4 quimicos y medicamentos

Químicos y Medicamentos

Ángel L. Mayorga González

Gadea Pharmaceutical Group.

• Por favor, silenciar el móvil.

• Gracias.

• Introducción.

• Evolución de los medicamentos en la historia.

• Desarrollo de un medicamento.

• Gadea Pharmaceutical Group.

• Definición: medicamento.– (Del lat. medicamentum).

– 1. m. Sustancia que, administrada interior o exteriormente a un organismo animal, sirve para prevenir, curar o aliviar la enfermedad y corregir o reparar las secuelas de esta.

• Definición: químico, ca.– (Der. del ant. quimia).

– 1. adj. Perteneciente o relativo a la química.

– 3. m. y f. Persona que profesa la química o tiene en ella especiales conocimientos.

– 4. f. Ciencia que estudia la estructura, propiedades y transformaciones de la materia a partir de su composición atómica.

• Definición: química farmacéutica.– La Química Farmacéutica nace de la

conjunción de la Química y la Farmacología, y se encarga del diseño y desarrollo de moléculas con actividad biológica y con fines terapéuticos.

• Definición: química farmacéutica.– También estudia las interacciones cuantitativas

entre estas moléculas y sus efectos biológicos.

– Las moléculas objeto de estudios son mayoritariamente de naturaleza orgánica e incluso de origen biotecnológico, pero también pueden ser inorgánicas.

• Definición: química farmacéutica.– Se trata de una disciplina muy profunda y

compleja que combina conocimientos de química orgánica, química-física, química combinatoria, bioquímica, bioinformática, farmacodinamia, farmacocinética, biofarmacia, y en últimas instancias ha involucrado a la física cuántica y la termodinámica.

• Definición: química farmacéutica.– Esta ciencia ha permitido asombrosos

descubrimientos en cuanto a la implicación de la quiralidad de las moléculas en sus efectos farmacológicos, estableciendo una correlación entre la estructura molecular 3D y los atributosbioactivos de cada estructura.

• Química farmacéutica:– Tema 1.- Conceptos básicos en Química Farmacéutica

Tema 2.- ReceptoresTema 3.- Metabolismo de fármacosTema 4.- Evolución de los métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacosTema 5.- Optimización del fármaco (I)Tema 6.- Optimización del fármaco (II)Tema 7.- Modelos moleculares tridimensionales en el estudio de la relación estructura-actividadTema 8.- Diseño de fármacos con base en la manipulación de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticasTema 9.- Inhibidores enzimáticos quimioterápicos (I)Tema 10.- Inhibidores enzimáticos quimioterápicos (II)Tema 11.- Inhibidores enzimáticos farmacodinámicosTema 12.- Fármacos que alteran el transporte a través de canales dependientes de potencialTema 13.- Fármacos relacionados con la actuación de la noradrenalina, la dopamina y laserotoninaTema 14.- Fármacos relacionados con la actuación de la acetilcolinaTema 15.- Fármacos que actúan sobre receptores de aminoácidos y péptidosTema 16.- Fármacos relacionados con la actuación de la histaminaTema 17.- Fármacos que actúan sobre receptores de hormonas esteroideasTema 18.- Fármacos que interactúan con los ácidos nucleicosacéutica.

• Relación química y medicamentos:– El desarrollo de la industria del medicamento es

paralelo al de la química a partir del siglo XIX-XX.

– Esta relación podemos verla claramente en los premios Nobel.

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De los Nobel de Medicina concedidos hasta hora…

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15 de ellos están estrechamente relacionados con la química…

• Por ejemplo:– 1957: Daniel Bovet, por lograr sintetizar el primer

antihistamínico clínicamente disponible

– 1972: Gerald M. Edelman y Rodney R. Porter por sus descubrimientos sobre la estructura química de los anticuerpos.

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De los Nobel de Química concedidos hasta hora…

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59 están estrechamente relacionados con la medicina…

• Por ejemplo:– 2001: por su trabajo sobre la reacción de oxigenación e

hidrogenación utilizando catalizadores quirales.

– 2002: desarrollo de métodos de identificación y de análisis estructural de macromoléculas biológicas.

– 2003: por el descubrimiento de canales en las membranas celulares conocidos como aquaporines.

– 2004: por el descubrimiento de la degradación proteínica causada por la ubiquitina.

– 2005: por el desarrollo del método de metátesis olefínica en la química orgánica.

• Por ejemplo:– 2006: por sus estudios de la base molecular de

transcripción genética.

– 2008: por su descubrimiento y desarrollo de la proteína verde fluorescente (GFP).

– 2009: por sus estudios en la estructura y función de los ribosomas.

• Introducción.




• Antigüedad:– La enfermedad se consideraba en su origen un

castigo divino:• la víctima del sacrificio se llamó pharmakós.

