(3).validation.cleaning

CLEANING VALIDATION (Thẩm định về vệ sinh)

Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practices

THAÅM ÑÒNH QUY TRÌNH LAØM VEÄ SINH

Validation (Thẩm định)

Objectives (Mục đích)

To review: (Để rà soát)

General requirements (Các yêu cầu chung)

Validation protocol requirements (Các yêu cầu về đề cương thẩm định)

How to check limits (Cách kiểm tra giới hạn)

Analytical requirements (Yêu cầu về phân tích)

Sample methods (Phương pháp lấy mẫu)


Why cleaning validation is so important (1)

(Tại sao thẩm định việc làm vệ sinh lại quan trọng như vậy)

Pharmaceuticals can be contaminated by potentially dangerous substances (dược phẩm có thể bị nhiễm các chất nguy hiểm tiềm tàng)

Essential to establish adequate cleaning procedures (Cần thiết phải xaây döïng caùc quy trình laøm vệ sinh phuø hợp)


Why cleaning validation is so important (2) (Tại sao thẩm định việc làm vệ sinh lại quan trọng như vậy) “Particular attention should be accorded to the validation of …

cleaning procedures” (WHO) – “Cần đặc biệt lưu ý đến việc thẩm định quy trình làm vệ sinh”

“Cleaning validation should be performed in order to confirm the effectiveness of a cleaning procedure” (PIC/S) - “Cần tiến hành thẩm định việc làm vệ sinh nhằm khẳng định hiệu quả của quy trình làm vệ sinh” (Pharmaceutical Invention Committee Scheme)

“The data should support a conclusion that residues have been reduced to an ‘acceptable’ level” (FDA) – “Cần có dữ liu làm cơ sở cho kết luận dư phẩm đã được giảm tới “mức chấp nhận được”

Possible contaminants (Các yếu tố tạp nhiễm có thể có)

Product residues (Dư phẩm)

Cleaning agent residues and breakdown (Dư phẩm từ các chất tẩy rửa và các mảnh vỡ)

Airborne matter (Các tiểu phân do không khí sinh ra)

Lubricants, ancillary material (Dầu nhờn, các chất phụ trợ)

Decomposition residues (Dư phẩm phân huỷ)

Bacteria, mould and pyrogens (Vi khuẩn, nấm và chất gây sốt)



Strategy on cleaning validation (Chiến lược thẩm định việc làm vệ sinh)

Product contact surfaces (Các bề mặt tiếp xúc với sản

phẩm)

After product changeover (Sau khi chuyển đổi sản phẩm)

Between batches in campaigns (Giữa các lô sản phẩm

cùng chiến dịch sản xuất)

Bracketing products for cleaning validation (Tách riêng

sản phẩm để thẩm định việc làm vệ sinh)

Periodic re-evaluation and revalidation (Tái thẩm định và

đánh giá lại)


Cleaning validation protocol (1) (Đề cương thẩm định việc làm vệ sinh)

Should include : (Cần có)

Objective of the validation (Mục tiêu thẩm định)

Responsibility for performing and approving validation study (Trách nhiệm tiến hành và phê duyệt nghiên cứu thẩm định)

Description of equipment to be used (Mô tả trang thiết bị sử dụng)

Validation (Thẩm định)Cleaning validation protocol (2) (Đề cương thẩm định làm vệ sinh)Should include: (Cần có) Interval between end of production and cleaning, and

commencement of cleaning procedure (Khoảng ngưng giữa thời điểm kết thúc sản xuất và làm vệ sinh, và khi bắt đầu quy trình làm vệ sinh)

Cleaning procedures to be used (Quy trình vệ sinh ñöôïc sử dụng) Any routine monitoring equipment used (Thiết bị kieåm soaùt

được sử dụng) Number of cleaning cycles performed consecutively (Số chu kỳ

làm vệ sinh ñöôïc thực hiện lieân tieáp)

Sampling procedures used and rationale (Quy trình lấy mẫu được sử dụng và diễn giải)

