แนวทางการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด

จัดทํ าโดยกองควบคุมยาสํ านักงานคณะกรรมการอาหารและยากระทรวงสาธารณสุข 2546

แนวทางการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด

(Guide to Cleaning Validation)

พิมพคร้ังท่ี 1 พ.ศ. 2546

จ ํานวน 1,000 เลมสงวนลิขสิทธ์ิตามพระราชบัญญัติISBN 974-294-552-7

รายนามคณะผูเช่ียวชาญท่ีจัดทํ า1. รองศาสตราจารย ดร.กาญจนพิมล ฤทธิเดช2. รองศาสตราจารย ดร.วิมลมาศ ลิปพันธ3. ผูชวยศาสตราจารย ศิริศักดิ์ ดํ ารงพิศุทธิกุล4. ดร.นฤพร สุตัณฑวิบูลย5. นางโศรดา หวังเมธีกุล6. นายปราโมทย ชลยุทธ7. ดร.พรนภา มหาพัฒนกุล8. ดร.อิศเรศ โกสียวัฒนา

บรรณาธิการ นางสาวสุดา ดิลกพัฒนมงคล

จัดพิมพโดยกองควบคุมยาสํ านักงานคณะกรรมการอาหารและยาพิมพท่ี โรงพิมพชุมนุมสหกรณการเกษตรแหงประเทศไทย จํ ากัด

คํ านํ าจากการที่สํ านักงานคณะกรรมการอาหารและยาไดดํ าเนินการจัดทํ าและพิมพเผยแพรคูมือทาง

วิชาการจํ านวน 8 เร่ือง เพื่อสนับสนุนการปฏิบัติตามหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยาของผูผลิตปรากฏวากิจกรรมดังกลาวไดมีสวนสนับสนุนใหผูผลิตมีความรูความเขาใจในการปฏิบัติตามหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยาไดดียิ่งขึ้น ดังน้ันสํ านักงานคณะกรรมการอาหารและยาจึงไดจัดทํ าคูมือทางวิชาการอีก 4 เร่ือง เพื่อใหผูผลิตไดนํ าไปใชประโยชนในการปฏิบัติตามหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยาที่เปนขอกํ าหนดตามกฏหมาย โดยมีรายชื่อหัวขอเร่ืองดังน้ี1. แนวทางการพัฒนาเภสัชภัณฑรูปแบบกึ่งแข็ง (Product Development Recommendation for

Semisolid Dosage Forms)2. แนวทางการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตยารูปแบบของแข็ง (Guide to

Pharmaceutical Process Validation of Solid Dosage Forms)3. แนวทางการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด (Guide to Cleaning Validation)4. แนวทางการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการทํ าใหปราศจากเชื้อดวยความรอน (Guide

to Validation of Heat Sterilization Process)สํ านักงานคณะกรรมการอาหารและยาใครขอขอบคุณผูเชี่ยวชาญทุกทานที่สละเวลา เรียบเรียง

และจัดทํ าคูมือทางวิชาการทั้ง 4 เลมทายน้ีถาทานมีความคิดเห็นใดๆ เกี่ยวกับเน้ือหาในคูมือทางวิชาการทั้ง 4 เลม ขอไดโปรดสงขอ

คิดเห็นไปที่กองควบคุมยา สํ านักงานคณะกรรมการอาหารและยา เพื่อที่จะนํ ามาใชเปนขอมูลในการจัดทํ าคร้ังตอไป

สํ านักงานคณะกรรมการอาหารและยา มิถุนายน 2546

สารบัญหนา

1. บทนํ า (INTRODUCTION) ................................................................................................................... 12. การปนเปอน (CONTAMINATION)..................................................................................................... 1

2.1. ชนิดของการปนเปอน (Types of Contamination) ................................................................ 12.2. การควบคุมการปนเปอน (Control of Contamination).......................................................... 2

3. การทํ าความสะอาด (CLEANING) ........................................................................................................ 33.1. วัตถุประสงคของการทํ าความสะอาด (Cleaning Objective)................................................. 33.2. กลไกการทํ าความสะอาด (Cleaning Mechanism)................................................................ 43.3 การเลือกสารทํ าความสะอาด (Cleaning Agents) .................................................................. 43.4. ระดับของการทํ าความสะอาด (Level of Cleaning) ............................................................ 63.4. วิธีการทํ าความสะอาด (Cleaning Procedure) ...................................................................... 6

4. การตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด (CLEANING VALIDATION) ............................ 84.1. วัตถุประสงคการตรวจสอบความถูกตอง (Cleaning Validation Objective) ......................... 94.2. แผนการการตรวจความถูกตองของการทํ าความสะอาด (Cleaning Validation Protocol)... 94.3. การเลือกสภาวะหรือปจจัยสํ าหรับการตรวจสอบความถูกตอง (Worst Case) ................... 104.4. การเลือกวิธีการสุมตัวอยาง (Sampling).............................................................................. 144.5. การเลือกวิธีการตรวจวิเคราะห (Analytical Method).......................................................... 164.6. การตรวจสอบความถูกตองซํ้ า (Revalidation) .................................................................... 214.7. การรายงานผล (Result and Report) .................................................................................... 214.8. เกณฑการยอมรับ (Acceptance Criteria) ............................................................................ 21

5. นิยามศัพท (GLOSSARY) ................................................................................................................... 236. บรรณานุกรม (BIBLIOGRAPHY)...................................................................................................... 25

Cleaning Validation

1

1. บทนํ า (INTRODUCTION)การทํ าความสะอาด (Cleaning) ในโรงงานผลิตยา จัดวาเปนกระบวนการที่มีความสํ าคัญยิ่ง

ตอทุกขั้นตอนของกระบวนการผลิตยา ทั้งน้ีเพื่อใหผูบริโภคไดรับยาที่ความปลอดภัยจากการปนเปอนของสารที่ไมพึงประสงค ตามหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยา (Good Manufacturing Practices, GMP) ที่ไดกํ าหนดวา ผลิตภัณฑยานอกจากจะมีความแรง ความบริสุทธิ์ ความสมํ่ าเสมอของตัวยาสํ าคัญตรงตามขอกํ าหนดแลว ยังตองมีความปลอดภัย (safety) ตอผูใชยาดวย ซึ่งน่ันหมายถึงโรงงานผลิตยาจะตองผลิตยาที่ปราศจากการปนเปอน และไดมาตรฐาน ดังน้ันการทํ าความสะอาดเคร่ืองมือผลิตยาอยางถูกวิธี จึงเปนสิ่งจํ าเปนอยางยิ่งในขบวนการผลิตยา และเพื่อใหการทํ าความสะอาดมีประสิทธิภาพอยางแทจริง การตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด (Cleaning Validation) จะชวยยืนยันถึงประสิทธิภาพการทํ าความสะอาดเคร่ืองมือน้ันๆ ได ในปจจุบันกฎเกณฑสํ าคัญตางๆ ในกระบวนการผลิตยา ไดใหความสํ าคัญกับกระบวนการทํ าความสะอาดมากขึ้นเปนลํ าดับ โดยเฉพาะอยางยิ่งสํ าหรับการผลิตยาบางกลุม เชน การผลิตยาตานไวรัส(ตามขอกํ าหนดในการผลิตยา AZT พ.ศ. 2537) และการผลิตยากลุมเซฟาโลสปอริน พ.ศ. 2543 ที่กํ าหนด ใหมีการทํ า Cleaning validation กรณีที่ใชสถานที่ผลิตหรืออุปกรณการผลิตรวมกับการผลิตยากลุมอ่ืนๆ คณะผูเรียบเรียงจึงหวังวาทานผูอานคงจะไดรับแนวทางการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาดในการผลิตยา จากการเรียบเรียงน้ีไดเปนอยางดี

2. การปนเปอน (CONTAMINATION)2.1. ชนิดของการปนเปอน (Types of Contamination)ในการผลิตยาโดยทั่วไปสามารถจํ าแนกชนิดการปนเปอนออกเปน 3 ประเภท ไดแก2.1.1. การปนเปอนทางเคมี (Chemical Contamination หรือ Cross Contamination) เกิดจาก

สารตกคางที่เปนตัวยาสํ าคัญที่หลงเหลือจากกระบวนการผลิตหรือการใชเคร่ืองมือรวมกัน ระหวางการผลิตยารวมทั้งระบบอากาศที่ใชภายในโรงงาน การปนเปอนน้ียังรวมถึงสารที่ใชทํ าความสะอาดในขั้นตอนการทํ าความสะอาด การปนเปอนประเภทน้ีจัดวาเปนการปนเปอนที่สํ าคัญเพราะเกี่ยวของกับความปลอดภัยของผูใชยาโดยตรง แมวาบางคร้ังอาจไมสามารถมองเห็นดวยตาเปลาก็ตาม

2.1.2. การปนเปอนทางกายภาพ (Physical Contamination) เกิดจากสารภายนอก เชน เศษโลหะที่หลุดจากเคร่ืองมือ fiber จากผาที่ใชในการผลิตปนเปอนมากับผลิตภัณฑยา ดังน้ันการปนเปอนชนิดน้ีจะสามารถมองเห็นไดดวยตาเปลาบางคร้ังอาจกอใหเกิดอันตรายได เชน เกิดการปนเปอนในยาตาหรือยาฉีด

2.1.3. การปนเปอนจากเชื้อจุลินทรีย (Microbiological Contamination หรือ Bioburden หรือ Biocontamination) ในการผลิตยาตองระวังมิใหเกิดการปนเปอนชนิดน้ีโดยเฉพาะในสูตร

Cleaning Validation

2

ตํ ารับที่มีสารที่เสริมการเจริญเติบโตของเชื้อ เชน ในอีมัลชั่น ครีมหรือยาน้ํ า สํ าหรับยาฉีดตองไมพบการปนเปอนชนิดน้ีในผลิตภัณฑใดๆ ยาที่เปนของแข็ง เชน ยาเม็ด การปนเปอนแบบน้ีจะพบไดนอยเพราะในสูตรตํ ารับมีน้ํ าอยูนอยมาก

