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Leishmanioses cutanées et cutanéo-muqueuses

Pascal SCHMOOR Service de DermatologieHôpital d’Instruction des armées Robert Picqué

33998 Bordeaux Arméesschor@infonie.fr

• Epidémiologie:Agents pathogènesRépartition géographiqueRéservoir de parasiteTransmission:

le vecteurle cycle évolutif

Sujet réceptif• Clinique• Diagnostic• Traitements• Prophylaxie

Leishmanioses cutanées et cutanéo-muqueuses

Introduction

• Les leishmanioses sont des parasitoses dues à des protozoaires flagellés zoo et/ou anthropophiles transmis par des phlébotomes, d’expression clinique polymorphe en fonction de l’agent pathogène et de la réponse immunitaire

• Les leishmanioses cutanées et cutanéo-muqueuses posent des problèmes esthétiques, parfois thérapeutiques et toujours épidémiologiques.

Epidémiologie

Les leishmanioses sont endémiques dans plus de 70 pays:350 millions de personnes sont exposées à ce risque parasitaire.L’incidence annuelle des leishmanioses serait entre à 1,5 à 2 millions de cas.

Le nombre de cas augmenterait depuis quelques années.

Epidémiologie

La majorité des cas (> 90 %) surviendrait en Afghanistan, Algérie , Arabie Saoudite, Brésil, Pakistan, Pérou et Syrie;Les leishmanioses sont des maladies orphelines (ou négligées): elles concernent surtout des pays en développement et leur impact est sous estimé (morbidité sous évaluée).

Epidémiologie

L’augmentation du taux d’incidence de la leishmaniose cutanée serait multifactorielle :

de meilleures déclarationsl’immunodépression liée au VIHla déforestation et l’urbanisation l’augmentation du tourismela résistance aux traitements…

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Epidémiologie

Le réchauffement climatique pourrait étendre la répartition de la leishmaniose aux régions tempérées, par extension du territoire et de la période d’activité des phlébotomes.

(risque d’extension en Europe vers le nord pour L.infantum par exemple).

Epidémiologie

De nouveaux foyers de leishmanioses sont rapportés au Maroc, en Israël, en Syrie, au Pérou…

Epidémiologie

• Agent pathogène

= protozoaires

(= unicellulaires) flagellés du genre Leishmania.

Ils parasitent les cellules du système phagocytaire mononucléé

(= macrophages).

Epidémiologie• Agent pathogène (suite)

Le parasite se présente sous deux formes:- une forme amastigote, forme ovoïde immobile de 2 à 4 μ de diamètre. C’est la forme intra-macrophagique ou libre chez l’hôte définitif;- une forme promastigote, mobile avec flagelle mesurant de 8 à 24 μm de long. C’est la forme infectante qui s’observe chez le vecteur (phlébotome) et en culture.

Il est impossible de distinguer Il est impossible de distinguer morphologiquement (microscopie morphologiquement (microscopie optique) deux espèces de leishmanies.optique) deux espèces de leishmanies.

Epidémiologie

• Agent pathogène (suite 2)

Les leishmanies correspondent à de multiples espèces qui se différencient par la biologie, la biochimie, la pathologie et la répartition géographique.Les espèces sont rassemblées en complexes d’espèces: quatre complexes séparés en deux sous-genres.

Epidémiologie

• Agent pathogène (suite 3)

1) Le sous genre Leishmania:- le complexe L. tropica: L. aethiopica, L. major et L. tropica;

- le complexe L. mexicana: L. mexicana amazonensis, L. mexicana mexicana, …;

- le complexe L. donovani comprend les agents de la leishmaniose viscérale: L. donovani, L. infantum*…

2) Le sous genre Viannia:le complexe L.viannia: L. braziliensis braziliensis** , L. braziliensis guyanensis, L. braziliensis panamensis** et L. braziliensis peruviana;

* Responsable également de formes cutanées** Formes cutanéo-muqueuses

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Epidémiologie - Répartitiongéographique

Zones intertropicales + tempérées.• Chaque espèce de leishmania a

tendance à occuper une zone géographique particulière.

• Plusieurs leishmanioses peuvent concerner une même région.

• Dans une même zone, selon la région et la pathogénie de multiples appellations existent:- bouton d’Alep, d’Orient, du Nil, clou de Biskra, OUAGA 2000…(ancien monde)- pian-bois, buba, ulcère des chicleros, uta, espundia (nouveau monde)

• Selon les modifications écologiques la répartition des leishmanies se modifie.

