4-3. clinical and histological risk factors for primary iga nephropathy. rosanna coppo (rus)

Rosanna CoppoTorino

Клинические и морфологические факторы риска

для первичной IgA-нефропатии

IgA-нефропатия

0

10

20

30

40 IgA- нефропатия:

распротраненность в мире

Взрослые

Дети

ASIA AUSTR EUR NORTH AMERICA

Высокий уровень определяется активностью скрининговых программ

Japan, South Korea, Taiwan

20%

CH1

CH2

CH3

Hingeregion

CH1

CH2

ProSerThr *ProProThr * Pro core

Ser * --O--- -- ProSer *Pro

Thr ProThr *ProSerProSer

IgA1

GalNAc Β1,3-Gal

α 2,6Neu5Ac

α 2,3Neu5Ac

C1GalT1 Cosmc

syalyl transferase

ST6GalNAcI syalyl transferase

ST6GalNAcII

Нарушение гликозилирования IgA1 при IgA - нефропатии

ROC analysis: AUC 0.92

Sensitivity 75% Specificity 90%

Sensitivity 50% Specificity 99%

Sensitivity 44% Specificity 100%%

Маркеры болезни IgAN

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

Andamento IgAHA nei placebo (rosso) e ACE-I(verde)

Исследование уровня дегалактозилированного

до лечения IgAN у пациентов с иАПФ IgACE trial

basale 2°anno 3° anno 4°anno1° anno TO 1 year 2 years 3 years 5 yearsНе выявлено связи с лечением или исходом заболевания

Нарушение гликозилирования IgA1

в 45% у родственников в случае семейного заболевания и

в 25% у родственников в спорадических случаях.

Так как они здоровы, должны существовать дополнительные факторы. IgAN Родств.

Различные гипотезы развитияIgA - нефропатии

Gd-IgA1

0

250

500

750

1000

1250

1500

1750

Healthy controls IgAN

U/m

l

%HAA

0

20

40

60

80

100

120


%AOPPs

0

100

200

300

400


mo

l/l

SH-Alb

0

5

10

15

20


Arb

itra

ry u

nit

s

p<0.0001p<0.0001

p<0.0001p<0.0001

a b

c d

Нарушение гликозилирования

igA1

Маркеры окисления

AOPPs - SH-Alb - AOPPs - SH-Alb + AOPPs + SH-Alb - AOPPs + SH-Alb +-30

-20

-10

0

10

20eG

FR

slo

pe

(m

l/m

in/1

.73m

2/y

ear)

AOPPs - %HAA - AOPPs - %HAA + AOPPs + %HAA - AOPPs + %HAA + -30

-20

-10

0

10

20

eG

FR

slo

pe

(m

l/m

in/1

.73m

2/y

ear)

p for trend test = <0.01

p for trend test = <0.01

a

b

Нарушение гликозилирования IgA1 сочетается с нарушением процессов окисления

(увеличение в AOPP и снижение в альбумине SH - групп):как ранние факторы риска для IgAN.

Первичная IgAN ++Hb

Макрогематурия

Хроническаяпочечная

недостаточность

Протеинурия

Протеинурия и

микрогематурия

Морфологические измения при IgAN зависят от времени проведения биопсии почек

Нетизменений

в моче

%

years0

102030405060708090

100110

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Dispers. (XY) 2

Норм. функции

почек

IgAN у детейLinné, Berg, Levy, Hattori, Yoshikawa, Hogg, Wyatt

10-летняя выживаемость у детей:87- 93%

Ухудшение развивается через 5-15 лет:

длительное наблюдениепоказывает, что

IgAN у детей является

прогрессирующим заболеванием

Факторы прогрессирования IgAN у детей(R Hogg, 1995)

Возраст (< 9 лет) n.s.Пол (м) n.s.Расса (Black) <0.005Макрогематурия n.s.Снижение СКФ при биопсии n.s.Протениурия при биопсии <0.0001Гипертензия при биопсии <0.003Пролиферация с мезангиальным склерозом <0.0001склероз > 20% гломерул <0.0001ФСГС <0.01Полулуния/синехии <0.03Тубулоинтерстициальный компонент <0.03Отложение депозитов в периферических капиллярах (EM) n.s.

Другие изменения (EM) n.s.

Факторы риска прогрессирования IgAN

PROTEINURIA

ФУНКЦИИ ПОЧЕК

ГИПЕРТЕНЗИЯ

норм. АД

гипертензия прот >3

Прот. 1-1.9

прот 2-2.9

протеинурия<1г/сут

Cr <1.2 mg/dl

Cr 1.3-1.9 mg/dl

Cr 2.0-2.9 mg/dl Cr >3 mg/dl

VALIGA:Оксфордская классификация IgA - нефропатии

Coppo R, Troyanov S, Cattran D,Feehally J, Cook T. Roberts I

от имени рабочей группы по иммунонефрологии ERA-EDTA.