Sampling locations (clearly defined) (Vò trí lấy mẫu – xác định

rõ)


Record of cleaning validation (1) (Lưu hồ sơ thẩm định việc làm vệ sinh)

Should include : (Cần có) Data on recovery studies (Số liệu các nghiên cứu phục

hồi)

Analytical methods including Limit of Detection and Limit of Quantitation (Phương pháp phân tích bao gồm giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng)

Acceptance criteria and rationale (Giôùi haïn cho pheùp và diễn giải)

When revalidation will be required (Khi nào cần tái thẩm định)


Record of cleaning validation (2)(Hồ sơ thẩm định vệ sinh)

Should include : (Cần có)

Must have management and QA involvement (Cần thoâng qua ban giám đốc và bộ phận QA)

Management commitment and QA involvement (Cần có cam kết của Ban giám đốc và sự tham gia của bộ phận QA)


Results and reports (Kết quả và báo cáo)

Cleaning record signed by operator, checked by production and reviewed by QA (Hồ sơ làm vệ sinh do nhân viên thực hiện ký, bộ phận sản xuất kieåm tra và QA rà soát lại)

Final Validation Reports, including conclusions (Các báo cáo thẩm định cuối cùng, bao gồm các kết luận)


Personnel (Nhân sự)

Manual cleaning methods are difficult to validate (Các

phương pháp làm vệ sinh bằng tay khó thaåm ñònh)

Cannot validate people; can measure proficiency

(Không thể thẩm định con người; chæ có thể đánh giá

độ thành thạo)

Must have good training (phải được đào tạo tốt)

Must have effective supervision (phải được giám sát

có hiệu quả)


Microbiological aspects (Những khía cạnh về vi sinh)

Include in validation strategy (Neân ñöôïc ñöa vaøo chiến

lược thẩm định)

Analyse risks of contamination (Phân tích nguy cơ tạp nhiễm)

Consider equipment storage time (Cân nhắc thời gian bảo

quản máy móc)

Equipment should be stored dry (Thiết bị phải được bảo quản

khô)

Sterilization and pyrogen contamination (Vô trùng và vieäc

nhiễm chất gây sốt)


How to sample (Cách lấy mẫu)

Swab/swatch (Lau bằng gạc/goøn)

Rinse fluid (Dung dịch rửa khác)

Placebo (Giả dược)

The sample transport and storage conditions should be defined (Cần xác định các điều kiện bảo quản và vận chuyển mẫu)

QUAN SAÙT BAÈNG MAÉT

AÙnh saùng töû ngoaïi

Vaûi traéng (buïi ñen)

AÙnh saùng traéng Vaûi ñen (buïi traéng)

Ñóa thaïchBaêng dính


Swab samples (Mẫu gạc) Direct sampling method (Phương pháp lấy mẫu trực tiếp) Reproducibility (Khả năng tái lập) Extraction efficiency (Hiệu suất chiết) Document swab locations (Lưu hồ sơ các điểm lấy mẫu) Disadvantages (Bất lợi)

inability to access some areas (Không thể tiếp cận với một số khu vực)

assumes uniformity of contamination surface (Giả thiết có sự đồng nhất cuûa bề mặt tạp nhiễm)

must extrapolate sample area to whole surface (Ngoại suy khu vực lấy mẫu cho toàn bộ bề mặt)

Ñöôïc aùp duïng roäng raõi, coøn ñöôïc goïi laø phöông phaùp laáy maãu tröïc tieáp beà maët (Direct surface sampling method).

Duøng mieáøng vaûi (hay vaät lieäu thích hôïp) ñeå lau tröïc tieáp leân moät dieän tích treân beà maët thieát bò. Sau ñoù nhuùng mieáng vaûi vaøo loï dung moâi ñeå hoøa tan roài xaùc ñònh haøm löôïng caén.

Coù theå ñöôïc duøng ñeå xaùc ñònh caén coù baûn chaát vi sinh hay hoùa hoïc coøn laïi treân thieát bò sau khi laøm veä sinh.