Pathogénie selon les espèces

sous-genre LEISHMANIA Sous- genre VIANNIA

ANCIEN

MONDEL. donovani

L.Tropica

L.Major

L.Arabica

L.Aethiopica

NOUVEAU

MONDEL.Mexicana

L.amazonensis

L.Guyanensis

L. Naiffi

L lainsoni

L.braziliensis

L.panamensis

L.viscéraleL.cutanée localisée et cutanée diffuse

L.cutanéo-muqueuse

L.infantum

L.infantum

Epidémiologie

• Réservoir de parasitesIls sont parfois mal connus.Ils dépendent de la région infestée et de l’espèce de leishmania;Les réservoirs:- des animaux sauvages (rongeurs, renards, édentés,…) qui pourraient héberger le parasite toute leur vie;- des animaux domestiques comme le chien (pour L. infantum), en France sur le pourtour méditerranéen. - l’homme est réservoir de parasites dans certaines contrées ( exemple: sous-continent indien avec L.donovani).

Epidémiologie

• Transmission1. Les vecteurs.La contamination animal-homme ou interhumaine se fait par l’intermédiaire de la piqûre d’un phlébotome infecté qui va régurgiter les parasites lors de son effort de succion ou par écrasement sur une lésion cutanée.Ce vecteur est un minuscule moucheron velu, de 2 à 3 mm de long, qui traverse facilement les mailles d’une moustiquaire classique. Les larves se développent sur le sol (notamment dans les terriers, les anfractuosités des roches ou des murs) mais aussi sur le tronc de vieux arbres.

Epidémiologie

• Transmission

1. Les vecteurs (suite 1)

Seules les femelles adultes sont hématophages. Leur vol est silencieux et leur piqûre douloureuse. La plupart des espèces vectrices (genre phlébotome dans l’Ancien Monde et Lutzomyia dans le Nouveau Monde) sont anthropo-zoophiles et leur activité est principalement crépusculaire et nocturne.

Epidémiologie

• Transmission

1. Les vecteurs (suite 2)

Des dizaines d’espèces ou sous espèces (près de trente régulièrement) de phlébotomes transmettent les leishmanioses.

Dans le nouveau monde, les vecteurs sont plutôt localisés dans les forêts humides.

Dans l’ancien monde, ils sont acclimatés aux zones semi-arides voire désertiques.

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Epidémiologie

• Transmission

2. Le cycle évolutif

Chez l’hôte vertébré, le parasite se localise dans les cellules macrophagiques. Lorsque la cellule est détruite par la multiplication intracytoplasmique des formes amastigotes, les parasites sont disséminés dans le sang et la lymphe avant de pénétrer dans de nouvelles cellules.

Epidémiologie

• Transmission2. Le cycle évolutif (suite)Le phlébotome femelle s’infeste en piquant un homme ou surtout un animal malade.Les leishmanies sous forme promastigotes se multiplient dans son intestin. Au bout d’une semaine environ, le phlébotome peut transmettre la maladie : les parasites sont injectés avec la salive de l’insecte chez un nouvel hôte vertébré.

Epidémiologie

• Sujet réceptifIl n’existe pas d’immunité naturelle. La guérison confère une immunité relative à la ré-infection. Il s’agit d’une immunité d’espèce.

Clinique

L. CUTANEE LOCALISEE

Polymorphisme clinique très important.

Quand penser à une leishmaniose?

Quand penser à une leishmaniose cutanée localisée? (1):

Au retour d’une zone d’endémie Caractères cliniques communs :

- incubation : 1 à 4 mois- lésion(s) des parties découvertes =accessibles aux piqûres des

phlébotomes - lésion unique ou lésions multiples- évolution lente chronique

Quand penser à une leishmaniose cutanée localisée? (2):

- pas de prurit , ni de douleur (en l’absence de surinfection),

- pas d’adénopathie

- pas de signes généraux

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Quand penser à une leishmaniose cutanée localisée? (3):

- lésions arrondies ou ovoïdes

- croûtes et/ou ulcérations chroniques

- échec des antiseptiques

- échec des antibiotiques locaux et généraux

Clinique

L. CUTANEE LOCALISEEFormes cliniques multiples = polymorphisme:- papulo-nodulaire = bouton d’orient- ulcéro-croûteuse- papuleuse, infiltrée, lupoïde- végétante- satellites péri-lésionnels- lymphangitique (nodulaire)