2.2. การควบคุมการปนเปอน (Control of Contamination)การควบคุมการปนเปอนสามารถกระทํ าไดโดยควบคุมแหลงที่มาของสารปนเปอน ซึ่งได

แก สถานที่ (Facilities) เคร่ืองมือ (Equipment) บุคลากร (Personnel) และวัสดุ (Material) รวมท้ังสารเหลือทิ้ง (Waste) รายละเอียดในแตละปจจัย มีดังตอไปน้ี

2.2.1. สถานท่ี ตามหลัก GMP ตองสรางในลักษณะที่ไมกอใหเกิดการปนเปอนหรือการผสมขาม ตองดูแลเร่ืองความกดดันอากาศ ความชื้น การเจริญเติบโตของเชื้อในอากาศ อุณหภูมิ เปนตน ตองมีโปรแกรมควบคุมสภาพแวดลอมเปนอยางดี

2.2.2. เคร่ืองมือ ตามหลัก GMP กํ าหนดวาเคร่ืองมือที่ใชในการผลิตตองออกแบบเหมาะสม มีขนาดพอเหมาะ ติดต้ังในที่ที่เหมาะแกการใชงาน การทํ าความสะอาด และการบํ ารุงรักษาวัสดุที่ใชในการออกแบบเคร่ืองมือ ตองสามารถลางทํ าความสะอาดได และไมควรเกิดปฏิกิริยา ดูดซึม หรือปลดปลอยสารใดๆ มาทํ าอันตรายหรือปนเปอนผลิตภัณฑยา

ขอควรคํ านึงในการออกแบบเคร่ืองมือท่ีใชในการผลิตยาตามหลักของ GMP

• ผิวหนาที่สัมผัสกับยาตองไมกอใหเกิดปฏิกิริยาหรือปลอยสารลงในยาที่ผลิต หรือดูดซึมสารผสมในสูตรตํ ารับยา ผิวหนาตองแข็งและเรียบ และไมทํ าใหอนุภาคหลุดออกมา ผิวหนาตองทนทานตอการใชสารทํ าความสะอาดไดหลายๆ คร้ัง

• เคร่ืองมือตองออกแบบมาเพื่อปองกันไมใหมีบริเวณที่สะสมผงยาไวงาย ซึ่งเปนบริเวณที่ผูลางสังเกตเห็นไดยากและยากตอการทํ าความสะอาดไดหมดจด

• ทุกชิ้นสวนของเคร่ืองมือตองงายตอการถอดประกอบ เพื่อใหสามารถตรวจดูความสะอาดได

• วาลวตองออกแบบใหถูกสุขลักษณะ• ขอตอหรือจุดเชื่อมทุกจุดตองติดแนนและมีระบบการปองกันการไหลยอนกลับ• ทอและถังบรรจุตองสามารถปลอยน้ํ าทิ้งออกได (Drainable)• สวนประกอบเล็กๆ สกรู ลูกปน ถาไมสามารถหลีกเลี่ยงไดตองติดแนนในลักษณะที่ไมกอใหเกิดอุบัติเหตุหลุดตกไปปะปนกับผลิตภัณฑ

Cleaning Validation

3

• สารหลอลื่นและสารหลอเย็น ตองไมสัมผัสถูกผลิตภัณฑยา เคร่ืองมือตองวางหรือออกแบบในลักษณะที่ไมทํ าใหสารเหลาน้ีหลุดเขาไปปะปนกับผลิตภัณฑ

• เคร่ืองยนต เคร่ืองไฟฟา หรือขึ้นสวนที่เปนไฟฟา ตองผนึกหรือหุมฉนวนอยางดีเพื่อใหทํ าความสะอาดไดงาย และมีความปลอดภัยขณะทํ าความสะอาด

2.2.3. บุคลากร ตองไดรับการฝกอบรม ใหมีคุณภาพและมีความชํ านาญเฉพาะทาง เน่ืองจากบุคลากรเปนสาเหตุสํ าคัญของการเกิดการปนเปอนในโรงงานผลิตยา การปฏิบัติตามกฎ GMP อยางเครงครัด เชน การสวมเสื้อกาวน การรักษาความสะอาดสวนบุคคล การปฏิบัติตามความตองการทางเภสัชกรรม เปนสิ่งที่ตองกระทํ าและฝกใหเปนไปอยางตอเน่ือง

2.2.4. วัสดุและสารเหลือท้ิง ตองควบคุมการขนยายและการทิ้งอยางถูกตอง อยางเครงครัดมิฉะน้ันจะทํ าใหเกิดการปนเปอนได

3. การทํ าความสะอาด (CLEANING)การทํ าความสะอาด (Cleaning) หมายถึง การกํ าจัดออกซึ่งสารตกคางหรือสารปนเปอน ที่อาจ

เปนผลิตภัณฑยาที่หลงเหลืออยูในเคร่ืองมือหรือภาชนะที่ใชในการผลิตกอนหนา หรืออาจเปนสารตกคางจากกระบวนการการทํ าความสะอาด และรวมทั้งสารที่ไดจากการสลายของผลิตภัณฑยา อันเน่ืองมาจากกระบวนการทํ าความสะอาด

3.1. วัตถุประสงคของการทํ าความสะอาด (Cleaning Objective)ถาการทํ าความสะอาดมีประสิทธิภาพดี จะทํ าใหสามารถบรรลุวัตถุประสงคดังน้ี

3.1.1. เพื่อทํ าใหเกิดความนาเชื่อถือในผลิตภัณฑยาใหปลอดจากการปนเปอนของสารตกคาง(residue) หรือสารปนเปอน (contaminants) ในกรณีที่เกิดการปนเปอนจะทํ าใหคุณคาทางการรักษา, เอกลักษณ, ความบริสุทธิ์, ความแรง และคุณภาพอ่ืน ๆ ของยาน้ันสูญเสียหรือดอยลง รวมทั้งอาจเกิดผลขางเคียงที่เปนอันตรายตอผูปวยที่ใชยาที่มีการปนเปอน

3.1.2. เพื่อใหสามารถนํ าเคร่ืองมือกลับมาใชในการผลิตยาไดใหม เพราะเคร่ืองมือที่ใชผลิตสวนใหญมีราคาแพงจึงไมสามารถใชคร้ังเดียวแลวทิ้งได การนํ ากลับมาใชใหมจึงตองใหเคร่ืองมือสะอาดเหมาะแกการนํ ามาใชผลิตยา

3.1.3. เปนขอบังคับของกฎหมาย การปฏิบัติตามหลักเกณฑวิธีการผลิตยาที่ดี (GMP)3.1.4. วัตถุประสงคอ่ืนๆ เชน เพื่อใหอายุการใชงานของเคร่ืองมือยืนยาวขึ้น , เพื่อใหเวลา

ในการลางเคร่ืองมือสั้นลง, เพื่อลดการเกิดการปนเปอน ซึ่งเหลาน้ีจะทํ าใหโรงงานมีตนทุนการผลิตลดลงทางหน่ึง

Cleaning Validation

4

3.2. กลไกการทํ าความสะอาด (Cleaning Mechanism)กลไกการทํ าความสะอาด (Cleaning Mechanisms) สามารถแยกออกเปน 5 กลไกหลักดังน้ี

3.2.1. การใชแรงกระทํ า (Mechanical Action) ไดแกการถู การใชแรงดันน้ํ าสูงๆ เพื่อขจัดสิ่งปนเปอนใหหลุดจากผิวหนาเคร่ืองมือ

3.2.2. การละลาย (Dissolution) โดยการทํ าใหสารตกคางละลายในตัวทํ าละลาย ซึ่งชนิดที่นิยมคือ น้ํ า เน่ืองจากมีราคาถูก ไมเปนพิษทั้งตอรางกายและสภาพแวดลอม ไมหลงเหลือสิ่งตกคางหลังการลาง แตบางคร้ังอาจตองใชตัวทํ าละลายอินทรีย (Organic solvent) แทน หรือใชตัวทํ าละลายทั้ง 2 ชนิดรวมกัน

3.2.3. การชะลาง (Detergency) ตองอาศัยสารลดแรงตึงผิว (Surfactant) ในน้ํ า โดยสารชะลาง (Detergent) จะออกฤทธิ์ 4 ทางคือ เปนสารทํ าใหเปยก (Wetting agent) สารทํ าใหเกิดการละลาย (Solubilizers) สารทํ าใหเกิดอีมัลชั่น (Emulsifier) และสารทํ าใหเกิดการกระจายตัว(dispersants) ทํ าใหสารตกคางละลายหรือหลุดออกมา

3.2.4. ปฏิกิริยาเคมี (Chemical reaction) อาทิ oxidation , hydrolysis ซึ่งจะไปทํ าใหสารตกคางเกิดการเปลี่ยนแปลงทางเคมีทํ าใหมีการลดขนาดอนุภาคลงและมีการละลายดีขึ้น ทํ าใหถูกชะลางออกไปไดตัวอยางเชน ใช sodium hypochorite ทํ าใหเกิด oxidation ทํ าใหสารตกคางถูกทํ าลายและกํ าจัดออกได

3.2.5. การฆาเชื้อจุลินทรีย (Antimicrobial Action) โดยใชสารที่มีฤทธิ์ทํ าลายเชื้อจุลินทรีย วิธีน้ีอาจทิ้งคราบหลังการทํ าความสะอาดบนผิวหนาเคร่ืองมือไดในการทํ าความสะอาดอาจตองใชกลไกขางตน มากกวา 1 วิธี รวมกันเน่ืองจากในสูตรตํ ารับ

ยามีสารตกคางหลายชนิดซึ่งมีคุณสมบัติของการละลายและการถูกชะลางแตกตางกัน

3.3 การเลือกสารทํ าความสะอาด (Cleaning Agents)สารทํ าความสะอาด ที่ดีควรมีคุณสมบัติดังน้ี

o ไมกัดกรอนผิวหนาเคร่ืองมือo ไมเปนอันตรายหรือเปนพิษo ไมเปนอันตรายตอผูมีหนาที่ลางหรือทํ าความสะอาดกรณีใชคนเปนผูทํ าความสะอาด

o ไมเปนพิษตอสิ่งแวดลอมo ละลายน้ํ าดี และชะลางออก (Rinse) ไดงายo สามารถละลายหรือแขวนตะกอนสารตกคางหรือสารปนเปอนที่ตองการกํ าจัดออก และหลังจากการลางออกแลวตองไมเหลือคราบใดๆ ไว