Giaûn tieän, thích hôïp khi dung moâi khoâng an toaøn trong phöông phaùp traùng; haïn cheá ñoái vôùi caùc boä phaän khoâng coù beà maët.

LAÁY MAÃU CAÉN (B)

Phöông phaùp pheát (Swab method)


Rinse samples (Mẫu rửa)

Indirect method (Phương pháp gián tiếp)

Combine with swabs (Kết hợp với gạc lau)

Useful for cleaning agent residues (Hữu dụng đối với

caén từ hoá chất tẩy rửa)

pH, conductivity, TOC (pH, ñoâ dẫn, TOC)

Insufficient evidence of cleaning (Thiếu bằng chứng vệ

sinh)

Sample very large surface areas (Lấy mẫu các khu vực

bề mặt rất lớn)

LAÁY MAÃU CAÉN (A)

Phöông phaùp traùng (Solvent rinse method)

Hay ñöôïc duøng nhaát vaø coù theå thay theá phöông phaùp pheát.

Duøng moät moät dung moâi vôùi theå tích bieát tröôùc ñeå hoøa tan tröïc tieáp taát caû caén trong thieát bò. Tieáp theo laáy moät theå tích cuûa dung dòch ñem ñi xaùc ñònh haøm löôïng caén.

Thích hôïp nhaát ñoái vôùi caùc thieát bò vaø bình chöùa voâ truøng.

Cho pheùp laáy maãu moät dieän tích beà maët lôùn, thích hôïp ñoái vôùi caùc thieát bò khoâng theå thaùo rôøi thöôøng xuyeân

Ít phoå bieán hôn caùc phöông phaùp neâu treân.

Duøng taù döôïc trô ñeå saûn xuaát thay vì coâng thöùc. Keá ñeán laáy maãu hoãn hôïp ñeå xaùc ñònh haøm löôïng caén.

Coù theå ñöôïc aùp duïng khi caén cuûa thuoác hoaït löïc maïnh coù aùi löïc raát cao ñoái vôùi thieát bò; thích hôïp vôùi maùy ñoùng nang, ñoå khuoân...

Hieäu quaû song toán nhieàu chi phí vaø thôøi gian.

LAÁY MAÃU CAÉN (C)

Phöông phaùp troän (Placebo rinse method)

Analytical method (1) (Phương pháp phân tích)

Validate analytical method (Thẩm định phương pháp

phân tích)

Must be sensitive assay procedure: (Phải là quy trình

định lượng đủ nhạy)

HPLC, GC, HPTLC TOC (total organic carbon) pH conductivity UV ELISA


PHAÂN TÍCH DUÏNG CUÏ

Saéc kyù loûng hieäu naêng cao

Ñieän di mao quaûn

Quang phoå haáp thu

Analytical method (2) (Phương pháp phân tích)

Check: (Kiểm tra) Precision, linearity, selectivity (Độ ñuùng, tuyến tính,

chọn lọc)

Limit of Detection (LOD) (Giới hạn phát hiện)

Limit of Quantitation (LOQ) (Giới hạn định lượng) Recovery, by spiking (Khả năng phuïc hoài bằng cách

thêm nồng độ vào)

Consistency of recovery (Sự ổn định của khả năng phuïc hoài )



Setting limits (1) (Đặt giới hạn) Regulatory authorities do not set limits for specific products

(Cơ quan quản lý không đặt giới hạn đối với sản phẩm cụ thể)

Logically based (Có cơ sở hợp lý)

Limits must be practical, achievable and verifiable (Giới hạn phải có tính thực tế, có khả năng đạt được và xác minh được)

Allergenic and potent substances (Các chất gây dị ứng và chất độc)

Limit setting approach needed (Cần có phương pháp đặt giới hạn)

Setting limits (2) (Đặt giới hạn)

Uniform distribution of contaminants not guaranteed (Không có gì đảm bảo chất gây tạp nhiễm phân bố đều khắp)

Decomposition products to be checked (Sản phẩm phân huỷ phải được kiểm tra)