• el vehículo de los éxtasis chamánicos (drogas que tomaba el chamán) se llamó pharmakón.

– Los medios para curar enfermedades eran:• Técnicas repulsivas.

• Técnicas de agrado.

• Técnicas de sustitución.

• Mesopotamia:– El primer registro conocido de “productos

farmacéuticos” corresponde a unas tablillas mesopotámicas (2.100 a.C.).

• Está registrado el producto, la enfermedad para la que sirve y la forma de aplicación.

• 250 productos de plantas, 120 procedentes minerales y 180 de otras procedencias (animales).

• Egipto:– Entre los papiros hallados se describen más de

700 productos utilizados en farmacia, aunque todos no han sido identificados.

• Algunos de estos productos eran verdaderamente eficaces y se ha confirmado que un tercio de ellos figuran en las farmacopeas actuales, ya sea la droga simple o el producto activo que se saca de la misma.

• Grecia:• Dentro de la cultura occidental, los griegos son los

primeros en tener una visión racional del mundo, que se alejaba ya de la magia y del mundo sobrenatural.

• Van a estudiar todas las cosas desde una perspectiva que supera al mundo sobrenatural. Por primera vez en la historia la teoría va a desplazar a la práctica, y la reflexión filosófica al mero empirismo (van a querer saber porque ocurren las cosas).

• Grecia:• “Incubatio”.

• Corpus Hipocraticum.

• Corpus Aristotelicum.

• 250 productos de los cuales 230 aproximadamente son de origen vegetal: belladona, cicuta, adormidera, genciana, díctamo, pimienta, azafrán, anís...

• Roma:• Galeno va a estudiar y a clasificar los

medicamentos, estudiando las cualidades de los medicamentos, la cantidad necesaria de administración, el modo de preparación, la forma de administración y la duración del tratamiento (los medicamentos precisan tanto de una indicación correcta como de un método de aplicación).

• Los fármacos empleados por Galeno ascienden a 473 productos vegetales, algunos minerales y lo que menos utilizó fueron productos animales.

• Islam:• Figuras principales: Avicena (su obra se tradujo al

latín en el s. XIII y es empleada como referencia hasta el s. XVIII) y Averroes.

• Fármacos procedentes de los árabes, de los persas, de los indios y de los griegos.

• Primera botica regida por un farmacéutico (Bagdad, años 775 – 785).

• Procesos químicos y aparatos propios de la química, especialmente el alambique.

• Edad Media:• Traducción de las obras griegas y árabes.

• Nacimiento de las universidades: medicina.

• Aparece el alcohol (aqua ardens, aqua viate).

• Numerosos tratados sobre:– botánica (recolección, conservación y manipulación)

– toxicología (venenos).

– preparación de soluciones acuosas, alcoholicas, etc.

• Aparecen los gremios.

• Edad Moderna:• Aparecen compuestos tras el descubrimiento de

América (ej: quina, ipecuana).

• Aparecen las aguas medicinales en las boticas.

• A finales del siglo XIX aparecen ya los primeros fármacos sintetizados: acetofenidina y ácido salicílico.

• Últimos 100 años de evolución de los medicamentos:– 1ª Generación: 1900-1950

• Productos naturales: morfina…

• Serendipity: penicilina, LSD…

– 2ª Generación: 1960-2010• Receptores: psicotrópicos, betabloqueantes

• Encimas: controladores de la bomba de protones

• Hormonas: esteroides

– 3ª Generación: 2010…• Genómica y proteonómica.

• Ingeniera genética.

• Ingeniería molecular.

Penicilinas

Sulfonamidas

Psicotrópicos(EstimulantesDepresores)

EsteroidesAINES

H2 antagonistas

Betabloqueantes

Antilipídicos

Antihipertensivos

Enfermedadesgenéticas

Enfermedades degenerativas

Drogas biotecnológicasIngeniería genética

Genómica y Proteómica

3º generation

1º generation

Productos naturalesSerendipity

2º generation

Receptores Encimas

Hormonas

Drogas biotecnológicas

1900 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040

• Introducción.




• Introducción.


• Desarrollo de un medicamento.– Nuevos medicamentos.

– Genéricos.


• Nuevos medicamentos (innovadores):– Un compañía farmacéutica define su estrategia una enfermedad que necesita tratamiento.

– Científicos empiezan a estudiar causas y efectos.– Se inicia la búsqueda de compuestos farmacéuticos

que puedan tratar la enfermedad.– El producto puede ser de origen natural, salido de una

base de datos de compuestos previamente estudiados por la compañía o diseñado por ordenador (Quantitative structure-activity relationship: QSAR).

• Nuevos medicamentos (innovadores):– Se inicia el screening de las nuevas moléculas. El

screening se realiza mediante técnicas biológicas o por técnicas diseño por ordenador.