Cleaning Validation

5

o กรณีใชแรงดันของน้ํ าสูง ตองไมทํ าใหเกิดฟอง

น้ํ ายาทํ าความสะอาด (Cleaning Solution) โดยทั่วไปแบงออกไดเปน 2 ชนิดใหญๆ ดังน้ี3.2.6. พวกที่ใชตัวทํ าละลายอินทรียเปนตัวทํ าละลาย (Organic Solvent Cleaners) มักใช

ในโรงงานท่ีผลิตสารเคมีเปนตัวยาสํ าคัญ ขอเสียของวิธีน้ีคือ ราคาแพง การนํ ากลับมาใชใหมตองระวังการปนเปอน ติดไฟงาย เปนอันตรายตอผูมีหนาที่ปฏิบัติการ ปจจุบันในโรงงานผลิตยาใชน้ํ ายาจํ าพวกน้ีคอนขางนอย

3.2.7. พวกที่ใชน้ํ าเปนตัวทํ าละลาย (Aqueous Based Cleaners) จะประกอบไปดวยน้ํ า โดยมีหรือไมมีสารอ่ืนๆ ที่ทํ าหนาที่ชวยการทํ าความสะอาดดังกลไกขางตนรวมดวย ดังน้ันในสูตรสารทํ าความสะอาดกลุมน้ี จะประกอบดวย

- น้ํ า มีอยูประมาณ 95 % ของสารละลายท่ีใชทํ าความสะอาด (Cleaning Solution) - สารชวยทํ าความสะอาด เชน สารลดแรงตึงผิว ตัวทํ าละลาย ดาง กรด สารชวย

กระจายตัว สารกอใหเกิด oxidation หรือ hydrolysis

ขอดี ของการใชระบบน้ํ าเปนตัวทํ าความสะอาดคือ ตนทุนถูกและไมเปนพิษตอภาวะแวดลอม

ขอเสีย ของการใชสารทํ าความสะอาดที่เปนน้ํ า ที่อาจพบไดแก! ตองปรับ pH ของน้ํ าทิ้งเปน 6 � 9 กอนปลอยทิ้งออกไป ดังน้ันอาจทํ าใหสารตกคางกลับตกตะกอนกลับมาใหม

! ถาภาชนะทํ าดวยแกว หรือ stainless steel การใชน้ํ ายาที่มี pH สูง ๆ อาจกัดผิวหนาทํ าใหเคร่ืองมือเสียหาย

! ถาผูปฏิบัติงานสัมผัสกับน้ํ ายาทํ าความสะอาด อาจเปนอันตราย โดยถาน้ํ ายาเขมขนจะกัดผิวหนาหรือเปนอันตรายตอตาได ถาเจือจางจะทํ าใหผิวหนาหรือตาระคายเคือง

การเลือกใชสารทํ าความสะอาดที่เปนสูตรสํ าเร็จ จะมีราคาแพงกวาการใชสารเคมีเด่ียว ๆ เชนsodium hydroxide เจือจางในนํ้ า แตทํ าใหเวลาที่ใชทํ าความสะอาดนอยลงและใชกับการทํ าความสะอาดไดหลากหลายชนิดกวา เพราะมีสารหลายชนิดทํ าหนาที่ตาง ๆ กันในสูตร การจะเลือกใชสูตรใดน้ันก็ตองทดลองและเก็บขอมูลทางหองปฏิบัติการเพื่อนํ ามาประเมินผลและตัดสินเลือกสูตรที่เหมาะสม

3.4. ระดับของการทํ าความสะอาด (Level of Cleaning)ระดับของการทํ าความสะอาด แบงอยางงายได 2 ระดับดังน้ี

Cleaning Validation

6

3.4.1 ความสะอาดระดับเขมมาก (Major Cleaning) เปนการทํ าความสะอาดอยางสมบูรณซึ่งมีผลทํ าใหสารตกคางหรือสารปนเปอนในเคร่ืองมือ เหลืออยูในระดับที่ต่ํ ากวาคากํ าหนดที่ไดต้ังไว ดังน้ันจึงจํ าเปนตองมี การตรวจสอบความถูกตองของวิธีการทํ าความสะอาด(Cleaning Validation) เพื่อพิสูจน ประสิทธิภาพการทํ าความสะอาดของเคร่ืองมือน้ัน ๆ ไดแก การทํ าความสะอาดเคร่ืองมือที่ใชผลิตยาตางชนิดกัน การผลิตยาที่มีตัวยาสีขาวตอจากยาท่ีมีตัวยาสีอ่ืน ๆ หรือการผลิตยาชนิดเดียวกันแตมีสูตรตํ ารับตางกัน

3.4.2 ความสะอาดระดับเขมนอย (Minor Cleaning) เปนการทํ าความสะอาดกรณีที่ใชเคร่ืองมือตัวเดียวกันผลิตยาชนิดเดียวกันแตตาง batch กัน หรือมีความแรง (strength) ตางกันและใชสูตรตํ ารับเหมือนกัน วิธีน้ีทํ าไดโดยเพียงลางและกลั้วเคร่ืองมือดวยน้ํ าบริสุทธิ์จนไมเห็นอนุภาคใด ๆ หลงเหลืออยูในเคร่ืองมือ ถาเปนเคร่ืองมือที่ตองใชสภาพที่แหงเชนเคร่ืองตอก ก็เพียงแตใชเคร่ืองดูดฝุนทํ าความสะอาดก็เพียงพอ (เพื่อหลีกเลี่ยงการปนเปอนจากเชื้อจุลินทรียถาลางดวยน้ํ า) ความสะอาดระดับน้ีไมตองมีการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาดเนื่องจากไมมีปญหา การปนเปอนจากสารอ่ืนๆ

การทํ าความสะอาดเคร่ืองมือท่ีใชในการผลิตยา ถามองในแงของการใชและการทํ าความสะอาด เราอาจแบงเคร่ืองมือเปน

• เคร่ืองมือท่ีใชผลิตยาเฉพาะเจาะจง (Dedicated or Unshared Equipment)หมายถึงเคร่ืองมือที่ใชผลิตยาชนิดใดชนิดหน่ึงเทาน้ัน ดังน้ันตองแสดงขอจํ ากัดของการใช

อยางเขมงวดเพื่อไมใหเกิดความผิดพลาดระหวางการลางและการเตรียมการผลิต• เคร่ืองมือท่ีใชผลิตยาหลาย ๆ ชนิด (Non � dedicated or Shared Equipment)หมายถึงเคร่ืองมือที่ใชผลิตยาสูตรตํ ารับตาง ๆ กัน การปนเปอนขามระหวางผลิตภัณฑจึง

เปนวัตถุประสงคหลักที่ตองถูกตรวจสอบในกระบวนการทํ าความสะอาด

3.5. วิธีการทํ าความสะอาด (Cleaning Procedure)วิธีการทํ าความสะอาด มีดวยกันหลายวิธี อาทิ3.5.1. การทํ าความสะอาดโดยใชคน (Manual) นับไดวาเปนวิธีที่มีการใชมากที่สุด และ

เปนการทํ าความสะอาดโดยใชบุคลากรที่ไดรับการฝกฝนใหเกิดความชํ านาญ กับการใชอุปกรณแบบใชมือ (Hand Tool) และสารทํ าความสะอาด มาตรการสํ าคัญที่ใชในการทํ าความสะอาดสํ าหรับวิธีน้ีคือ ปริมาตรของสารที่ใชทํ าความสะอาด ปริมาตรน้ํ าที่ใชกลั้ว อุณหภูมิการลางทํ าความสะอาด เวลาที่ใชในการลาง ความเขมขนของน้ํ ายาทํ าความสะอาด ผลที่ลัพธที่ไดจากการ

Cleaning Validation

7

ทํ าความสะอาดควรจะสมํ่ าเสมอในทุกๆคร้ัง การควบคุมการทํ าความสะอาดดวยวิธีน้ีทํ าไดโดย การฝกอบรมผูมีหนาที่ทํ าความสะอาดใหมีความชํ านาญ มีวิธีการทํ าความสะอาดที่เขียนเปนขั้นตอนอยางละเอียดและชัดเจน มีการตรวจสอบเคร่ืองมือหลังการลางและกอนการใชคร้ังตอไป

ลํ าดับข้ันตอนการทํ าความสะอาดโดยใชคน มีดังตอไปน้ี I. แยกชิ้นสวนของเคร่ืองมือออกเปนชิ้น (Disassembly) II. ใชน้ํ าประปาชะลางเบื้องตน (Pre-wash) III. ใชน้ํ ายาทํ าความสะอาด ลางเคร่ืองมือใหสะอาด (Wash) IV. ชะลางใหสะอาดโดยใชน้ํ าประปา (Rinse) V. ชะลางขั้นสุดทายใหสะอาดโดยใชน้ํ ากลั่นบริสุทธิ์ (Final Rinse) VI. ทํ าใหแหง อาจใชวิธีการอบใหแหง (Drying) VII. ตรวจดูความสะอาดดวยสายตาอีกคร้ัง (Visual Inspection) VIII. ประกอบช้ินสวนของเคร่ืองมือคงเดิม (Reassembly)

3.5.2. การทํ าความสะอาดกึ่งอัตโนมัติ (Semi �Automated Cleaning) โดยการถอดอุปกรณบางอยางไปทํ าความสะอาดโดยใชคน และลางอุปกรณหรือชิ้นสวนที่เหลือดวยวิธีการอัตโนมัติ

3.5.3. การทํ าความสะอาดแบบอัตโนมัติ (Automated Cleaning) ไมเกี่ยวของกับคนมากนัก มักลางโดยใชโปรแกรมการลางที่ติดต้ังมากับเคร่ือง วิธีน้ีจะใหความสะอาดสม่ํ าเสมอตอเน่ืองเพราะเปนระบบอัตโนมัติ สิ่งที่ตองดูแลคือ ปริมาตรของสารทํ าความสะอาด ปริมาตรน้ํ ากลั้ว อัตราการไหลและอุณหภูมิของน้ํ ายาลางและน้ํ ากลั้ว ระยะเวลาการลางและจํ านวนรอบของการกลั้ว แรงดันน้ํ ายา ความเขมขนของน้ํ ายาลาง อาจตองมีการถอดชิ้นสวนเพื่อใหการลางสมบูรณ และตองตรวจสอบความสมบูรณของโปรแกรมของระบบควบคุม