Setting limits; cleaning criteria: (Đặt giới hạn, tiêu chí vệ sinh)

visually clean (độ sạch có thể thấy bằng mắt thường)

10ppm in another product (10ppm ở sản phẩm khác)

0.1% of therapeutic dose (0,1% liều điều trị)


Setting limits: “Visually clean” (Đặt giới hạn: “Sạch có thể thấy bằng mắt

thường”)

Always first criteria (Luôn là tiêu chí đầu tiên)

Can be very sensitive but needs verification (Có thể rất nhạy cảm nhưng cần được xác minh)

Use between same product batches of same formulation (Áp dụng giữa các lô của cùng sản phẩm có cùng công thức)

Illuminate surface (Bề mặt được chiếu sáng)

Spiking studies (Nghiên cứu gia tăng nồng độ)


Setting limits: “10ppm”

(Đặt giới hạn “10ppm”) Historical (Có tính lịch sử) In some poisons regulations (Có trong một số quy định về chất

độc) Pharmacopoeias limit test (Thöû nghieäm giới hạn theo dược

điển) Assumes residue to be harmful as heavy metal (Giả thiết dư

phẩm có hại gioáng như kim loại nặng) Useful for materials for which no available toxicological data

( Aùp dụng đối với những chất chưa có döõ liệu về độc tính) Not for pharmacologically potent material (Không áp dụng

cho các chất có taùc duïng dược lý maïnh)


Setting limits: not more than 0.1%

(Đặt giới hạn: không quá 0,1%) Proportion of MINIMUM daily dose of current

product carried over into MAXIMUM daily dose of subsequent product (Tỉ lệ liều tối thiểu hàng ngày của sản phẩm hiện thời hieän dieän trong liều tối đa hàng ngày của sản phẩm tiếp theo)

Need to identify worst case (Cần xác định trường hợp xấu nhất)


10 ppm 0,1% lieàu

TraùngTraùng PheátPheát TroänTroän

GIÔÙI HAÏN CAÉNHoaït chaát: thöôøng khoâng quaù 1% hay 0,1% lieàu toái thieåu cuûa chaát A coù maët trong lieàu toái ña cuûa chaát B. Giôùi haïn naøy seõ thaáp hôn ñoái vôùi nhöõng chaát ñoäc.

Chaát taåy röûa: thöôøng khoâng quaù 10 phaàn trieäu (ppm).

a.

b.

Other issues

(Những vấn đề khác) Clean-In-Place (CIP) systems (Hệ thống veâ sinh tại

chỗ) Placebo studies (Nghiên cứu giả dược)

Detergent residues; composition should be known (Dư chất từ chất tẩy rửa, thành phần phải được biết)

Scrubbing by hand (Lau bằng tay)


Questions for the GMP Inspector to ask (Những câu hỏi các T.Tra viên GMP có thể đặt

ra) How is equipment cleaned? (Máy móc được vệ sinh thế nào) Are different cleaning processes required? (Có yeâu caàu caùc

quy trình làm vệ sinh khác nhau không) How many times is a cleaning process repeated before

acceptable results are obtained? (Một quy trình vệ sinh được lặp lại bao nhiêu lần trước khi đạt kết quả chấp nhận được)

What is most appropriate solvent or detergent? (Dung môi hay chất tẩy rửa nào phù hợp nhất)

At what point does system become clean? (Hệ thống trở nên sạch ở thôøi điểm nào)

What does visually clean mean? (Sạch nhìn bằng mắt thường là thế nào)


Conclusion (Kết luận) The manufacturer needs a cleaning validation strategy

(Nhà sản xuất cần có 1 chiến lược thẩm định việc làm vệ sinh)

Assess each situation on its merits (Đánh giá riêng cho mỗi tình huoáng)

Scientific rationale must be developed (Cần xây dựng luận chứng khoa học) equipment selection (Lựa chọn thiết bị máy móc) contamination distribution (Sự phân bố tạp nhiễm) significance of the contaminant (AÛnh höôûng của

yếu tố gây tạp nhiễm) “Visually clean” may be all that is required (“Sạch

nhìn được bằng mắt thường” có thể ñaõ ñuû)


QUY ÑÒNH CHUNG (A)

Thoâng thöôøng chæ caàn thaåm ñònh nhöõng quy trình laøm veä sinh caùc beà maët tieáp xuùc tröïc tieáp cuûa thieát bò.