Clinique

L. CUTANEE LOCALISEE

Forme classique : bouton d’orient (papulo-nodule)

Papulo-nodulerouge à type de cônetronqué

se couvrant d’une croûte épaissedont l’ablation met en évidenceune ulcération anfractueuse Avec des débris nécrotiques

Cicatrisant spontanément en plusieurs mois voire en deux ans=Séquelles cicatricielles

Bouton d’Orient à type de cône tronqué avec croûte centrale

Clinique

L. CUTANEE LOCALISEE

Forme ulcéro-croûteuse

Papulo-nodulerouge

± squameux

Ulcération 1 à X cmfond croûteux, irrégulier

bords épais, rouges, sombres

Cicatrisationen plusieurs mois= séquelles

Mr D. légionnaire au retour de GUYANE

Depuis un mois, ulcérations suintantes d’un avant-bras

Bordures indurées

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Clinique

L. CUTANEE LOCALISEE

Forme avec satellites péri lésionnels

Elle résulte de la dissémination dermique avec des nodules péri lésionnels.

Forme avec lésions satellites dermiques :

Risques de:

- dissémination lymphatique

- moindre réponse à un traitement local

Micronodules

satellites

Clinique

L. CUTANEE LOCALISEE

Forme sporotrichoïde (rare):

Elle résulte de la dissémination par voie lymphatique de leishmanies avec des nodules sur le trajet du drainage lymphatique.

Lésion ulcérée indolore d’un poignet

Lymphangite chronique de l’avant-bras

Diagnostic différentiel

Pyodermites

Mycobactérioses

Mycoses profondes

Sarcoïdose

Tumeurs

Lupus

POLYMORPHISME

Leishmaniose cutanée simulant ici une pyodermite (mais résistance aux antibiotiques)

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Leishmaniose en plaque croûteuse du nez pouvant faire discuter une sarcoïdose, un lupus cutané Lésion ulcérée indolore

d’un poignet

Lymphangite chronique de l’avant-bras

Une sporotrichose ou une infection à M.marinum = parfois lymphangite nodulaire

Diagnostics différentiels d’une leishmaniose sporotrichoïde

Clinique

L. CUTANEO-MUQUEUSE= espundiaForme grave de leishmaniose avec atteinte mutilante du massif

centrofacial due à L. braziliensis ou L.panamensis

F. cutanée Ubiquitaire surle corps précessive dans 70% descas

Cicatrisationspontanée

puis latence 1 à 5 ans (30 ans)

Atteinte rhino-pharyngée,congestion nasale, épistaxis,perforation cloison, mutilation,

± pharynx, palais, larynx,surinfection, mort

Espundia

Diagnostics différentiels: syphilis tertiaire, tuberculose, lymphome, Wegener, carcinome…

Clinique

L. CUTANEE DIFFUSE

= Lésions papulo-nodulaires, multiples, confluentes (pseudo lépromateuse)

• Due à L. aethiopica, L. amazonensis, …

• Le déficit de l’immunité cellulaire (VIH) est

responsable de formes cutanées avec des leishmanioses classiquement moins agressives comme L. Major: augmentation des cas en Afrique

Multiples nodules leishmaniens pseudo-lépromateux

Patient VIH +, infecté par L.major (Burkina Faso)

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Clinique

• Leishmaniose cutanée post KALA-AZAR:

Leishmaniose dermique dans les suites

d’une leishmaniose viscérale traitée ou non: cliniquement apparition de macules,

papules et/ou nodules disséminés ou localisés qui renferment fréquemment des leishmanies. Guérison spontanée possible.

Diagnostic parasitologique

• Quand une leishmaniose est suspectée:

(lésion(s) indolente(s) chronique(s) au retour ou en zone d’endémie) il faut confirmer le diagnostic par:

- un frottis surtout

- une biopsie accessoirement

Pourquoi affirmer le diagnostic?

Nombreux diagnostics différentiels

• ulcère à mycobacterium ulcerans

• carcinomes cutanés • autres ….Thérapeutiques

« parentérales et toxiques »

• dérivés stibiés• sels de pentamidine• amphotéricine B liposomale• autres ….

Diagnostic parasitologique

Moyens :

• Frottis : May-Grunwald-Giemsa: diagnostic rapide mais ne distingue pas les espèces: cependant la plupart du temps cet examen suffit car l’identification d’espèce n’est pas indispensable.