3.5.4. การทํ าความสะอาดเคร่ืองมือท่ีมีรูพรุน (Porous Equipment) เคร่ืองมือประเภทน้ีมีโอกาสสูงที่จะดักจับสารตกคางหรือสารปนเปอนไว จึงแนะนํ าใหใชกับการผลิตยาชนิดหน่ึง ๆ เทาน้ัน แตถาหลีกเลี่ยงไมได แนะนํ าใหแชเคร่ืองมือหรือทํ าใหสารที่ตกคางเปยกหรือถูกสกัดออกจากเคร่ืองมือแลวตองมีการตรวจเก็บตัวอยาง (sampling) อยางเขมงวด เพื่อใหแนใจวาสารตกคางถูกกํ าจัดหมดอยางแทจริง

3.5.5. การใชสารหลอก (Placebo) เปนการทํ าความสะอาดโดยใชสารหลอก (placebo) ที่ไมมีตัวยาสํ าคัญใด ๆ อยู เปนวิธีที่มีตนทุนสูง และตองระวังเลือกใชสารหลอกที่ปลอดภัย ไมมีผลที่เปนอันตรายตอผลิตภัณฑที่จะผลิตตอไป ขอดีของวิธีการทํ าความสะอาดแบบน้ีคือ มีการนํ า placebo ไปผานขบวนการใชเคร่ืองมือที่เหมือนกับการผลิตจริง ทํ าใหสารหลอกมีการไป

Cleaning Validation

8

สัมผัสกับผิวหนาเคร่ืองมือที่อาจมีสารตกคางหรือสารปนเปอนอยู แลวสารหลอกไปพาเอาสารตกคางออกมาจากผิวหนาเคร่ืองมือ

วิธีการทํ าความสะอาดสํ าหรับเคร่ืองมือที่มีขนาดแตกตางกัน ก็อาจสงผลใหมีการเลือกใชวิธีที่แตกตางกันออกไปได อาทิ

Cleaning � in � Place (CIP) เปนการลางที่ใชกับเคร่ืองมือขนาดใหญที่ติดต้ังอยูกับที่ไมตองเคลื่อนยาย และทํ าความสะอาดโดยใชเคร่ืองอัตโนมัติทํ าความสะอาด (AutomatedCleaning) การทํ าความสะอาดเคร่ืองมือวิธีน้ีตองกระทํ าจนถึงระดับความสะอาดที่ยอมรับได มีคุณภาพและสามารถตรวจสอบความถูกตองได เพื่อที่วาผลิตภัณฑที่จะผลิตตอไปหลังจากผานกระบวนCIP ไมตองใชคนมาเกี่ยวของดานความสะอาดอีก ขอดีของ CIP คือสามารถใชเงื่อนไขการลางที่ถาใชคนจะเปนอันตราย ไดแก อุณหภูมิสูง ความดันสูง สารทํ าความสะอาดความเขมขนสูงสารทํ าความสะอาดที่มี pH สูงหรือต่ํ ามากๆ

ลํ าดับของการทํ าความสะอาดของ CIP มีดังน้ี IX. ใชน้ํ าประปาชะลางเบื้องตน (Pre-wash) X. ใชน้ํ ายาทํ าความสะอาด ลางเคร่ืองมือใหสะอาด (Wash) XI. เปาดวยอากาศ (Blow out) XII. ชะลางใหสะอาดโดยใชน้ํ าประปา (Rinse) XIII. ชะลางขั้นสุดทายใหสะอาดโดยใชน้ํ ากลั่นบริสุทธิ์ (Final Rinse) XIV. เปาดวยอากาศ (Blow out) XV. ทํ าใหแหง ดวยการเปาลมรอน (Drying)

Cleaning � out � of � Place (COP) เหมาะสํ าหรับการทํ าความสะอาดเคร่ืองมือที่มีขนาดไมใหญมาก สามารถนํ าไปทํ าความสะอาด ณ บริเวณที่จัดไวเพื่อใชลางเคร่ืองมือ ขอควรระวังก็คือการปนเปอนระหวางการขนยาย ทั้งกอนและหลังการทํ าความสะอาด วิธีน้ีมักใชการลางแบบใชคน (Manual) ที่ผานการฝกอบรมเปนทํ าความสะอาด

4. การตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด (CLEANING VALIDATION)เมื่อไดพัฒนาวิธีทํ าความสะอาดไดอยางเหมาะสมแลว ไมวาจะเปนวิธีการใชคนหรือ

เคร่ืองมือทํ าความสะอาดอัตโนมัติ ก็ยังคงมีปญหาตอไปอีกคือ ในการพิสูจนหรือตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด ในทางทฤษฎีการทํ าความสะอาดที่ไดออกแบบวิธีการมาอยางเหมาะสมแลว เคร่ืองมือในการผลิตที่ผานการทํ าความสะอาดจะตองน้ันปราศจากสารตกคาง

Cleaning Validation

9

ของผลิตภัณฑและเพียงมองดูดวยตาเปลาก็สามารถที่จะพิสูจนถึงความสะอาดในเบื้องตนของเคร่ืองมือน้ันไดระดับหน่ึง แตอยางไรก็ตาม มีการพิสูจนแลววาลํ าพังการตรวจดูดวยตาเปลามีขอจํ ากัด น่ันคือ การตรวจวิเคราะหที่มีความไวสูง (High Sensitivity) จะสามารถตรวจจับสารตกคางปริมาณนอยมากที่สายตามนุษยไมสามารถตรวจพบได แตถาเปนเคร่ืองมือที่ใชกับหลาย ๆ ผลิตภัณฑ เราตองแสดงใหเห็นวา มีสารตกคางหรือสารปนเปอนอยูไมเกินปริมาณที่ยอมรับใหมีได โดยปราศจากผลรายใด ๆ ตอความปลอดภัยของผูใชยา ดวยเหตุน้ีเองจึงตองกํ าหนดปริมาณจํ ากัด (Acceptance Criteria) ที่ยอมรับใหเปนสารตกคางหรือสารปนเปอน ซึ่งตองการใชวิธีการวิเคราะห ตรวจสอบ อยางมีขั้นตอน

Cleaning validation จะตองมีการจัดทํ าหลักฐานทางเอกสารอยางเปนระบบ ที่ทํ าใหเชื่อหรือมั่นใจไดเปนอยางดีวากระบวนการทํ าความสะอาดสามารถเกิดขึ้นไดอยางมีประสิทธิภาพ และตอเน่ืองจนทํ าใหบรรลุขอกํ าหนดที่ไดจัดเตรียมไวลวงหนา

3.4. วัตถุประสงคการตรวจสอบความถูกตอง (Cleaning Validation Objective)เพื่อใหไดหลักฐานทางเอกสารที่จะทํ าใหเกิดความเช่ือมั่นวา วิธีการทํ าความสะอาดจะมี

ประสิทธิภาพ สามารถกํ าจัดสารตกคางของผลิตภัณฑและของสารทํ าความสะอาดออกจากเคร่ืองมือที่ใชในการผลิตยา ใหอยูในระดับที่ไมทํ าใหเกิดอันตรายแกผูใชยา

3.5. แผนการการตรวจความถูกตองของการทํ าความสะอาด (Cleaning ValidationProtocol)

Cleaning validation protocol จัดเปนเอกสารที่จัดเตรียมขึ้นไวเพื่อแสดงถึงขบวนการและขั้นตอนการทํ าความสะอาดเคร่ืองมือซึ่งมีรายละเอียดอยางชัดเจน และจัดทํ าเปนลายลักษณอักษรทํ าใหเกิดความสม่ํ าเสมอในวิธีและผลของการลาง รูปแบบของเอกสารไมมีรูปแบบที่แนนอนสามารถนํ าไปประยุกตตามสถานการณ แตควรจัดทํ าใหอยูในรูปของ Standard OperatingProcedure (SOP) , Guideline หรือ Master Plan

ขอมูลที่เปนองคประกอบใน protocol ไดแก:- วัตถุประสงคของการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด- นโยบายการตรวจสอบความถูกตอง (Validation Policy)- ชื่อของเคร่ืองมือหรืออุปกรณที่ตองการทํ าความสะอาด- ชื่อของผลิตภัณฑที่ใชเคร่ืองมือหรืออุปกรณน้ันผลิต- ระบุวาใครเปนผูรับผิดชอบในหนาที่ตางๆ

Cleaning Validation

10

- มีแผนการทํ างาน (Validation Plan) ความถี่ในการทํ าความสะอาด และแผนการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการทํ าความสะอาดอยางชัดเจนโดยทํ าในรูปแบบของตาราง (Schedule)

- วิธีการทํ าความสะอาด และขบวนการทํ าความสะอาด โดยละเอียด- วิธีการสุมตัวอยาง (Sampling)- วิธีวิเคราะหที่ใช (Analytical Method)- Cleaning agent หรือ detergents และ solvents ที่ใชในขบวนการทํ าความสะอาด- ระบุถึงขอบขายและขอกํ าหนด ในการทํ าความสะอาดเคร่ืองมือ เชน เมื่อมีการเปลี่ยนสูตร ผลิตภัณฑ หรือเมื่อมีการเปลี่ยนความแรง

- เกณฑการยอมรับ (Acceptance Criteria)- การตรวจสอบซํ้ า (Revalidation) ซึ่งควรระบุขอบเขต และระยะเวลาของการตรวจสอบซํ้ าไวอยางชัดเจน

3.6. การเลือกสภาวะหรือปจจัยสํ าหรับการตรวจสอบความถูกตอง (Worst Case)ในการตรวจสอบความถูกตองการทํ าความสะอาด ตองมีแผนการและนโยบายอยางชัด