Ñoái vôùi caùc quy trình laøm veä sinh sau khi thay ñoåi saûn phaåm caàn phaûi ñöôïc thaåm ñònh moät caùch caån thaän.

Khi saûn xuaát meû naøy sang meû khaùc cuøng saûn phaåm thì khoâng nhaát thieát phaûi laøm veä sinh sau khi hoaøn taát moãi meû.

Neân xem xeùt nhieàu vaán ñeà khi thaåm ñònh quy trình laøm veä sinh.Khoâng nhaát thieát phaûi thaåm ñònh rieâng bieät caùc quy trình laøm veä sinh ñoái vôùi caùc saûn phaåm gaàn gioáng nhau.

a.

b.

c.

d.

e.

QUY ÑÒNH CHUNG (B)

Khi thaåm ñònh quy trình laøm veä sinh phaûi tieán haønh thöïc nghieäm ít nhaát 3 laàn lieân tieáp.

Vì chaát taåy röûa ñöôïc cung caáp bôûi caùc nhaø saûn xuaát khaùc nhau neân phaûi chuù yù vieäc choïn löïa vaät lieäu vaø caùch thöïc hieän.Neân haïn cheá söï thay ñoåi trong quy trình laøm veä sinh vaø phaûi thaåm ñònh laïi trong caùc tröôøng hôïp:- Coù söï thay ñoåi veà thieát bò, saûn phaåm hay quy trình.- Theo ñònh kyø trong keá hoaïch.Khoâng theå laøm “saïch tuyeät ñoái” maø phaûi laáy maãu vaø phaân tích roài laëp laïi cho ñeán khi xaùc ñònh ñöôïc giôùi haïn caén cho pheùp. Neân thay chaát ñoäc baèng chaát khaùc coù tính chaát lyù hoùa töông töï.

f.

g.

h.

i.

j.

VAÁN ÑEÀ CAÀN XEM XEÙT KHI THAÅM ÑÒNH QUY TRÌNH LAØM VEÄ SINH

a. Tìm hieåu taát caû thieát bò caàn duøng trong quy trình saûn xuaát.

b. Chuù yù caùc boä phaän khoù laøm veä sinh nhaát trong moãi thieát bò.

c. Tìm hieåu thaønh phaàn nguyeân lieäu ít tan nhaát trong coâng thöùc.

d. Tìm hieåu thaønh phaàn nguyeân lieäu haáp phuï treân beà maët thieát bò.

e. Thaåm ñònh quy trình laøm veä sinh phuø hôïp cho töøng thieát bò.

THAÅM ÑÒNH TRÖÔØNG HÔÏP XAÁU NHAÁT (WORST CASE)

- Moät coâng thöùc nhieàu hoaït chaát (vôùi haøm löôïng khaùc nhau):

- Nhieàu coâng thöùc coù cuøng hoaït chaát (vôùi haøm löôïng khaùc nhau):

A 4 mgB 50 mg

Coù theå chæ thaåm ñònh giôùi haïn caén cuûa hoaït chaát naøo coù haøm löôïng lôùn nhaát

Coâng thöùc I 250 mgCoâng thöùc II 300 mgCoâng thöùc III 400 mg

Coù theå chæ thaåm ñònh giôùi haïn caén cuûa coâng thöùc naøo coù haøm löôïng lôùn nhaát

THAÅM ÑÒNH VEÄ SINH THIEÁT BÒ

Thaåm ñònh giôùi haïn

Caén Vi sinhLoaïi SOP laøm veä sinh

Khaùc saûn phaåm

Laøm veä sinh khaùc meû cuøng saûn phaåm

Laøm veä sinh sau nhieàu meû cuøng saûn phaåm

Laøm veä sinh ñaëc thuø

(WHO GMP)

THAÅM ÑÒNH VEÄ SINH

Phöông phaùp tính giôùi haïn cuûa saûn phaåm A ñöôïc pheùp coù trong saûn phaåm B

1. Giôùi haïn hoaït chaát trong loâ saûn phaåm sau Ñöôïc pheùp coù 10 g hoaït chaát cuûa loâ saûn

xuaát tröôùc trong 1 g (1.000.000 g) thaønh phaåm cuûa loâ saûn xuaát sau.