Log rank test: 1° quartile vs 2° quartile p = 0.0362° quartile vs 3° quartile p = 0.0393° quartile vs 4° quartile p < 0.0001

Выживаемость (50% снижение СКФ или ХПН) quartiles протеинурии на момент биопсии

Согласно классификации VALIGA, протеинурия >0.5 < 1 г/сут является важным фактором

прогрессирования

При IgAN протеинурия может сохраняться 5-10 лет

При болезни минимальных измененийпротеинурия быстро нарастает, но затем быстро отмечается

ремиссия

Aктивация мезангиальных клеток депозитами IgA

гломерулярная базальная мембрана

Протеинурия

PAF

TNF-α

Aпоптоз Bcl-2 Bax

TNF-αIL6

Атрофияканальцев

протеинурия

перекрестное повреждение клубочков

и канальцев посредством TNF-α, IL6

and Angio II

IgA1

Ang II

PAF

перекрестное повреждение мезангиума

и подоцитов

International IgA Nephropathy Network &

Renal Pathology Society

International Consensus on clinico-pathological Classification of IgAN: Oxford Classification

4 морфологических типа с высокой степенью достоверности являются

факторами риска прогрессирования

независимо от клинических признаковпри биопсии почек и в дальнейшем:

Meзангиальная пролиферацияЭндокапиллярная пролиферацияФСГСАтрофия канальцев/фиброз интерстиция

Meзангиальная пролиферация

ФСГ

Эндокапиллярная пролиферация

Атрофия канальцев/ Фиброз интерстиция

Introduction Aim of the study Methods Results Conclusion

265 пациентов

209 взрослых 59 детей

Морфологические изменения, прогнозирующие снижение почечных функций

Consensus Classification of IgAN (265 случаев)206 взросл. 59 детей

Возраст и географическое происхождение в группе 265 детей с IgA - нефропатией

Взросл. Дети

Всего 206 59

Aзия 48 14

Европа 73 21

Северная и Южная Америка 85 24

time_comb300,000000250,000000200,000000150,000000100,00000050,0000000,000000

Cu

m S

urv

iva

l

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

1-censored0-censored10

ped Bx

Survival Functions

дети

взросл.

0 50 100 150 200 250 300Months

Kaplan-MeierСкорость снижения почечных функций

Дети: -2.7 ± 11 ml/min/1.73m2/y

Взросл. -3.7 ± 7.6 ml/min/1.73m2/y

У детей, как правило, реже: 50% имеют снижение почечных функций или почечную недостаточность

( 0.48, 95% CI 0.20-1.13, p=0.09).

Морфологические изменения в различных возрастных группах

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

M0 S0 E0

M0 S1 E0

Slo

pe (

ml/m

in/1

.73m

2 )CHILDREN

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

M0 S0 E0

M0 S1 E0

Slo

pe (

ml/m

in/1

.73m

2 )

ADULTS

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

M1 S0 E0 M1 S1 E0

Slo

pe (

ml/m

in/1

.73m

2)

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

M1 S0 E0 M1 S1 E0

Slo

pe (

ml/m

in/1

.73m

2)

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

M0/1 S0 E1

M0/1 S1 E1

Slo

pe (

ml/m

in/1

.73m

2)

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

M0/1 S0 E1

M0/1 S1 E1

Slo

pe (

ml/m

in/1

.73m

2)

M0/1: мезангиальная пролиферация S0/1: ФСГС/aдгезия

E0/1: энокапиллярная пролиферацияT0/1/2: атрофия канальцев/фиброз интерстиция

International Consensus on clinico-pathological Classification of IgAN: Oxford Classification

Эти морфологические различия обусловили разный прогноз заболевания у детей и взрослых.

Тем не менее, имеется определенная прогностическаяценность каждого морфологического вида для прогноза вне зависимости от возраста.

У детей значительно реже встречались ФСГС,атрофия канальцев/фиброз интерстиция и поражение сосудови значительно чаще – эндокапиллярные поражения.

Европейское исследование VALIGA

• Европейское исследование согласно Оксфордской классификации IgA - нефропатии

• 55 Нефрологических центров из 13 стран Европы


• Описание основной группы детей из исследования VALIGA:

• 174 ребенка с первичной IgA – нефропатией (IgAN)• Данные из 20 Нефрологических центров • 11 стран Европы


