κλινικώνκλινικών μελετώνμελετώνγιαγια τοτο infliximab infliximab καικαι adalimumabadalimumab (3493 (3493 ασθενείςασθενείς))

BongartzBongartz T JAMA 2006; 295:2275T JAMA 2006; 295:2275

•12/126 serious infections were granulomatous

•The number needed to harm was 59 (95% CI 39-125)

ΕπίπτωσηΕπίπτωση λοιμώξεωνλοιμώξεων σεσε 623 623 ασθενείςασθενείς πουπουέλαβανέλαβαν antianti--TNFTNF--αα (C. (C. SalliotSalliot Rheumatology 2007;46:327Rheumatology 2007;46:327--334)334)

ΜέσηΜέση ((SD)SD)επίπτωσηεπίπτωσησοβαρώνσοβαρώνλοιμώξεωνλοιμώξεων**

ΜέσηΜέση ((SD)SD)επίπτωσηεπίπτωση κάθεκάθελοίμωξηςλοίμωξης**

ΑσθενείςΑσθενείς μεμετουλάχιστοντουλάχιστον μιαμιαλοίμωξηλοίμωξη nn ((%%))

10.5 (86.9) 10.5 (86.9) PP<0.03<0.03

54.1 (153.6)54.1 (153.6)PP<0.0001<0.0001

215 (34.5)215 (34.5)ΜετάΜετά τηντην έναρξηέναρξητουτου TNFTNF--αα

3.4 (38.7)3.4 (38.7)9.3 (50.8)9.3 (50.8)42 (6.7)42 (6.7)ΠρινΠριν τηντην έναρξηέναρξητουτου TNFTNF--αα

Μέση διάρκεια παρακολούθησης 1.3 έτη

*ανά 100 ασθενείς-έτη

ΛοιμώξειςΛοιμώξεις στηστη διάρκειαδιάρκεια 913 913 θεραπευτικώνθεραπευτικών συνεδριώνσυνεδριών antianti--ΤΝΤΝFFπαραγόντωνπαραγόντων σεσε 709 709 ασθενείςασθενείς (C. (C. SalliotSalliot Rheumatology 2007;46:327Rheumatology 2007;46:327--334)334)

16 16

1616

0 0

4 4

00

6 6

AdalimumabAdalimumabN=182N=182

4242

EtanerceptEtanerceptN=455N=455

9494

ΙΙnfliximabnfliximabN=276N=276

139139

ΣύνολοΣύνολοθεραπευτικώνθεραπευτικώνσυνεδριώνσυνεδριών

n=913n=913

275275

ΜικροοργανισμοίΜικροοργανισμοί

N (%)N (%)

54 54

25 25

0 0

77

0 0

8 8

78 78

43 43

2 2

77

1 1

8 8

148 148

84 84

22

18 18

1 1

22 22

ΒακτήριαΒακτήρια**

ΙοίΙοί

ΜυκοβακτήριαΜυκοβακτήρια

ΜύκητεςΜύκητες

ΠαράσιταΠαράσιτα

ΌχιΌχι καθορισμένοικαθορισμένοι

*Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων/ Λοιμώξειςαναπνευστικού

24

ΒακτηριακέςΒακτηριακές λοιμώξειςλοιμώξεις –– AntiAnti--TNFTNF

ΟΟ κίνδυνοςκίνδυνος νοσηλείαςνοσηλείαςγιαγια βακτηριακήβακτηριακήλοίμωξηλοίμωξη είναιείναιδιπλάσιοςδιπλάσιος συνολικάσυνολικάκαικαι 44πλάσιοςπλάσιος γιαγια τουςτουςπρώτουςπρώτους 6 6 μήνεςμήνεςστουςστους ασθενείςασθενείς μεμε ΡΑΡΑπουπου λαμβάνουνλαμβάνουνIfliximabIfliximab σεσε σύγκρισησύγκρισημεμε εκείνουςεκείνους πουπουλαμβάνουνλαμβάνουνmethotrexatemethotrexate

Curtis JR Arthritis Rheum 2007 56 (4): 1125-1113

Wallis RS CID 2004:39 1254Wallis RS CID 2004:39 1254--5555

British Society of Rheumatology British Society of Rheumatology Biologics RegistryBiologics Registry