• Anatomo-pathologie: moins sensible que le frottis et plus long• Culture : délais importants et échecs fréquents• Identification isoenzymatique des espèces après culture: zymodèmes =

Laboratoire de référence de Montpellier

• Biologie moléculaire : PCR directe sur biopsie sans culture, avec identification d’espèce = en deux semaines: Laboratoire de référence de Montpellier; possible également à l’hôpital des armées R.Picqué.Envoi standardisé (triple emballage…); problème du coûtIntérêt en Guyane par exemple pour distinguer L.guyanensis de L.braziliensis(risque d’espundia avec braziliensis = traitement plus agressif = systémique ou lieu de local)

• Sérologie négative• Western-blott dans le futur ?

Comment affirmer le diagnostic?Prélèvement de suc

dermique: frottisAprès anesthésie locale,scarification en périphérie

interne ou raclage à la curette (sur le bord interne du bourrelet sans faire saigner cad sous tension entre deux doigts) puis frottis sur lame

réponse en une heureNécessite un biologiste entraîné

Confirmation biologique

Examen direct sur frottis: formes

amastigotes (mais pas de diagnostic d’espèce)

RAL 555x1000

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Formes amastigotes

à partir d’unebiopsie cutanée

examen direct

Par apposition sur lame

+Histologie

Granulomeinflammatoire polymorphe à CellulesÉpithélioïdes etPlasmocytes.

+culture

Amastigotes intracellulaires

Promastigotes en « rosace » ou en amas

Confirmation biologique

Identification d’espèceà partir d’isolats en culture … ou de biopsies

adressés (triple emballage, conditions de transport) àl ’Unité de référence de Montpellier

Identification isoenzymatique de l’espèce:Après culture: délais 2 à 3 mois

ouIdentification moléculaire par séquençage PCR:

Sans culture: délais de 10 à 15 jours

Traitements

Traitements : problèmes (1):

- voie d’administration des traitements de référence: IM ou IV parfois: douleur, risque infectieux…- toxicité des traitements de référence (hospitalisation pour surveillance parfois quand voie injectable nécessaire)- coût des produits - particularité des formes associées au VIH (formes diffuses parfois et résistance éventuelle au traitement)

Traitements

Traitements : problèmes (2):

- apparition de résistances aux traitements de référence

- réponse différente pour un médicament selon l’espèce de leishmania.

Traitements

Traitements : moyens

• Abstention.

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Traitements

Traitements : moyens

• Locaux :- Physiques :

. Cryothérapie,

. Chirurgie

. Chaleur (thermothérapie)- Chimiques :

. dérivés de l’Antimoine: glucantime®

. autres en cours d’étude:

imiquimod crème (Aldara ®)Aminosidine sulfate (Paromomycine pommade)

Traitements

Traitement : moyens (suite)• Généraux :

- Dérivés de l’Antimoine: Glucantime®*- Pentamidine = pentacarinat ®*- Amphotéricine-B *- Kétoconazole, Itraconazole, Fluconazole:

intérêt = per os : à l’étude- Miltéfosine per os = utilisé dans la leishmaniose viscérale : à l’étude dans la leishmaniose cutanée.- autre en cours d’étude: Pentoxifylline (Torental ®) en association dans les formes résistantes ou les atteintes muqueuses

* Traitements de référence

Traitements

Traitement : moyens (suite)• Généraux :

- Dérivés de l’Antimoine: Glucantime®en première intention en une injection IM par jour pendant 15 à 21 jours;

risque de stibio-intolérance (début): pseudo-allergique

risque de stibio-intoxication en fin de traitement (rare): toxicité cumulative

= atteinte cardiaque, rénale, hépatique (ECG tous les deux jours…)

Evaluation du résultat: au moins un mois après la fin du traitement = guérison retardée

Traitements

Traitement : moyens (suite)• Généraux :

- Pentamidine = pentacarinat ®en une injection IM ou IV (sur au moins une

heure) un jour sur deux en 2 à 4 injections au total: risque de malaise à l’injection: surveillancesurveillance rénale, glucidique, hépatique , NFP, ECGEvaluation: un mois après la fin du ttSurtout utilisé en Guyane (L. guyanensis)

Traitements

IndicationsAbstention thérapeutique:Une lésion unique,

sans risque esthétique,sans risque d’atteinte muqueuse par contiguité (péri-orificielle) etL.Braziliensis étant écarté: guérisonspontanée le plus souvent en quelques mois(6 à 24 mois selon l’espèce)

Traitements

Traitement : indications

Traitement local:

Une ou peu de lésions sans risque d’atteinte muqueuse par contiguité (péri-orificielle) ou d’atteinte articulaire et

L.Braziliensis étant écarté.