เจน ถาเคร่ืองมือที่ใชเปนเคร่ืองมือเฉพาะผลิตภัณฑ แผนการตรวจสอบความถูกตองของแตละเคร่ืองมือยอมเปนไปได แตถาเปนเคร่ืองมือใชกับหลาย ๆ ผลิตภัณฑ การทํ าการตรวจสอบการทํ าความสะอาดดังกลาว สํ าหรับทุกผลิตภัณฑ และสํ าหรับ ทุกเคร่ืองมือที่เกี่ยวของจะตองใชเวลาในการตรวจสอบและวิเคราะหมาก ซึ่งทํ าใหสิ้นเปลืองทํ าใหตนทุนการจัดทํ าสูง ดังน้ันจึงไดกํ าหนดกรณี Worst case เปนตัวแทนการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด หรือเรียกวา�Bracketing�

การเลือกปจจัยที่เปนตัวแปรสํ าคัญในการตรวจสอบความถูกตองที่นิยมใช มีดังน้ี

4.6.1. การเลือกกรณี Worst caseโดยใชผลิตภัณฑเปนหลักเปนการเลือกผลิตภัณฑชนิดหน่ึง เปนตัวแทนผลิตภัณฑทั้งหมดที่ใชเคร่ืองมือชนิดเดียว

กันในการศึกษาการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด โดยเลือกตัวยาสํ าคัญที่มีการละลายต่ํ าที่สุด เน่ืองจากความสามารถในการละลาย (solubility) ของตัวยาสํ าคัญ เปนปจจัยที่วิกฤตที่สํ าคัญที่สุดที่ ทํ าใหการทํ าความสะอาดน้ันเกิดขึ้นงายหรือยาก ถายิ่งละลายน้ํ ายากการกํ าจัดออกก็ยิ่งยาก ดังน้ันจึงเลือกตัวยาที่ละลายน้ํ ายาก เปนตัวทดสอบของการทํ าความสะอาดเคร่ืองมือน้ัน ๆ ผลิตภัณฑที่เปนชนิดเดียวกัน แตมีความแรง (strength) ตางกันหรือสูตรตางกัน

Cleaning Validation

11

อาจจัดเปนกลุมเดียวกันและเลือกเอาผลิตภัณฑที่มีความแรงสูงสุดและสูตรที่ทํ าความสะอาดยาก มาเปนกรณี Worst case

4.6.2. การเลือกกรณี Worst caseโดยใชเคร่ืองมือเปนหลักเปนการเลือกตัวแทนของกลุมโดยใชเคร่ืองมือที่เหมือนกัน สามารถเปลี่ยนชิ้นสวนของ

เคร่ืองมือกันได และมีวิธีการลางเหมือนกัน จัดเปนกลุมเดียวกัน หรือเลือกเคร่ืองมือที่มีหลักการทํ างานเหมือนกัน วิธีการทํ าความสะอาดเหมือนกันแตมีบริเวณหรือพื้นที่ที่สัมผัสกับยาตางกันจัดเปนกลุมเดียวกัน กรณี Worst case ของเคร่ืองมือที่จัดเปนกลุมเดียวกัน จะตองทํ าการเลือกเคร่ืองมือที่มีพื้นที่ที่สัมผัสกับตัวยามากที่สุด และเปนเคร่ืองมือที่ทํ าความสะอาดไดยากที่สุดเปนตน

เคร่ืองมือผลิตยาโดยทั่วไป มีบริเวณหรือตํ าแหนงที่ทํ าความสะอาดไดยากงายแตกตางกันออกไป สํ าหรับตํ าแหนงที่ทํ าความสะอาดไดยากของเคร่ืองมือแตละชนิด ไดแสดงในตารางท่ี 1

Cleaning Validation

12

ตารางท่ี1 แสดงตํ าแหนงท่ีจัดวาเปนบริเวณท่ีทํ าความสะอาดไดยากในเคร่ืองมือการผลิตยา

เคร่ืองทํ าแกรนูล ชื่อการคา ตํ าแหนงท่ีทํ าความสะอาดยากHigh Shear Mixer Diosna Inner side of lid

Lid gasketInner side of discharge valueBottom of bladesImpeller bladesChopper bladesVent filter

Dry Granulator Compactor Feed hopperDosing spiralRollersOscillating bladesScreen

Drying ชื่อการคา ตํ าแหนงท่ีทํ าความสะอาดยากFluid Bed Dryers Glatt Trolley window

Upper cylinder wallTrolley gasketFilter bags

Tray Ovens All Tray CornersExhaust air duct or grill

Particle size reduction ชื่อการคา ตํ าแหนงท่ีทํ าความสะอาดยากCutting Mills Fitzpatrick Cutting blades

Screen

Screening Mills Oscillating (Frewitt)

Rotating

Oscillating bladesScreenRotor bladesScreen

Cleaning Validation

13

Blenders ชื่อการคา ตํ าแหนงท่ีทํ าความสะอาดยากDiffusion Mixers V-blender Inner side of lid

Lid gasketInner side of discharge valueIntensification bar

Bins All Inner side of LidInner side of discharge value

Unit dosing ชื่อการคา ตํ าแหนงท่ีทํ าความสะอาดยากTablet Press All Feed hopper

Force feederPunch and die

Capsule Filling Machine AllVolume fillAuger fill

Feed hopperPistonPlate filler

Powder Filler Auger fill Feed hopperDosing spiralDosing funnel

Coating ชื่อการคา ตํ าแหนงท่ีทํ าความสะอาดยากPan All Pan

Exhaust air ductDosing pumpBaffles

Fluidized Bed Glatt Trolley windowUpper cylinder wallTrolley gasketFilter bagsDosing pump

Cleaning Validation

14

3.7. การเลือกวิธีการสุมตัวอยาง (Sampling)เน่ืองจากการทํ า Cleaning Validation น้ันเปนการปองกันไมใหเกิดการปนเปอนของตัวยา

อ่ืน (Cross Contamination) ในการผลิตตัวยาตัวใดตัวหน่ึง ดังน้ันสิ่งที่สํ าคัญมากอยางหน่ึงในขบวนการตรวจสอบความถูกตองคือการ สุมตัวอยาง (Sampling) เพื่อทํ าการวิเคราะห ซึ่งโดยทั่วไปสามารถทํ าไดหลายวิธีดวยกัน ทั้งน้ีขึ้นกับปจจัยในเร่ืองของเคร่ืองมือ และชนิดของตัวยา หรือสารที่ตองการตรวจ

ในการสุมตัวอยาง ควรเร่ิมตนดวยการทํ าแผนภูมิการสุมตัวอยาง (Sampling Diagram) หรืออาจทํ าเปน Check List ที่มีรายละเอียด รูปของเคร่ืองมือที่ใชผลิตยา หรือบริเวณที่จะทํ าการสุมตัวอยางโดยมีการระบุถึงตํ าแหนงหรือบริเวณที่จะสุมตัวอยางอยางชัดเจน ปกติแลวบริเวณที่ทํ าการสุมตัวอยางควรคํ านึงถึงปจจัยหรือกรณีที่มีโอกาสของการปนเปอนมากที่สุด (Worst Case) และสิ่งสํ าคัญประการหน่ึงในการเลือกเทคนิคการสุมตัวอยาง (Sampling Technique) ที่เหมาะสม คือ Recovery ของการสุมตัวอยาง วิธีการสุมตัวอยางที่ดีควรมีคา Recovery อยูในระดับที่เหมาะสม และยอมรับได แตทั้งน้ี Recovery จะดีเพียงใดจะขึ้นกับหลายปจจัย อาทิ คุณสมบัติของตัวยา ชนิดอุปกรณที่ใชสุมตัวอยาง หรือ พื้นผิวของเคร่ืองมือ เปนตน

เทคนิคการสุมตัวอยาง สามารถแบงออกไดหลายวิธี ดังตอไปน้ี

4.7.1. Swabs and Wipesเปนวิธีที่นิยมใชมากที่สุด การ Swab อาจใชกานสํ าลีที่ชุบดวยตัวทํ าละลาย เชน น้ํ า หรือ

Ethyl Alcohol เพื่อใชในการละลายตัวยาที่ติดคางบริเวณพื้นที่ผิวของเคร่ืองมือใหละลายออกมาโดยเช็ด หรือปายในตํ าแหนงที่ระบุไวแนนอนใน Sampling Diagram หรือ Check Listขอดี

- ตัวยาสามารถละลายและถูกเช็ดออกมาจากพื้นที่ผิวของเคร่ืองมือไดงาย- เปนวิธีที่ใชไดกับพื้นที่ผิวของเคร่ืองมือหลายชนิด- เปนวิธีที่ประหยัดและหาอุปกรณ ไดไมยากนัก- ใชไดทั้งในการสุมตัวอยางของ Active Ingredients, Microbial และ Cleaning Agent

Residuesขอเสีย

- วิธีน้ีอาจจะมีเสนใยจากสํ าลีที่ใช swab ตกคางอยู- อุปกรณที่ใชสุมตัวอยาง เชนกานสํ าลี ซึ่งสํ าลีที่ใชอาจมีความแตกตางกัน ทํ าใหพื้นที่ผิวตางกัน หรือทํ าจากวัสดุตางชนิดกัน ทํ าใหสงผลตอ recovery, ประสิทธิภาพการ

Cleaning Validation

15

แยกสกัดสารสํ าคัญเพื่อทํ าการวิเคราะห (Extraction Efficiency) และ ความเฉพาะเจาะจง (Specificity) ของวิธีการสุมตัวอยางได

- ในการสุมตัวอยางจาก เคร่ืองมือที่มีขนาดใหญ หรือมีสวนประกอบที่ซับซอน อาจทํ าใหทํ าการ swab ไดยากข้ึน

- ในการ swab มักจะทํ าการเลือกสุมบริเวณที่นาจะมีการตกคางของตัวยามากที่สุด แทนการ swab บนพื้นที่ผิวทั้งหมดทํ าใหผลการวิเคราะหอาจเบี่ยงเบนไปจากความเปนจริงได