2. Löôïng taïp nhieãm toái ña (Maximum contamination = MC):

Löôïng taïp nhieãm toái ña cuûa hoaït chaát ñöôïc pheùp coù trong 100 cm2 thöïc hieän baèng phöông phaùp Swab ñöôïc tính theo coâng thöùc sau:

10 g S

MC (g) = ----------- x ------ x ------ x u

R T Vôùi R : Heä soá hoài phuïc cuûa taù döôïc coù ñoä tan

thaáp nhaát (g). S : Côõ loâ cuûa saûn phaåm saûn xuaát sau (g).

T : Toång dieän tích beà maët beân trong cuûa maãu thöû (cm2).

u : Dieän tích Swab. n : Soá thieát bò trong daây chuyeàn saûn xuaát

1

n

Ví duï: Vieân neùn paracetamol

S = 100 kg (100.000 g)T = 30.000 cm2 (maùy xaùt haït)u = 100 cm2

Giaû söû heä soá phuïc hoài R baèng 1 Thaønh phaåm saûn xuaát sau laø vieân neùn Ibuprofen

10 100.000MC = ------- x ----------- x 100 =

1111 g 3 30.000

(3: Ba loaïi thieát bò khaùc nhau: Maùy troän, maùy xaùt haït, maùy daäp vieân)

Keàt luaän: Thöïc hieän phöông phaùp Swab treân thaønh phaåm Ibuprofen cho 100 cm2, ñöôïc pheùp coù löôïng taïp nhieãm toái ña cuûa Paracetamol laø 1,1 mg.

Recovery factor: heä soá phuïc hoài, ñöôïc xaùc ñònh thoâng qua thöïc nghieäm

Ví duï: heä soá phuïc hoài cuûa chaát A treân theùp khoâng ræ laø 0.9

Thöïc nghieäm: Cho moät löôïng chaát A ñaõ bieát tieáp xuùc vôùi moät taám theùp khoâng ræ 10cm x 10cm. Duøng gaïc coù taåm dung moâi (loaïi dung moâi duøng ñeå veä sinh thieát bò) lau taám kim loaïi. Xaùc ñònh löôïng chaát A thu hoài ñöôïc töø taám kim loaïi hieän dieän trong mieáng gaïc, töø ñoù tính toaùn ñoä phuïc hoài.

Ñoä phuïc hoài ñoái vôùi caùc vaät lieäu khaùc ví duï: thuûy tinh, nhöïa cuõng ñöôïc xaùc ñònh töông töï

NOÄI DUNG TÖÏ THANH TRA VEÀ VIEÄC THAÅM ÑÒNH VEÄ SINH

a. Ñeà cöông thaåm ñònh: saün saøng.

b. Baùo caùo thaåm ñònh: ñöôïc pheâ chuaån.

c. Thieát bò: coù thieát keá ñeå tieän laøm veä sinh.

d. Ñaøo taïo laøm veä sinh: coù chöông trình

f. Phöông phaùp laáy maãu: traùng, pheát hay troän.

g. Phöông phaùp kieåm nghieäm: ñoä nhaïy vaø tính chuyeân bieät.

h. Giôùi haïn caén

nguyeân lieäu

chaát taåy röûa

(3).validation.cleaning

Documents

h s thm nh v sinh

cng thm nh vic lm v

validation thm nhhow

validation thm nhstrategy

cng thm nh lm v sinhshould

lu h s thm nh vic lm

thm nh cui cng

quy trnh v sinh c s