7664 7664 ασθενείςασθενείς μεμε ΡΑΡΑ υπόυπό antianti--TNFTNF13541354 ασθενείςασθενείς μεμε ΡΑΡΑ υπόυπό DMARDSDMARDS

Adjusted incidence rate ratio of Adjusted incidence rate ratio of serious infections : 4.6 (1.8serious infections : 4.6 (1.8--11.9)11.9)

19 19 βακτηριακέςβακτηριακές λοιμώξειςλοιμώξεις((ενδοκυττάριαενδοκυττάρια παθογόναπαθογόνα) ) στηνστηνομάδαομάδα τωντων ασθενώνασθενών υπόυπό antianti--TNFTNF[[10 10 ΤΒΤΒ, 2 , 2 legionellalegionella, 3 , 3 ListeriaListeria, 1 , 1 M.fortuitumM.fortuitum, 3 Salmonella], 3 Salmonella]

Dixon WG Arth Rheum 2007 56:2896-904

25

ΦυματίωσηΦυματίωση καικαι antianti--TNFTNF

O O TNFTNF μαζίμαζί μεμε τηντην IFNIFN--γγ καικαιχημειοκίνεςχημειοκίνες προάγουνπροάγουν τηντηνσυγκέντρωσησυγκέντρωση κυττάρωνκυττάρων ανοσίαςανοσίαςστηστη θέσηθέση τηςτης λοίμωξηςλοίμωξης

ΟΟ TNFTNF προάγειπροάγει τητηφαγοκυτταρικήφαγοκυτταρική ικανότηταικανότητα τωντωνμακροφάγωνμακροφάγων γιαγια ενδοκυττάριαενδοκυττάριαπαθογόναπαθογόνα

ΟΟ ΤΝΤΝFF μαζίμαζί μεμε τηντην IFNIFN--γγπροάγουνπροάγουν τηντην απόπτωσηαπόπτωση τωντων ΤΤκυττάρωνκυττάρων ρυθμίζονταςρυθμίζοντας καικαιπεριορίζονταςπεριορίζοντας τηντην φλεγμονώδηφλεγμονώδηαπάντησηαπάντηση

26

US National Databank for Rheumatic DiseasesUS National Databank for Rheumatic DiseasesWolfe F Arthritis Rheum 2004; 50: 372Wolfe F Arthritis Rheum 2004; 50: 372--379379

52.552.5 (14.3(14.3--134.4)134.4)6460646020002000--20022002

((μετάμετά τητη χρήσηχρήσηinfliximabinfliximab))

6.26.2 (1.6(1.6--34.4)34.4)107821078219981998--19991999

ΕπίπτωσηΕπίπτωσηΤΒΤΒ/100.000 /100.000 ανθρωποέτηανθρωποέτη

ΑσθενείςΑσθενείς μεμε ΡΑΡΑΧρονικήΧρονική περίοδοςπερίοδος

Brassard P CID 2006;43:717-22

112.300 ασθενείς με ΡΑ, TB incidence 2.19/ 1000 person-years

Gomez-Reino J. Arthritis Reum 2007; 57(5):756

27

ΈλεγχοςΈλεγχος γιαγια λανθάνουσαλανθάνουσα φυματίωσηφυματίωση

Gomez-Reino J. Arthritis Reum 2007; 57(5):756

ΕπίπτωσηΕπίπτωση ΤΒΤΒ σεσε ασθενείςασθενείς μεμε ΡΑΡΑ πουπου έλαβανέλαβαν antianti--TNFTNFσεσε ενδημικήενδημική χώραχώρα SeongSeong SS J SS J RheumatolRheumatol 2007; 34:7062007; 34:706--1111

ΦυματίωσηΦυματίωση σεσε 70 70 ασθενείςασθενείς πουπου έλαβανέλαβαν infliximabinfliximabKeane J et al. N Engl J Med 2001;345:1098-1104

22 (31)22 (31)

23 (33)23 (33)

17 (24)17 (24)

8 (11)8 (11)

ΚλινικέςΚλινικές εκδηλώσειςεκδηλώσεις –– (%)(%)

ΠνευμονικήΠνευμονική

ΕξωπνευμονικήΕξωπνευμονική

ΕξωπνευμονικήΕξωπνευμονική –– γενικευμένηγενικευμένη

ΜηΜη αναφερόμενηαναφερόμενη

40 (57)40 (57)

16 (23)16 (23)

2 (3)2 (3)