4.7.2. Rinse Samplingสิ่งที่ควรมีการคํ านึงถึงคือ ปริมาตรที่ทํ าการเก็บตัวอยาง เน่ืองจากวิธีน้ีเปนวิธีที่จะทํ าการ

เก็บตัวอยาง น้ํ าทิ้งจากการลางเคร่ืองมือหรืออุปกรณ ตามกระบวนการลางที่ระบุไวใน Protocol วิธีดังกลาว สวนมากมักใชสํ าหรับการสุมตัวอยาง เพื่อตรวจหาน้ํ ายาทํ าความสะอาดที่ตกคางจากการทํ าความสะอาดเคร่ืองมือขอดี

- เหมาะสํ าหรับการสุมตัวอยางในเคร่ืองมือที่มีขนาดใหญ หรือมีพื้นที่ที่ซับซอนเชนมีรูพรุน ซึ่งทํ าการ Swab ยาก

- ทํ าการเก็บตัวอยางไดงายขอเสีย

- ปริมาตรของนํ้ าที่ใชลาง จะเปนปจจัยที่สงผลตอความถูกตองในการคํ านวณได- น้ํ าทิ้งจากการลางมักมีปริมาตรมากซึ่งอาจสงผลกระทบตอความไวของการตรวจวิเคราะห (Sensitivity) ของวิธีได แตทั้งน้ีขึ้นอยูกับธรรมชาติของสาร หรือตัวยาที่ทํ าการตรวจวัด

- ไมสามารถระบุตํ าแหนง ที่มีการตกคางของสารได

4.7.3. Solvent Samplingวิธีน้ีเปนวิธีที่คลายคลึงกับวิธี Rinse Sampling แตใชตัวทํ าละลายอ่ืนแทนน้ํ า หรือ Cleaning

Solution ทั่วไป ทั้งน้ีเพื่อเปนการทํ าใหมีคา Recovery ของการสุมตัวอยาง สูงกวาวิธีอ่ืนๆ วิธีน้ีควรใชควบคูไปกับวิธี Swab จะทํ าใหการสุมตัวอยาง มีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้นขอดี

- คา Recovery ของการสุมตัวอยางมีคาสูง- เหมาะกับการสุมตัวอยางจากเคร่ืองมือที่มี พื้นที่ผิวมาก และเปนรูพรุน

Cleaning Validation

16

ขอเสีย- ควรมีการตรวจหา Residue ของตัวทํ าละลายที่ตกคาง- เน่ืองจากมีการใชตัวทํ าละลายจึงตองมีการเพิ่มมาตรการดานความปลอดภัยแกผูปฏิบัติงาน และตองมีการปองกันสิ่งแวดลอม

- ในบางคร้ังอาจตองมีการใชตัวทํ าละลายมากกวา 1 ชนิด เพื่อทํ าการชะลางสารตกคางทุกตัวในสูตรตํ ารับ

4.7.4. Placebo Samplingเปนวิธีที่ใชสารหลอก (Placebo) ในการตรวจสอบดูตัวยาที่ตกคางในการผลิตยาจาก Batch

กอน โดยใช Placebo ผานกระบวนการเดียวกันกับกระบวนการที่ใชผลิตยา โดยที่ Placebo ที่ใชตองใชใหเหมาะสมกับผลิตภัณฑน้ันๆขอดี

- Placebo จะสัมผัสกับพื้นที่ผิวของเคร่ืองมือ เหมือนกับตัวยาจริงๆ- เหมาะสํ าหรับพื้นที่ผิวที่ทํ าการสุมตัวอยางไดยาก

ขอเสีย- คํ านวณหา Recovery ไดยาก- ใชระยะเวลานาน และเปนการเพิ่มคาใชจาย เน่ืองจากตองทํ าการลางเคร่ืองมือหลังจากผสมดวย Placebo อีกคร้ัง

4.7.5. Direct Surface Monitoringเปนวิธีที่ทํ าการวัดโดยที่ลดภาระในการเตรียมตัวอยางไดมาก ตัวอยางสํ าหรับวิธีน้ีไดแก

การใช Bioluminescence และ Spectrophotometric probe เปนตน

ขอดี- เปนวิธีที่รวดเร็ว และประหยัด

ขอเสีย- เทคนิคยังอยูในขั้นการพัฒนา ยังไมสามารถนํ ามาใชไดอยางเต็มที่

3.8. การเลือกวิธีการตรวจวิเคราะห (Analytical Method)ภายหลังการทํ าความสะอาดเคร่ืองมือ หรือ ระหวางที่ทํ าการสุมตัวอยาง สามารถตรวจสอบ

เคร่ืองมือ อุปกรณในเบื้องตนโดย การสังเกตดวยตา (Visual Examination) ซึ่งเปนการหาการปน

Cleaning Validation

17

เปอนในขั้นพื้นฐาน ที่มีความประหยัด รวดเร็ว บางคร้ังอาจไมสามารถมองเห็นการปนเปอนดวยตาเปลา จึงอาจตองใชเทคนิคอ่ืนรวมดวย อาทิ Fluorescence หรือการใชสี (Dyes) บางชนิดที่ไปทํ าปฏิกิริยาใหเกิดสาประกอบ Complex ขึ้นทํ าใหสังเกตเห็นเปนสีปรากฏอยู เชน Methylene Blue สามารถใชวัด Anionic Detergent Residues และสารจํ าพวก Proteins ได

Specific versus non-specific testingวิธีวิเคราะหโดยทั่วไป ควรมีความเฉพาะเจาะจงในการตรวจสอบ (Specific testing) โดย

เฉพาะอยางยิ่งสํ าหรับการตรวจสอบสารปนเปอนจํ าพวกตัวยาสํ าคัญ การตรวจวิเคราะหในลักษณะของ Specific testing จะสามารถระบุถึงชนิดและปริมาณของการปนเปอนได แตวิธีการตรวจสอบที่เปนวิธี Non-specific testing เปนการตรวจสอบท่ีมีประสิทธิภาพเชนกัน เพียงแตไมสามารถระบุชนิดและการปนเปอนได

วิธีการตรวจวิเคราะหที่นิยมใชโดยทั่วไปในการทํ า Cleaning Validation สามารถสรุปได ดังตารางตอไปน้ี

Specific Test Method Non-Specific Test MethodHigh Performance Liquid Chromatography (HPLC) Total Organic Carbon (TOC)Enzyme Immunosorbant Assay (ELISA) pHAtomic Absorption (AA) TitrationCapillary Electrophoresis (CE) Conductivity

Gravimetric

Non-Specific Testing สามารถทดสอบไดงาย และวิธีการเตรียมตัวอยางกอนทํ าการตรวจวัดไมยุงยากซับซอน แมวา Specific Testing จะมีขั้นตอนการเตรียมตัวอยางที่ยุงยากกวา แตมี ความไว (Sensitivity) ของการวัดมากกวา และบงบอกถึงเอกลักษณ (Identification) ของสารที่ปนเปอนไดดีกวา

โดยทั่วไป Non-Specific Test Method มักนิยมใชในการตรวจหาการปนเปอนของ น้ํ ายาทํ าความสะอาด ที่ใชในขบวนการทํ าความสะอาด แตถาหากน้ํ ายาทํ าความสะอาดที่ใชเปนสารจํ าพวก Surfactants หรือ Detergents ที่มีความเปนพิษ ก็จํ าเปนจะตองใช Specific Test Method รวมดวย

Cleaning Validation

18

4.8.1. pH :ใชในการตรวจสอบคุณสมบัติ ของสารที่ตกคางที่มีความเปนกรด-ดาง (Acid-Base) สารจํ าพวกน้ีไดแกสารทํ าความสะอาด การวัด pH จึงเปนทางเลือกหน่ึงที่ใชตรวจสอบวา หลังจากการลางดวยน้ํ ายาทํ าความสะอาด สามารถทํ าการชะลางเอาสารดังกลาวออกไปหมดจากเคร่ืองมือ หรืออุปกรณไดหมดหรือไม แตขอจํ ากัดของวิธีน้ีคือสารปนเปอนน้ันตองละลายน้ํ า และวิธีน้ีไมสามารถระบุชนิดของสารไดถาในการปนเปอนมีองคประกอบของสารที่มีฤทธิ์เปน กรด-ดางอยูหลายชนิดดวยกัน

4.8.2. Conductivity :สามารถตรวจสอบ สารอนินทรียที่ละลายน้ํ า (Soluble Inorganic Materials) วิธีการวัดจะคลายกับการวัด pH ซึ่งทํ าการวัดผาน Probe Unit การวัด Conductivity จัดไดวาเปนวิธีที่มีความไววิธีหน่ึง สวนใหญวิธีน้ีมักนิยมใชตรวจวัดคุณภาพของน้ํ าสํ าหรับการผลิตยา

4.8.3. Total Organic Carbon (TOC) :สามารถตรวจสอบสารอินทรียที่เจือปน (Organic Materials) ซึ่งมี Carbon เปนองคประกอบ ดวยหลักการที่วา Oxidizing Carbon ในสารเจือปนถูกเปลี่ยนเปน Carbon Dioxide วิธีการคํ านวณวิธีหน่ึงทํ าไดโดยใชสมมติฐานวาเปนกรณีของ Worst Case โดยคิดวา Residues ที่ปนเปอนทั้งหมดเปน Active Ingredients และเปนพิษ(Toxic) ซึ่งตองทํ าการกํ าจัดใหหมดไปหรือไมเกินขอบเขต (Limit) ที่กํ าหนดไว ถาคาที่คํ านวณไดไมเกิน Limit ก็อาจไมจํ าเปนตองทํ าการทดสอบ Specific Testing อาทิดวยวิธี HPLC อีก

ขอจํ ากัดของวิธีน้ีก็คลายคลึงกับการวัด pH หรือ Conductivity คือสารที่ทํ าการวัดจะตองมีคุณสมบัติละลายน้ํ าได TOC จะใหผลที่แมนยํ ามากขึ้นถาสารที่ปนเปอนน้ันมี Molecular Weightคอนขางสูง และควรตองทํ าการ Validate วิธีวิเคราะหกอน หัวขอ Validation ที่จํ าเปนไดแกRecovery , Linearity, Detection Limit และ Precision สวนขอดีของวิธีคือสามารถวัดไดแมมีสารปนเปอนอยูในระดับต่ํ าๆ (Low Level Detection)