Возраст проведения

биопсии < 18 лет

Участвующие центрыN° children

Huddinge Hospital- Stockholm -Sweden 20Karolinska University -Stockholm - Sweden 2Upssala Uiveristy - Uppsala - Sweden 1Western Infirmary - Renal Unit - Glasgow – Great Britain 2University of Leicester - Leicester - Great Britain 1Radboud University - Nijmegen -Netherlands 2Silesian University School of Medicine – Katowice - Poland 2Warsaw Transplantation Centre – Warsaw - Poland 2Warsaw University – Varsavia - Poland 4University Nemocnice 2 – Praga – Czech Republic 1Aachen University – Aachen - Germany 1Ospedale SS. Trinità – Borgomanero -Italy 2Ospedale Infantile Regina Margherita – Torino - Italy 42Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino - Italy 2Spedali Civili – Brescia - Italy 3Ospedale Maggiore – Lodi - Italy 2Ospedale Civile Maggiore – Verona - Italy 1Ospedale Infantile Bambino Gesù – Roma - Italy 48Ospedale Belcolle – Viterbo - Italy 5Azienda Ospedaliero-Universitaria “O.O-R.R” – Foggia - Italy 5Ospedale Brotzu – Cagliari - Italy 1Fondacion Puigvert – Barcellona – Spain 1Hospital 12 de Octubre – Madrid – Spain 2Hacettepe University – Ankara – Turkey 16Istanbul University – Istanbul – Turkey 4Dubrava Unviersity Hospital – Zagreb – Croatia 1Aristotle University – Salonicco - Greece 1

TOTAL 174


Всего 174

( / )Пол м д 125/49 (72/28%)

( )Возраст при проведении биопсии г 12.7 ± 3.7 (ml/min/1.73mСКФ при проведении биопсии 2) 105.2 ± 21.1

Протеинурия при проведении биопсии(g/day/1.73m2)

0.8 (0.3-2.2)

(mmHg)САД при проведении биопсии 87.5 ± 11.4

( )Длительность наблюдения г 4.7 (2.4-7.8)


ХБП I

ХБП I I

ХБП II I

ХБП IV

Исход заболевания


children (5%)

Мезангиальная пролиферация

ФСГС

МорфологияЭндокапиллярная пролиферация

атрофия канальцев/ фиброз интерстиция


Оценка показателей у детей с IgAN (VALIGA)


СКФ при проведении биопсии почек

Протеинурия при проведении биопсии почек

Симптомы в течение периода наблюдения


Протеинурия в течение периода наблюдения

СКФ в течение периода наблюдения

В конечной точке исследования имело место50%-ное снижение СКФ и / или ХПН


Лечение


RAS blockers yes

RAS blockers no

Steroid/immunosuppressors yes

Steroid/immunosuppressors no

42

481

116

506

Steroids/Immunosuppressors

Steroids/Is + RAS Blockers

No therapy

RAS blockers

VALIGA :1147 пациентов с IgAN

523 пациента получали

стероидную/иммуносупрессивную терапию

622 пациента не получали

стероидную/иммуносупрессивную терапию

Added value of pathology variables in predicting the rate of renal function decline in IgAN

patients who never received immunosuppression (left panel) and who received immunosuppression

(right panel). Pathology variables include the presence of medangial proliferation (M1), of

segmental sclerosis (S1), of tubulo-interstitial lesions (T1/T2). Clinical variables include eGFR at

onset, TA-MAP, TA-Proteinuria

Расчет в баллах значения различной патологии в прогнозировании темпов снижения СКФ у пациентов, получивших или нет

стероидную / иммуносупрессивную терапию (включены значения СКФ, САД, протеинурии)

R.CoppoERA-EDTA 2013

Многомерная линейная регрессия

Независимые переменные β коэффициентпротеинурия САД

R2 P

Proteinuria + MAP at RB 0.092 -0.089 0.015 ns

Proteinuria + MAP at 6-12 mo -1.862 -0.107 0.184 0.001

Proteinuria + MAP at 12-24 mo -2.332 0.003 0.183 <0.001

Proteinuria + MAP entire follow-up -1.762 -0.231 0.149 <0.001


Зависимая переменная: СКФ изменяется в последующем

Характеристика различных моделей


months months

Формула VALIGA


GFR slope = (-1.636 * proteinuria12-24mo)+ (-0.041 * MAP12-24mo)+ [-0.183*(GFRinitial - GFR12-24mo)] + 2.724

months

Оксфордская классификация IgAN вполне применима в детском возрасте. ФСГС и атрофия канальцев/фиброз интерстиция наиболее значимы для прогноза почечных функций независимо от терапии.

Была выявлена значительная прогностическая ценность мезангиальной и эндокапилярной пролиферации.

Была разработана формула для оценки снижения почечных функций, основанная на значениях протеинурии,САД и снижения СКФ в течение 1-2 лет наблюдения, которую необходимо проверить в других исследованиях.

Выводы


Thank you Grazie

СПАСИБО

4-3. clinical and histological risk factors for primary iga nephropathy. rosanna coppo (rus)

Documents

pro pro thr

pro thr pro thr

iga1 iga

anno years

0basaleto1 anno

rosanna coppo torino

igan igace trial1

south korea