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Exemple de traitement local par GLUCANTIME in situUne injection tous les quinze jours aux quatre points cardinauxen infiltrant la zone externe du bord de la lésion(une ampoule = 5ml): injection de 2 à 5ml par lésion( au delà de deux lésions traitement général préférable)

IHS – Dakar – Sénégal - 2001

Traitements

Traitement : indicationsTraitement général:Lésions multiples, forme diffuse et/ou

lymphangite et/ou risque esthétique et/ou risque d’atteinte muqueuse par contiguité (péri-orificielle) et/ou d’atteinte articulaire et/ou infection àL.Braziliensis prouvée ou suspectée (risque d’espundia).

Stratégies thérapeutiques des leishmanioses cutanées:

provenance NOUVEAU MONDE provenance ANCIEN MONDEL. guyanensis, L amazonensis L.tropica, L.majorL. braziliensis*, L.naiffi L.arabica,L.aethiopica,L.panamensis*, L.mexicana L.infantum

Risque d’atteinte muqueuse* péri-orificielle uniquepéri-articulaire petitelymphangite

Pentamidine dérivés stibiés (kétoconazole) Abstention?Pentacarinat ® 300 (1) Glucantime ® (2) Fluconazole à Tt local:4mg/kg/48hX1 à 4 20mgSbV/kg/j 200mg/j per os

exérèseIM ou IV 15-21j IM 6 semaines cryothérapie, chaleur

Glucantimeintra-lésionnel

Amphotéricine B (si échec de (1) et (2))Fungizone ® ou Ambisome® IV

Imiquimod? À l’essai Paromomycine pommade? À l’essai

Pentoxifylline per os ? À l’essai Miltefosine per os ? À l’essai dans les leishmanioses cutanées

Infection leishmanienne à L. major

Quel type de tt proposez vous ?

Traitement général car atteinte péri-orificielle

Infection à lésion unique à L.guyanensis au niveau d’un talonQue proposez vous ?

Traitement général car atteinte péri-articulaire

Infection d’une cuisse à lésion unique à L.guyanensis

Que proposez vous ?

Traitement local par glucantime ou abstention avec surveillance simple

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Leishmaniose sporotrichoïde

Lésion initiale

Nodule lymphangitique à distance

Que proposez vous ?

Traitement général car diffusion lymphangitique

Prophylaxie en pratique

• Importance de la prophylaxie: qui rejoint la protection anti-moustique du paludismeDestruction des phlébotomes intra et péri domicilairesArrêt des activités dès 17h00Peau et vêtements longs imprégnés de répulsifs dès

18H00Moustiquaires à petites mailles imprégnées d’insecticidesEviter les zones et les périodes à risque.

En conclusion

• Le contrôle et la prévention des leishmanioses cutanées est difficile du faitde la complexité et du polymorphisme de leur cycle épidémiologique (contrôle des vecteurs, des hôtes); du manque d’études et de traitements simples à notre disposition pour des maladies rarement mortelles (maladie orpheline de pays en voie de développement).

• Vaccins à l’étude. • Recherche de traitements efficaces, peu coûteux par

voie locale ou orale.• Recherche de stratégies de luttes épidémiologiques

(nécessite des études au préalable).

• Références:1) www.who.int/leishmaniasis2) Thérapeutique dermatologique; Dubertret, Pradinaud 433-8 Flammarion

accessible gratuitement sur internet:www.therapeutique-dermatologique.org

3)Tropical dermatology; Stephen K. Tyring,Omar Lupi,Ulrich R. Hengge. Elsevier 2006.

4) Dermatologie et infections sexuellementtransmissibles Saurat …MASSON, 2005, pages 200-2

5) Cutaneous leishmaniasisRichard Reithinger, Jean-Claude Dujardin, Hechmi Louzir, Claude Pirmez, Bruce Alexander, Simon BrookerThe Lancet Infectious Diseases - Vol. 7, Issue 9, September 2007, Pages 581-596

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