– El objetivo del screening es demostrar que la molécula tiene el efecto terapéutico deseado y que presenta un perfil de seguridad adecuado.

– Es normalmente el momento de patentar el producto que protegerá al propiedad intelectual del mismo por 20 años.

• Nuevos medicamentos (innovadores):– Factores Clave:

• Tiempo

• Coste

• Riesgo

• Beneficio

• Nuevos medicamentos (innovadores):

• Desarrollo preclínico:– Los compuestos que se presentan prometedores se

preparan en pequeñas cantidades a nivel de laboratorio.

– Se desarrollan los procesos de síntesis y purificación.– Inicialmente se prueban en cultivos celulares.– Se puede ver así si el compuesto tiene efectos tóxicos

o si demuestra sus efectos terapéuticos.– Experimentación en animales para comprobar el

comportamiento en un ser vivo.

• Desarrollo preclínico:– Antes de pasar a la siguiente fase debe quedar

perfectamente demostrado:– Su eficacia.– Su seguridad.– Que es estable.– Su comportamiento en el organismo.

• Clínica Fase I:– Es el primer momento que el fármaco se administra en humanos.

– El fármaco se prueba en un reducido grupo de voluntarios sanos bajo la estricta supervisión de un equipo médico.

– El propósito de esta fase es ver como el fármaco es tolerado por el cuerpo humano, se enfoca en la seguridad del fármaco no la eficacia.

– Se estudias las dosis. Se administra la mínima dosis en la que es posible determinar cualquier efecto adverso.

– Proporciona información sobre la farmacocinética, el metabolismo de la droga.

• Clínica Fase II:– Es la primera vez en la que la enfermedad es tratada.– Se realiza sobre un grupo voluntarios que padecen la patología .

– Se realiza sobre un grupo de unos 200 individuos.– Se realiza a través de doble estudio producto /placebo.

– Se centra en eficacia y seguridad.– Se afinan los estudios de la dosificación más adecuada.

• Clínica Fase III:– Los estudios se realizan sobre un grupo más amplio,

de 1000 y 2000 individuos.– Determinan exactamente el ratio beneficio- riesgo.– Permite realizar estudios estadísticos que predicen

resultados en poblaciones más grandes.– Se buscan efectos secundarios a más largo plazo.– EL 20% de los fármacos que entran en clínica llegan a

aprobarse para su comercialización.

• Autorización:– En Estados Unidos corresponde a la Food and Drug

Administration (FDA).– En Europa: Comité de Medicamentos de Uso Humano

que depende de la European Medicines Agency (antes EMEA, ahora EMA).

– En España a la Agencia Española del Medicamento (Ministerio de Sanidad).

• Criterios:– Criterios científicos: calidad, seguridad y eficacia.– Evaluación de la relación beneficio-riesgo.– El Comité deberá emitir su dictamen en un plazo de

doscientos diez días a partir de la recepción de la solicitud.

– Si se comercializan productos que tienen un interés terapéutico importante, el solicitante podrá pedir la aplicación de un procedimiento acelerado de evaluación: vacuna de la gripe A.

• Ventas:

1. Colesterol

2. Colesterol

3. Anticoagulante

4. Antiácido

5. Antipsicótico

6. Hipertensión

7. Asma

8. Anemia asociada a quimioterápia

9. Antiácido

10.Antidepresivo

• Ventas:

• Clínica Fase IV:– Fase de Farmacovigilancia.– Se realiza una vez que el fármaco ha sido aprobado y

comercializado. – Vigilancia para detectar cualquier incidencia o efecto

adverso del fármaco a largo plazo.

• Clínica Fase IV:– En ocasiones, es en esta fase de Farmacovigilancia

cuando se descubren efectos terapéuticos adicionales.• Viagra: citrato de sildenafilo, inicialmente fue diseñado para su

uso en la hipertensión arterial y la angina de pecho.• Propecia: finasteride, desarrollado para el cancer de próstata.• Dormidina: succinato de doxilamina, en su origen un

antihistamínico.

• Clínica Fase IV:– También con graves efectos negativos.

• Jarabe para la tos (siglo XIX): sulfato de morfina, cloroformo, clorhidrato de morfina, codeína, heroína, polvo de opio, cannabis, y en ocasiones varios de estos componentes eran mezclados en un sólo medicamento.

• Cocaina: en pastillas para el dolor de garganta en adultos, en gotas para el dolor de los dientes en niños.

• Talidomida: como sedante y calmante de las nauseas en los embarazos.

• Genéricos:– Todo medicamento que tenga la misma composición

cualitativa y cuantitativa en sustancia activa y la misma forma farmacéutica cuya equivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad.

• Genéricos:– Biodisponibilidad:

• Es entendida como la cantidad y velocidad con que un principio activo, liberado de una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica (sitio de acción), determinadas mediante la curva concentración/tiempo. (OMS 1996).