4.8.4. Enzymatic (Bioluminescence) : วิธีน้ีเหมาะสมที่จะใชกับผลิตภัณฑจํ าพวก Biological Products หรือ มีองคประกอบของสารจํ าพวก Proteins วิธีน้ี จัดเปน Specific Testing และ Sensitivity ของการวัดสูงมาก แตขอจํ ากัดของวิธีน้ีคือผลการวิเคราะหอาจจะมีความคลาดเคลื่อนถา Proteins เกิดการเสื่อมสภาพ ขอจํ ากัดอีกประการของBioluminescence คือ ทํ าการ Validate และพัฒนาวิธีวิเคราะหทํ าไดยาก และจัดเปนวิธีที่ตองใชคาใชจายสูงมากวิธีหน่ึง

4.8.5. Gravimetric Analysis : จัดเปนวิธีที่งายแตขอจํ ากัดคือควรมีสารที่เปนองคประกอบเพียงชนิดเดียวเทาน้ัน แตวิธีน้ีทํ าไดงายเพียงแคทํ า rinse เคร่ืองมือ หรืออุปกรณ , เก็บน้ํ าทิ้งทั้งหมด แลวทํ าใหแหง เสร็จแลวทํ าการชั่งหาน้ํ าหนัก Residues วิธีน้ีแมจะทํ าไดโดยงายแตควรจะทํ าการหาคา Recovery ของวิธีวิเคราะหกอนเสมอ

Cleaning Validation

19

4.8.6. Titration : Active Ingredients และ Cleaning Agents หลายชนิดสามารถหาปริมาณที่ปนเปอนได โดยวิธีน้ี แตผลที่ไดอาจมีความคลาดเคลื่อนไดถาการ Titrate น้ันไมเฉพาะเจาะจงเพียงพอ

4.8.7. High Performance Liquid Chromatography (HPLC) : เปนวิธีที่นิยมใชกันมากในการตรวจวิเคราะห นอกจากน้ัน detector ที่ใชยังมีหลายชนิดขึ้นกับสารสํ าคัญที่ตองการตรวจสอบ ที่นิยมใชไดแก UV detector วิธีน้ีมีขอดีอยูหลายประการอาทิ specificity สูง เหมาะที่จะใชในการหาปริมาณ และเคร่ืองมือก็หาไดไมยากนัก

4.8.8. Capillary Electrophoresis (CE) : จะเหมาะสมกับการ cleaning ในอุตสาหกรรมดานเทคโนโลยีชีวภาพ (Biotechnology) สํ าหรับการตรวจหาสารจํ าพวก Proteins, Amino acid เปนตน แตไมเปนที่นิยมและการพัฒนาวิธีวิเคราะหที่เหมาะสมทํ าไดคอนขางยากแตก็จัดเปนวิธีที่มี specificity สูงและประหยัด

4.8.9. Atomic Spectrophotometry : เหมาะสมสํ าหรับการตรวจหา Residue ประเภท Inorganic Compounds เชนการปนเปอนของพวก โลหะ เปนตน

นอกจากการทดสอบทางกายภาพและทางเคมี โดยใชวิธีวิเคราะหดังที่กลาวมาแลว การตรวจสอบการปนเปอนของเชื้อจุลินทรีย (Microbial Contamination) ก็เปนสิ่งที่จํ าเปนเชนกัน โดยเฉพาะกระบวนการทํ าความสะอาดที่ตองใชน้ํ า หรือการที่ตองเก็บเคร่ืองมือที่ผานการทํ าความสะอาดแลวเปนระยะเวลานาน

อยางไรก็ตามกอนที่จะนํ าวิธีวิเคราะหที่กลาวในขางตนมาใช จะตองทํ าการ �ตรวจสอบความถูกตองของวิธีวิเคราะห (Validation of analytical method)� กอน เพื่อยืนยันวาวิธีวิเคราะหน้ันมีความถูกตอง แมนยํ า เพียงพอที่จะใชหาชนิดหรือปริมาณสารที่ปนเปอนได โดยเฉพาะอยางยิ่งในการตรวจแบบ Specific testing

Cleaning Validation

20

หัวขอการตรวจสอบความถูกตองของวิธีวิเคราะหที่สํ าคัญ ตามวัตถุประสงคของการตรวจวิเคราะห มีดังตอไปน้ี

วัตถุประสงคของการตรวจวิเคราะหหัวขอการตรวจสอบความถูกตอง หาชนิดของสารปนเปอน

(ไมคํ านึงถึงปริมาณ)หาชนิดและปริมาณของสาร

ปนเปอนAccuracy X √

Precision X √

Specificity √ √

Limit of Detection, LOD √ X

Limit of Quantification, LOQ X √

Linearity X √

√ = มีความจํ าเปนตองทํ า X = ไมมีความจํ าเปนตองทํ า

o Accuracy: เปนการตรวจสอบความถูกตองวาคาที่ทํ าการวัด ใกลเคียงกับคาที่แทจริง (TrueValue) หรือไม สามารถทํ าไดโดยนํ าสารมาตรฐาน (Reference Standard) ผสมลงไปในตัวอยางเพื่อทํ าการตรวจสอบหาคา และเทียบเคียงกับคาที่แทจริง

o Precision: เปนการตรวจสอบความแมนยํ าของการวิเคราะห สามารถทํ าไดโดยการวัดตัวอยางซํ้ าๆแลวทํ าการหาคาความเบี่ยงเบน (SD) ของการวัดน้ันๆออกมา โดยทั่วไปจะทํ าการตรวจสอบในวันเดียวกัน 3-5 คร้ัง (Intra-Day Validation หรือ Repeatability) และทํ าการตรวจสอบคนละวัน 3-5 วัน (Inter-Day Validation หรือ Reproducibility)

o Specificity: เปนการตรวจสอบวาการวัดน้ันๆ มีความจํ าเพาะเจาะจงท่ีจะทํ าการวัดสารปนเปอนที่สนใจหรือไม โดยที่ไมมีการรบกวนจากสารอ่ืนๆ ที่อาจมีในตัวอยาง เชน Impuritiesหรือ Degradation Products ดังน้ันอาจทํ าไดโดยนํ าเอาสารที่มีคุณสมบัติใกลเคียงกันและมีความเปนไปไดที่จะรบกวนวิธีวิเคราะหมาทํ าการทดสอบ

o Limit of Detection (LOD): เปนการตรวจสอบเพื่อหาปริมาณหรือความเขมขนที่ต่ํ าที่สุดที่จะทํ าการวัดและสามารถทํ าการรายงานผลได หรือเปนปริมาณที่เคร่ืองมือ/วิธีทดสอบน้ันจะทํ าการวัดผลได

o Limit of Quantification (LOQ): เปนการตรวจสอบเพื่อหาปริมาณหรือความเขมขนที่จะทํ าการวัดและสามารถทํ าการรายงานผลเปนปริมาณได

Cleaning Validation

21

o Linearity: เปนการตรวจสอบที่ใชสํ าหรับการหาปริมาณ โดยเฉพาะวิธี Chromatography ซึ่งจะใชสารมาตรฐานในความเขมขนในระดับตางๆกัน แลววัดผล (Respond) และทํ าการ Plotกราฟเสนตรง เพื่อหาความสัมพันธ Linearity มีประโยชนสํ าหรับใชเทียบหาปริมาณสารปนเปอน โดยทั่วไปมักใช LOQ เปนความเขมขน หรือปริมาณที่ต่ํ าสุดสํ าหรับการหา Linearity

3.9. การตรวจสอบความถูกตองซํ้ า (Revalidation)การตรวจสอบซํ้ าของการตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด จะกระทํ าเมื่อ มีการ

เปลี่ยนแปลงวัตถุดิบ สูตรตํ ารับ วิธีการทํ าความสะอาด กระบวนการผลิต การเปลี่ยนแปลงเคร่ืองมือที่ใชทํ าการผลิต หรือในขอบเขตที่คณะทํ างานการตรวจสอบความถูกตอง เห็นสมควร ที่จะตองทํ าการตรวจสอบความถูกตองซํ้ า

3.10. การรายงานผล (Result and Report)ผลจากการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการทํ าความสะอาด ควรมีการบันทึกขั้นตอน

และลายมือชื่อของผูปฏิบัติงานกํ ากับในทุกขั้นตอน ซึ่งเอกสารดังกลาวควรถูกพิจารณาและตรวจสอบจากฝายผลิตและฝายควบคุมคุณภาพ เพื่อความถูกตองของขอมูล โดยในรายงานจะตองทํ าการสรุปผลการตรวจสอบความถูกตองไวอยางชัดเจน ซึ่งโดยทั่วไปมักจะสรุปผลรวมอีกคร้ังหลังจากที่ทํ าการตรวจสอบความถูกตอง 3 Lots ที่ติดตอกัน

3.11. เกณฑการยอมรับ (Acceptance Criteria)โดยทั่วไปเกณฑการยอมรับไมไดกํ าหนดไวแนนอน แตทั้งน้ีขึ้นกับชนิดของ Active

ingredients, เคร่ืองมือผลิต และ ความแรงของสูตรตํ ารับน้ันๆ

เกณฑการยอมรับที่นิยมใช มีดวยกัน 3 แบบ ดังน้ี4.11.1. Visually Cleanเปนการตรวจสอบดวยสายตา ซึ่งตองสังเกตพื้นผิวของเคร่ืองมือที่ตองสะอาด และไมมีฝุน

ผง เกณฑดังกลาวเปนเกณฑแรกท่ีใชพิจารณา โดยเฉพาะสํ าหรับการผลิตยาระหวาง Batch และเปนสูตรตํ ารับเดียวกัน

4.11.2. 10 ppmควรใชกับสารที่ยังไมทราบความเปนพิษ โดยยึดสมมติฐานที่วา ของ Limit Test สํ าหรับ

การตรวจโลหะหนักมาใช ซึ่งใหมีปริมาณปนเปอนไดไมเกิน 10 ppm อยางไรก็ตามเกณฑน้ีจะไมนํ ามาใชกับยาที่มีความแรงสูง (Potent Drugs) เชน Hormone เปนตน