12 (17)12 (17)

ΜέθοδοςΜέθοδος διάγνωσηςδιάγνωσης –– nn (%)(%)

ΚαλλιέργειαΚαλλιέργεια

ΒιοψίαΒιοψία

PCRPCR

ΜηΜη αναφερόμενηαναφερόμενη

12 (1 12 (1 -- 52)52)

ΧρονικόΧρονικό διάστημαδιάστημα απόαπό τηντην 11ηη δόσηδόση έωςέωςτητη διάγνωσηδιάγνωση –– wkwk

ΔιάμεσηΔιάμεση ((εύροςεύρος))

28

Keane J et al. N Engl J Med 2001;345:1098-1104

Photomicrographs of Lung Specimens from a Patient with Tuberculosis Who Did Not Receive Infliximab (Panels A and B) and the Index Patient with Tuberculosis Who Did Receive Infliximab

(Panels C and D)

Wallis RS CID 2004; 39:1254-6

Infliximab Infliximab -- EtanerceptEtanercept

ΦαρμακοκινητικήΦαρμακοκινητική

ΙσχυρήΙσχυρή μημη αναστρέψιμηαναστρέψιμη σύνδεσησύνδεση τουτου infliximabinfliximab μεμε τοντονTNF, TNF, καταργώνταςκαταργώντας πλήρωςπλήρως τητη δράσηδράση τουτου

ΤοΤο infliximabinfliximab μέσωμέσω τηςτης σύνδεσηςσύνδεσης τουτου καικαι μεμε τουςτους δύοδύουποδοχείςυποδοχείς TNFRp55, TNFRp75TNFRp55, TNFRp75 αναστέλλειαναστέλλει καικαι τατα δύοδύομονοπάτιαμονοπάτια ενεργοποίησηςενεργοποίησης τουτου

ΤοΤο infliximab infliximab προάγειπροάγει τηντην απόπτωσηαπόπτωση τωντων δραστικώνδραστικών ΤΤκυττάρωνκυττάρων

Ehlers S. CID 2005; 41 (Suppl3): S199

Algood H CID 2005; 41(Suppl3): S189

29

ΑντιμετώπισηΑντιμετώπιση……

ΔιερεύνησηΔιερεύνηση καικαι ΘεραπείαΘεραπεία λανθάνουσαςλανθάνουσαςφυματίωσηςφυματίωσης

ΕκπαίδευσηΕκπαίδευση ασθενώνασθενών γιαγια τατα συμπτώματασυμπτώματα μιαςμιαςσοβαρήςσοβαρής εξωπνευμονικήςεξωπνευμονικής λοίμωξηςλοίμωξης

ΔιακοπήΔιακοπή τουτου antianti--TNFTNF μέχριμέχρι τητη θεραπείαθεραπεία τηςτης ΤΒΤΒήή μέχριμέχρι τητη βελτίωσηβελτίωση τουτου ασθενούςασθενούς (?)(?)

Garcia Vidal C, CID 2005; 40:756

Mayanja-Kizza H, J Infect Dis 2005; 191:856

A patient with de novo Tuberculosis during antiA patient with de novo Tuberculosis during anti--Tumor Tumor Necrosis FactorNecrosis Factor--a therapya therapy ArendArend SM CID 2007; 45:1470SM CID 2007; 45:1470

IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)Syndrome)

ΠαράδοξηΠαράδοξη επιδείνωσηεπιδείνωση προϋπάρχουσαςπροϋπάρχουσας λοίμωξηςλοίμωξης((λανθάνουσαλανθάνουσα ήή υπόυπό θεραπείαθεραπεία) ) μετάμετά απόαπό έναρξηέναρξη HAARTHAART ((2 2 μήνεςμήνες) ) σεσε HIV HIV ασθενείςασθενείς

ΣεΣε μημη HIV HIV ασθενείςασθενείς έχειέχει περιγραφείπεριγραφεί::μετάμετά απόαπό έναρξηέναρξη αντιαντι--ΤΒΤΒ αγωγήςαγωγήςσεσε απόσυρσηαπόσυρση κορτικοειδώνκορτικοειδών ήή μείωσημείωση τηςτηςανοσοκατασταλτικήςανοσοκατασταλτικής αγωγήςαγωγής σεσε μεταμοσχευμένουςμεταμοσχευμένουςασθενείςασθενείςσεσε ασθενείςασθενείς πουπου έλαβανέλαβαν antianti--TNFTNF παράγοντεςπαράγοντες

