FARMAKOKINETIKA

ELIMINASI

KLIRENS RENAL

From:Shargel & Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharma-cokinetics, 4th edition, 1999, p. 327.

Ginjal :- Organ eliminasi utama-

produk sisa metabolik

- mempertahankan komposisi dan volume cairan normal tubuh

. Nefron – unit fungsional dasar

. 1 – 1,5 juta nefron-masing2 ginjal Glomerulus Tubulus proximal Loof of henle Tubulus distal Duktus koligentes

ANATOMIK GINJAL

Supply darah

20-25% cardiac output1,2 – 1,5 L/menit atau 1700 L/hari

Renal Blood Flow (RBF)

Renal Plasma flow (RPF)= RBF –Hct vol. Hct = ±45%

blood= RBF – (RBF x Hct)= 0,66 L/menit atau 660 ml/menit

Fraksi filtrasi = GFR/RPF

. RBF : 1,2 -1,5 L/menit atau 1700 L/hari

. GFR : 125 ml/menit atau 180 L/hari

. Volume urin : 1 – 1,5 L/hari99% cairan filtrasi

glome- rulus direabsorpsi

EKSKRESI RENAL

. Rute terbesar eliminasi obat. Larut dalam air. BM kurang dari 300. Biotransformasi lambat

. Mekanisme :. Filtrasi glomerulus. Sekresi aktif. Reabsorpsi tubular

MEKANISMEFiltrasi glomerulus

. GFR = 10% RBF 125-130 ml/menit. Molekul kecil BM < 500 diameter < 4 nm – bebas filtrasi. korelasi linier dengan obat bebas dalam plasma. Gaya penggerak P hidrostatik dalam kapiler glomerulus. GFR diukur dg bahan yang eliminasinya hanya filtrasi inulin,

kreatinin

MEKANISMEFiltrasi glomerulus

DETERMINAN:

Jumlah nefron fungsional Ikatan protein Ukuran molekul Renal blood flow

Filtrasi glomerulus

Laju filtrasi = GFR x Cu

Karena Cu = fu x C

Laju filtrasi = fu x GFR x C

C – kadar obat dalam plasmaCu – kadar obat bebas dalam

plasmafu – fraksi obat bebas dalam

plasma

Filtrasi glomerulus

Laju filtrasi = fu x GFR x C

Jika obat hanya difiltrasi dan semua yang terfiltrasi diekskresi dalam urin maka

laju ekskresi = laju filtrasi

Cl R = laju ekskresi = fu . GFR . C kadar plasma C

Cl R = fu . GFR

Mekanisme-sekresi aktif

1. Transpor aktif---- pembawa, energistruktur serupa bersaing

2. Laju bergantung renal plasma flow

3. Laju ekskresi > laju filtrasi4. Pengukuran : PAH, diodras,

filtrasi , sekresi Cl R > fu . GFR penisilin terapi kombinasi probenesid

Mekanisme - Reabsorpsi tubular

1. Proses --- aktif, pasif2. Obat asam/basa lemah dipengaruhi pH cairan

tubulus/urin

pKa obat- pers.H-H

% terion/tidak terion

3. Secara bermakna menurunkan jumlah obatterekskresi

4. Reabsorpsi sempurna Cl ~ 05. Reabsorpsi sebagian Cl < GFR6. Laju alir berpengaruh Cl R < fu . GFR

Glomerulus Proximal Tubule Distal Tubule Collecting Tubule

pH control

Blood Flow

Filtrate Flow

10-20% Reabsorbed

Reabsorption

80% Reabsorbed Secretion

Filtration

Filtration Drugs

Water

Obat terikat protein

Cl R = laju Ekskresi Kadar plasma

Cl R = laju eks. Obat Tak Terikat Cp obat tak terikat

α = % obat terikat1- α = Fraksi Obat bebasCp Bebas = ( 1- α ) Cp total

Rasio klirens ~ Mek. Ekskresi

Cl R = Laju Filtr + Laju sekresi – laju reabs

Cp

Cl Obat = < 1 Filtr + reabs.tubulerCl inulin = 1 Filtr

> 1 Filtr + sekskresi aktif

PENGARUH pH URIN

pH Urin – Obat Basa

- Polar,(-) terion Reabs. (-) , kec. Transpor

aktif

- Non polar pKa < 6 Reabs. >pada semua rentang

pH

- Basa kuat pKa > 12 Reabs. (-) Bentuk terion >>

- Non polar pKa 6 – 12 Reabs. ~ pH urin

pH Urin – Obat Asam

- Prinsip diatas berlaku untuk obat asam

pH - terion - reabs .

- As chromoglikat pKa < 2

terion pada semua rentang pH urin ClR (-) sensitif pH Urin

Pengaruh Aliran Urin

(+) pengaruh Cl r – obat >> direabssorpsi

- Etanol, metanol- Asam / basa lemah

- Senyawa polar

flow rate - pengenceran urin - manitol - gentamisin - Kreatinin

Methamphetamin pKa = 10

pH (-) terkontrol : 16 jam terekskresi 16 %

pH Alkali : 16 jam terkeskresi 1 – 2 %

pH Asam : 16 jam terekskresi 70 – 80 %

Gambar Kanan:

pH tidak dikontrol

pH urin bervariasi sepanjang hari Fluktuasi ekskresi