Cleaning Validation

22

4.11.3. ไมเกิน 0.1 %เปนเกณฑที่คํ านวณจากสัดสวนของ Minimum Daily Dose ของยาที่อยูในกระบวนการทํ า

ความสะอาด ตอ Maximum Daily Dose ของยาที่จะผลิตใน Batch ตอไป

ในบางกรณีอาจทํ าการเทียบโดยคํ านึงถึง Safety factor ของยาแตละรายการซึ่งแยกตามความแรง และความเปนพิษ ซึ่งจะใหคาปริมาณสูงสุดที่ยอมรับได (Maximum Allowance Residue,MAR) แตกตางกันออกไป

ทั้งน้ีใหพิจารณาปริมาณ Total Residue (TR) ที่หลงเหลืออยูจริงเทียบกับ MAR ซึ่งเปนปริมาณสูงสุดที่ยอมรับได Total Residue ที่คํ านวณไดไมควรเกินคา MAR

Total Residue = ผลรวมของ Residues ในแตละเคร่ืองมือที่ใชทํ าการผลิตทั้งน้ีปริมาณ Residue ที่ไดมาจากการ Swab และ Rinse Method น้ัน จะคํ านวณแตกตางกัน

ดังน้ีResidue จากการ Swab = (Amount of Residual Product / พื้นที่ที่ทํ าการ Swab) x พื้นที่ผิวทั้ง

หมดของเคร่ืองมือResidue จากการ Rinse = (Concentration of Residual Product / ปริมาณที่สุมตัวอยาง) x

ปริมาณทั้งหมดที่ใช Rinseการคํ านวณขางตน จะเปนการหาปริมาณ Residue ที่เปนสารสํ าคัญ เปนหลักแตมีขอพึงระวัง

วา Residue ของ Detergent ที่ใชลางเคร่ืองมือ ก็ควรจะทํ าการวัด เชนกันเน่ืองจาก Detergent ที่หลงเหลืออยู อาจกอเกิดปญหาตอคุณภาพของผลิตภัณฑได กรณีที่คํ านวณ Total Residue ของ ActiveIngredient ไดแลวจะนํ ามาเปรียบเทียบกับคา MAR ซึ่งคํ านวณจากสมการ ดังน้ีMAR = (Smallest Therapeutic Dose / 1000) x (Smallest Batch Volume Made / Largest VolumeSingle Dose of Other Product Made)

ตัวเลข 1000 ในที่น้ีจัดเปน Arbitrary Safety Factor กรณี toxicity productตัวเลข 100 ในที่น้ีจัดเปน Arbitrary Safety Factor กรณี toxicity ต่ํ าตัวเลข 10,000 ในที่น้ีจัดเปน Arbitrary Safety Factor กรณี toxicity สูงๆ

และสํ าหรับการปนเปอนจากเชื้อจุลินทรีย มักใชเกณฑเบื้องตน ดังตอไปน้ี• มีปริมาณ Organisms ไมเกิน 100 CFU/ 25 cm2 (กรณี Swab Test)• มีปริมาณ Yeast และ รา ไมเกิน 10 CFU/ 25 cm2

• ตองไมพบเชื้อ S. aureus, P. aerugenosa, E. Coli และ Salmonella• กํ าหนดใหตรวจหา Endotoxin สํ าหรับ Sterile Dosage Forms

Cleaning Validation

23

5. นิยามศัพท (GLOSSARY)Automated cleaning : เปนวิธีการทํ าความสะอาดที่อาศัยลํ าดับการลางของโปรแกรมท่ีเปนขั้นตอนและใหผลซํ้ าๆกันไดBioburden : ระดับเชื้อจุลินทรียที่มีในระบบหรือผิวหนา เรียกอีกอยางหน่ึงวา microbialcontamination (การปนเปอนดวยเชื้อจุลินทรีย)Bracketing: เปนกระบวนการทํ าความสะอาดสํ าหรับกรณีทํ าการผลิตยาหลายรายการ หรือใชกระบวนการผลิตที่คลายคลึงกันในการผลิตยาแตละชนิด กรณีดังกลาวไมมีความจํ าเปนตองแยกทํ าการตรวจสอบความถูกตองในทุกรายการยาที่ทํ าการผลิต แตสามารถเลือกโอกาสเสี่ยงสูงสุด ของกระบวนการ หรือชนิดผลิตภัณฑเพื่อเปนตัวแทนในการตรวจสอบความถูกตองไดClean : วิธีการทํ าใหสารตกคางหรือสารปนเปอนหลุดจากเคร่ืองมือหรือระบบClean �in- place (CIP) : การทํ าความสะอาดเคร่ืองมือโดยใชคนหรือวิธีการลางอัตโนมัติโดยปราศจากการเคลื่อนยายเคร่ืองมือน้ันๆ มักใชกับเคร่ืองมือที่มีขนาดใหญ ซึ่งไมสามารถถอดแยกช้ินสวนออกไดClean-out- of- place (COP) : การทํ าความสะอาดเคร่ืองมือโดยเคลื่อนยายเคร่ืองมือน้ันๆไปยังบริเวณที่จัดไวใหเปนสถานที่ลางทํ าความสะอาด มักใชกับเคร่ืองมือที่มีขนาดเล็ก ซึ่งสามารถถอดแยกชิ้นสวนออกไดCleaning agent : สารที่ใชทํ าความสะอาด ตัวอยางเชนผงซักฟอกCleaning validation : จะตองมีการจัดทํ าหลักฐานทางเอกสารอยางเปนระบบ ที่ทํ าใหเชื่อหรือมั่นใจไดเปนอยางดีวากระบวนการทํ าความสะอาดสามารถเกิดขึ้นไดอยางมีประสิทธิภาพ และตอเน่ืองจนทํ าใหบรรลุขอกํ าหนดที่ไดจัดเตรียมไวลวงหนาContaminant : สารกอใหเกิดการปนเปอนอยูในผลิตภัณฑDedicated equipment : เคร่ืองมือที่ใชกับผลิตภัณฑชนิดเดียวหรือผลิตภัณฑที่มีตัวยาเดียวกันEquipment grouping : กลุมเคร่ืองมือที่ออกแบบมาในลักษณะใกลเคียงกันเมื่อพิจารณาจากวัตถุประสงคของการทํ าความสะอาดManual cleaning : การทํ าความสะอาดโดยใชบุคลากรเชนการทํ าความสะอาดดวยแปรงถูMethod validation : เอกสารท่ีจัดขึ้นเพื่อแสดงวาวิธีวิเคราะหที่ใชตรวจสอบน้ันมีความถูกตองPlacebo : สารหลอกหรือสารในสูตรตํ ารับที่ไมมีตัวยาสํ าคัญPlacebo scrubbing (solid washing) : การใช placebo ไปแทนที่สารตกคางหรือสารปนเปอนโดยใชแรงชวยใหหลุดจากผิวหนาRevalidation : ทํ าใหแนใจและทํ าเปนเอกสารวาการเปลี่ยนแปลงใดๆตอกระบวนการ สิ่งอํ านวยความสะดวก และอ่ืนๆ ไมกระทบการปฏิบัติงานที่ไดต้ังไวแลว

Cleaning Validation

24

Residue : สิ่งใดๆก็ตามท่ีหลงเหลือทิ้งไวหลังกระบวนการทํ าความสะอาดWorst case : เปนปจจัย สภาวะ หรือตัวแปรที่อยูในขอบเขตสูงสุดหรือต่ํ าสุดในสภาวะปกติที่อาจสงผลกระทบตอกระบวนการผลิตหรือผลิตภัณฑมากที่สุด (ในกรณีน้ี จะเปนโอกาสที่ทํ าใหเกิดการปนเปอนไดงายที่สุด)Validation protocol : แผนการที่เปนลายลักษณอักษรที่แสดงวาการตรวจสอบความถูกตองดํ าเนินการอยางไร รวมท้ัง พารามิเตอรที่ใชทดสอบ ( test parameter ) ลักษณะของยาที่ผลิตขึ้น อุปกรณการผลิต และผลการตัดสินใจวา สาระสํ าคัญอะไรที่ใชเปนเกณฑในการยอมรับValidation change control : ระบบควบคุมที่เปนหลักฐาน โดยผูที่มีหนาที่รับผิดชอบจะดองทบทวนการเปลี่ยนแปลงใดๆ ที่นํ าเสนอหรือที่เกิดขึ้นจริง วามีผลตอสภาวะกระบวนการผลิตที่ไดตรวจสอบความถูกตองแลว และจะตองดํ าเนินการปองกันหรือแกไขหรือไม เพื่อใหแนใจวาสภาวะดังกลาวยังคงสภาพเดิมตามที่ไดตรวจสอบความถูกตองไว

Cleaning Validation

25

6. บรรณานุกรม (BIBLIOGRAPHY)I. Bismuth G. and Neumann S. , Cleaning Validation A Practical Approach, Interpharm Press,

Colorado, 1999.II. Capote M.J., �Documentation for Cleaning Validation : A Protocol Template�, Journal of

Validation Technology, 1996.III. Gavlick W.K., Ohlemeier L.A. and Kaiser H.J., �Analytical Strategies for Cleaning Agent

Residue Determination�, Pharmaceutical Technology, 1995.IV. Hall B., Cleaning Validation for The Pharmaceutical Industry , 2000.V. Institute of Validation Technology, �Master Plan for Cleaning Validation ABC Company

Protocol Number: 9501�, 1995.VI. LeBlance D.A., �Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing�,

Interpharm Press, Colorado, 1999.VII. PDA Technical Report No. 29, Journal of Pharmaceutical Science and Technology ,

1998.VIII. จอมจิน จันทรสกุล, �การตรวจสอบความถูกตองของการทํ าความสะอาด (Cleaning

Validation)� วารสารอาหารและยา, Vol.2 , 2544.IX. เมตตา ตรีบํ ารุง, �เอกสารเร่ือง Method Validation� กองควบคุมยา สํ านักงานคณะกรรมการ

อาหารและยา, 2542.X. องคการอนามัยโลก, �เอกสารประกอบคํ าบรรยายเร่ือง Validation Part 2: Cleaning

Validation� ประเทศเวียดนาม ,มกราคม 2545.