AIDS 1998, Ann Intern Med 2000, CID 2004, J Antimicrob Chemother 2006, Tubercle 1977, Lancet 1984, CID 2005

30

Immune reconstitution to Mycobacteriumtuberculosis after discontinuing infliximab

INT J TUBERC LUNG DIS 9(9):1057–1060

IRIS IRIS καικαι ΤΒΤΒ

ΚλινικήΚλινική εικόναεικόναΠυρετόςΠυρετός, , διόγκωσηδιόγκωση προϋπάρχουσαςπροϋπάρχουσαςλεμφαδενοπάθειαςλεμφαδενοπάθειας, , εκεκ νέουνέου εμφάνισηεμφάνιση πλευριτικήςπλευριτικήςσυλλογήςσυλλογής, , επιδείνωσηεπιδείνωση κλινικήςκλινικής καικαι ακτινολογικήςακτινολογικήςεικόναςεικόνας, , άτυπεςάτυπες εμφανίσειςεμφανίσεις ((ενδοκράνιαενδοκράνια φυματώματαφυματώματα, , μηνιγγίτιδαμηνιγγίτιδα, , περιτονίτιδαπεριτονίτιδα, , επιδιδυμίτιδαεπιδιδυμίτιδα...)...)

κκ//εςες στείρεςστείρες, , ΖΖ--ΝΝ ((--))ΑναστροφήΑναστροφή τηςτης δερματικήςδερματικής ανεργίαςανεργίας (74%)(74%)

Am J Respir Crit Care Med 1998; CID 2005

IRIS IRIS καικαι ΤΒΤΒ –– antianti--TNFTNF

ΧρόνοςΧρόνος ΤΒΤΒ -- IRISIRIS:: 5 5 -- 18 18 εβδομάδεςεβδομάδες

ΚλινικέςΚλινικές εκδηλώσειςεκδηλώσεις: : ΚεγχροειδήςΚεγχροειδής, , πνευμονικήπνευμονική, , λεμφαδενικήλεμφαδενική, , ΤΒΤΒ γαστρεντερικούγαστρεντερικού

κκ//εςες στείρεςστείρες (75%)(75%)ΚορτικοειδήΚορτικοειδή, , NSAIDS, NSAIDS, χειρουργικήχειρουργική αντιμετώπισηαντιμετώπιση, , επανέναρξηεπανέναρξη τουτου antianti--TNFTNF

CID 2005

31

Matsumoto T et al. N Engl J Med 2006;355:740-741

Clinical Course of a Woman with Rheumatoid Arthritis and Active Peritoneal Tuberculosis

Reconsidering Adjuvant Immunotherapy for TuberculosisRobert S. Wallis

32

ΙοίΙοί καικαι antianti--TNFTNF

Subfulminant hepatitis B after infliximab in Crohn’s disease: need for HBV screening?

Millonig G World J Gastroenterol 2006

ΗπατίτιδαΗπατίτιδα ΒΒ

Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn's disease patients: need for primary

prophylaxis. Esteve M Gut. 2004

Προφύλαξη με νουκλεοσιδικά ανάλογα, πριν τηνέναρξη του anti-TNF σε ασθενείς με HBV λοίμωξη

33

ΜυκητιασικέςΜυκητιασικές λοιμώξειςλοιμώξεις –– antianti--TNFTNF

22

11

11

11

NDND

NCNC

44

NCNC

NCNC

22

1111

1414

NCNC

99

1010

NDND

22

88

NCNC

NCNC

11

4444

4848

33

5454

1717

NDND

2727

7272

11

11

33

226226

AspergillusAspergillus species (64)species (64)

ZygomycesZygomyces (4)(4)

Candida species (64)Candida species (64)

Cryptococcus species (28)Cryptococcus species (28)

BlastomycesBlastomyces species (2)species (2)

CoccidioidesCoccidioides species (29)species (29)

HistoplasmaHistoplasma species (84)species (84)

SporothrixSporothrix species (1)species (1)

ProtothecaPrototheca species (1)species (1)

TineaTinea or or pityriasispityriasisversicolorversicolor (6)(6)

Total (281)Total (281)

AdalimumabAdalimumabEtanerceptEtanerceptInfliximabInfliximabΠαθογόναΠαθογόνα

Tsiodras S Mayo Clin Proc 2008; 83(2)

ΙστοπλάσμωσηΙστοπλάσμωση -- antianti--TNFTNF

Οξεία διάμεση πνευμονίτιδα 1-6 μήνες μετά την έναρξη anti-TNF

Infliximab > etanercept

Δευτερογενής προφύλαξη?