– Bioequivalencia:• Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si sus

biodisponibilidades después de su administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos serán esencialmente los mismos. (OMS 1996).

• En síntesis, Bioequivalencia es la Biodisponibilidad comparada entre dos productos, uno de prueba o test y uno de referencia .

• Genéricos:– Formas farmacéuticas que no requieren estudios de

bioequivalencia:• Especialidades medicinales que se administran por vía

parenteral como soluciones acuosas. Excepto los productos biológicos y/o biotecnológicos .

• Soluciones para uso oral.

• Gases medicinales.

• Polvos o granulados para ser reconstituidos como solución.

• Soluciones oftálmicas.

• Formas farmacéuticas de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico.

• Formas inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas.

• h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica.

• Genéricos:– Desarrollo químico y galénico aprox. 1.5 años.– Ensayos clínicos (bioequivalencia) < 1 año.– Aprobación 1 año.– Coste:0.5-3 Millones $.

• Falsificación de medicamentos:– 5-10% medicamentos en países desarrollados– 25% en países en desarrollo.– Pérdidas de 24.300 millones €.– Diferentes tipos de producto según el mercado.– Principal origen: China e India.

• Introducción.




• Gadea Pharmaceutical Group:– Formada por:

• Ragactives.• Crystal Pharma.• Solea Pharma (Malta).• Cyndea Pharma.

– Genéricos.– Futuros genéricos.– Nuevos fármacos.

• Gadea Pharmaceutical Group:– Desarrollamos, fabricamos y vendemos Principios

Activos Farmacéuticos (APIs), asi como formas terminadas.

– Ventas en mas de 60 paises.– Fuerte inversión en I+D+i:

• Patentes

– Grupos concretos de productos (niche approach).– Colaboramos estrechamente con el cliente.

Dirección General

I+D

Operaciones

Negocio

Regulatory Affairs Oficina China Comercial

Servicios Técnicos Mantenimiento Producción

Propieadad Intelectual Proyectos I+D Validaciones

Unidad de Calidad(QA+QC)

Compras

Atención al cliente Desarrollo de Negocio

R.R.H.H. Administración

Coordinación de Proyectos

Estéril Ragactives Crystal Pharma Solea (Malta) Almacén

Informática Prevención

Chemical Process Risk Assessment

Organigrama

Betamethasone Derivates Methylprednisolone derivates High Potency Sex HormonesBetamethasone Base Methylprednisolone Base Desogestrel Betamethasone-17,21-Dipropionate Methylprednisolone-21-Acetate Dienogest Betamethasone-17-Benzoate Methylprednisolone-21-Hemisuccinate EthynylestradiolBetamethasone-17-Butyrate-21-Propionate Methylprednisolone-21-Sodium succinate sterile Levonorgestrel Betamethasone-17-Valerate NestoroneBetamethasone-17-Valerate-21-Acetate Other Corticosteroids Nomegestrol Acetate Betamethasone-21-Acetate Alclometasone-17,21-Dipropionate Betamethasone-21-Phosphate disodium salt Beclomethasone-17,21-dipropionate OthersClobetasol-17-Propionate Budesonide Dutateride

Ciclesonide Exemestane Dexamethasone Derivates Deflazacort Finasteride Dexamethasone pivalate Diflorasone Rocuronium BromideDexamethasone-17,21-Dipropionate Fludrocortisone-21-Acetate Triamcinolone Acetonide Dexamethasone-17-Valerate FlumetasoneDexamethasone-21-Acetate Fluocinolone Sterile CrystallizationDexamethasone-21-Phosphate disodium salt Fluorometolone Budesonide Sterile

Fluticasone Medroxiprogesterone Acetate SterileHydrocortisone derivates Meprednisone Methylprednisolone-21-Acetate SterileHydrocortisone-17-Butyrate Meprednisone Hemisuccinate Prednisolone-21-AcetateHydrocortisone-21-Acetate Mometasone Triamcinolone Acetonide SterileHydrocortisone-21-Hemisuccinate Triamcinolone Diacetate SterileHydrocortisone-21-Phosphate disodium salt Sex Hormones (no Hapis)Hydrocortisone-21-Sodium succinate sterile Cyproterone Acetate Ragactives

Drospirenone Atracurio BesilatePrednisolone derivates Flugestone DorzolamidePrednicarbate Medroxyprogesterone Acetate OlopatadinePrednisolone Base Melengestrol Acetate PramipexolPrednisolone-17-Valerate acetate Mifepristone RopinirolPrednisolone-21-Acetate Testosterone enantate TamsulosinPrednisolone-21-Hemisuccinate UlipristalPrednisolone-21-Phosphate disodium salt Prednisolone-21-Stearoylglicolate Prednisone

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