ΠρόληψηΠρόληψη –– ΣυστάσειςΣυστάσεις II

ΕκτίμησηΕκτίμηση κινδύνουκινδύνου γιαγια εμφάνισηεμφάνιση λοίμωξηςλοίμωξης πρινπριν τηντηνέναρξηέναρξη τουτου antianti--TNFTNF

TST, TST, ακτινογραφίαακτινογραφία θώρακοςθώρακος

ΟρολογικόςΟρολογικός έλεγχοςέλεγχος, , εμβολιασμόςεμβολιασμός γιαγια HBVHBV πρινπριντηντην έναρξηέναρξη antianti--TNFTNF

ΕμβολιασμόςΕμβολιασμός ((ετησίωςετησίως γιαγια γρίπηγρίπη, , πνευμονιόκοκκοπνευμονιόκοκκο))

34

ΠρόληψηΠρόληψη –– ΣυστάσειςΣυστάσεις IIΙΙ

ΕκπαίδευσηΕκπαίδευση ασθενώνασθενών γιαγια τηντην ανάγκηανάγκηαναγνώρισηςαναγνώρισης σημείωνσημείων καικαι συμπτωμάτωνσυμπτωμάτωνασυνήθιστωνασυνήθιστων λοιμώξεωνλοιμώξεων

ΟιΟι πρώτοιπρώτοι 33--6 6 μήνεςμήνες είναιείναι ηη περίοδοςπερίοδοςυψηλότερουυψηλότερου κινδύνουκινδύνου

ΑποφυγήΑποφυγή βρώσηςβρώσης δυνητικάδυνητικά επικίνδυνωνεπικίνδυνωντροφίμωντροφίμων ((κίνδυνοςκίνδυνος ΛιστερίωσηςΛιστερίωσης))

ΠροσοχήΠροσοχή σεσε επικίνδυνεςεπικίνδυνες δραστηριότητεςδραστηριότητες κατάκατά τητηδιάρκειαδιάρκεια ταξιδιώνταξιδιών σεσε ενδημικέςενδημικές περιοχέςπεριοχές

ΑπαγορεύεταιΑπαγορεύεται ηη χορήγησηχορήγηση εμβολίωνεμβολίων απόαπό ζώνταζώνταεξασθενημένοεξασθενημένο μικροοργανισμόμικροοργανισμό ((MMR, MMR, varicellavaricella, , rotavirus, inhaled influenza,rotavirus, inhaled influenza, yellow fever, oral yellow fever, oral typhoid, oral polio)typhoid, oral polio)

ΠρόληψηΠρόληψη –– ΣυστάσειςΣυστάσεις IIIIΙΙ

ΣεΣε ανενεργόανενεργό ηπατίτιδαηπατίτιδα ΒΒ χορήγησηχορήγησηνουκλεοσιδικούνουκλεοσιδικού αναλόγουαναλόγου λόγωλόγω τουτου κινδύνουκινδύνουαναζωπύρωσηςαναζωπύρωσης HBVHBV λοίμωξηςλοίμωξης

ΠρωτογενήςΠρωτογενής προφύλαξηπροφύλαξη γιαγια PneumocystisPneumocystiscariniicarinii ((jirovecijiroveci) pneumonia ) pneumonia ((PCP)PCP) σεσε ασθενείςασθενείςπουπου λαμβάνουνλαμβάνουν καικαι άλλαάλλα ανοσοκατασταλτικάανοσοκατασταλτικά, , ιδιαίτεραιδιαίτερα υψηλέςυψηλές δόσειςδόσεις κορτικοειδώνκορτικοειδών

ΣκέψηΣκέψη γιαγια διακοπήδιακοπή τουτου antianti--TNFTNF αρκετέςαρκετέςεβδομάδεςεβδομάδες πρινπριν τηντην διενέργειαδιενέργεια ορθοπεδικήςορθοπεδικήςχειρουργικήςχειρουργικής επέμβασηςεπέμβασης

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας