50 medical sciences · 2016. 10. 6. · international journal of applied and fundamental research...

INTERNATIONAL JOURNAL OF APPLIED AND FUNDAMENTAL RESEARCH №10,2016

50 MEDICAL SCIENCES УДК796.01:612.1

ЛЕЙКОЦИТАРНО-ТРОМБОЦИТАРНАЯ АГРЕГАЦИЯ,  ГЕМОЛИЗАТ-АГГРЕГАЦИОННЫЙ ТЕСТ, ПАРАМЕТРЫ  

ЭРИТРОЦИТОВ КАК СПОСОБЫ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ ПЕРВИЧНОГО ГЕМОСТАЗА И РИСКА КРОВОТОЧИВОСТИ 

У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ1Кручинина М.В., 1Громов А.А., 1Баум В.А., 1Рабко А.В., 1Мельник М.В.,  

1Головин М.Г., 2Генералов В.М., 3Шувалов Г.В.1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины»,

Новосибирск, Новосибирск, e-mail: [email protected];2ФБУН Государственный Научный Центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», Кольцово;

3ФГУП «Сибирский научно-исследовательский институт метрологии», Новосибирск

Представленспособдиагностикинарушенийпервичногогемостазаирискакровоточивостиупациен-товсартериальнойгипертензией,основанныйнаисследованиипараметровгемостаза,эритроцитов.Выяв-ленынаиболеезначимыевпланедиагностикипоказатели:гемолизат-агрегационныйтествразличныхраз-ведениях(дляГАТ102 AUC0,989,дляГАТ106AUC0,952),лейкоцитарно-тромбоцитарнаяагрегация(AUC0,823)иполяризуемость эритроцитовначастоте106Гц (AUC0,999).Полученыдискриминирующие зна-ченияданныхпоказателейдляразличнойстепенирискакровоточивостиубольныхсартериальнойгипер-тензией.Определенычувствительность(90,9%%)испецифичность(100%)прииспользованиикомплексапараметровгемостаза,эритроцитоввцеляхдиагностикинарушенийпервичногогемостаза,кровоточивости.

Ключевые слова: диагностика, первичный гемостаз, эритроциты, кровоточивость, риск

LEUKOCYTE-PLATELET AGGREGATION, HEMOLYSATE-AGGREGATION TEST, PARAMETERS OF ERYTHROCYTES AS A METHOD FOR THE DIAGNOSIS  

OF DISORDERS OF PRIMARY HAEMOSTASIS AND BLEEDING  RISK IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION

1Kruchinina M.V., 1Gromov A.A., 1Baum V.A., 1Rabko A.V., 1Melnik M.V.,  1Golovin M.G., 2Generalov V.M., 3Shuvalov G.V.

1Federal State Budgetary of Scientific Institution «Institution of Internal and Preventive Medicine», Novosibirsk, e-mail: [email protected];

2The State Research Center of Virology and Biotechnology VECTOR, Koltsovo;3Federal State Unitary Enterprise «Siberian Research Institute of Metrology», Novosibirsk

Amethodforthediagnosisofdisordersofprimaryhaemostasisandbleedingriskinpatientswithhypertensionbasedontheanalysisofparametersofhemostasis,redbloodcellswaspresented.Weidentifiedthemostsignificantin termsofdiagnostic indicators:hemolysate-aggregation test indifferentdilutions (forGAT102–AUC0,989,forGAT106–AUC0,952),leukocyte-plateletaggregation(AUC0,823)andthepolarizabilityoferythrocytesinthefrequency106Гц(AUC0,999).Therewerediscriminatoryvaluesoftheseparametersforthedifferentriskofbleedinginpatientswitharterialhypertension.Wedeterminedsensitivityof90.9%andspecificityof100%whenusingthesetofparametersofhemostasis,redbloodcellstodiagnosedisordersofprimaryhemostasis,bleeding.

Keywords: diagnosis, primary hemostasis, red blood cells, bleeding, the risk

Артериальная гипертензия – одно изсамых распространённых заболеванийсердечно-сосудистой системы, она на-блюдаетсяу20–30%взрослогонаселения.Свозрастом распространённость болезниувеличивается и достигает 50–65% у лицстарше65лет[9].Несмотрянасуществен-ные успехи, достигнутые в лечении арте-риальной гипертензии, в лечении и про-филактике ишемической болезни сердцаиинсульта,сложнымиинедоконцарешен-ными остаются вопросы геморрагическихосложнений артериальной гипертензии,в том числе геморрагических осложнений

послепримененияаспиринаиантиагреган-тов,чтосущественноограничиваетвозмож-ности их применения. По данным метаа-нализаисследований,включившихданныеоколо 100000пациентов, использованиемалых доз аспирина для первичной про-филактики способно обеспечитьразвитие 0–2инсультови2–4желудочно-кишечныхкровотеченийвтечение5лет,рисккровоте-ченийувеличивается–относительныйриск1,31[17].Частоевпрактическоймедицинесочетаниеартериальнойгипертензииирев-матологических заболеваний, дорсопатий,предполагает применение нестероидных

МЕЖДУНАРОДНЫЙЖУРНАЛПРИКЛАДНЫХ ИФУНДАМЕНТАЛЬНЫХИССЛЕДОВАНИЙ №10,2016

51 МЕДИЦИНСКИЕНАУКИ противовоспалительныхпрепаратов,повы-шающихриск кровоточивости (геморраги-ческогосиндрома).

По международным стандартам эф-фективность любого антитромботическо-го лечения должна соизмеряться с рискомбольшого кровотечения, особенно внутри-мозгового, которое часто является фаталь-ным. Поэтому, риск кровотечения долженбытьоценендоназначенияантиагрегантови антикоагулянтов [14].Однаковмировойклинической практике нет адекватных ме-тодовлабораторнойдиагностики,позволя-ющих с высокой долей вероятности оце-нитьрисккровоточивостиупациентов.

В результате для оценки риска гемор-рагических осложнений используют ри-скометрию, оценку факторов риска. Так,например, шкала HAS-BLED включенав европейские и канадские рекоменда-ции по лечениюфибрилляции предсердийс2010года[13].

Доминирующуюрольвразвитиикрово-излияний, геморрагического синдрома приартериальной гипертензии играет клеточ-ныйгемостаз.

Применяемыевнастоящеевремявкли-нической практике для исследований кле-точного гемостаза лабораторные методыоценивают агрегацию (или секрецию)тромбоцитовплазмыкрови:турбидиметри-ческая агрегометрия, импедансная агрего-метрия, IMPACT Cone and Plate Analyser.Исключение составляют недавно разрабо-танные агрегометры цельной крови (PF-100,Verify Now). Дополнительно разрабо-таны системы оценки фосфорилированияпротеина,активируемоговазадилататорамиVASP, и серия анализаторов для экспрессгенотипирования гена тромбоцитарногорецептора (CYP2C19) Verigene и SystemSpartanRXCYP2C19System,применяемыхдляоценкичувствительноститромбоцитовкприменениюклопидогрела.

Распространенныевовсеммиресвето-выеиимпедансныеагрегометрынепозво-ляют оценить риск кровоточивости. Пред-ложенные в последниегоды агрегометрыцельнойкровипозволяютвыявитьпациен-товсрискомкровотечениявответнапри-менениетиенопиридинов,нооказалисьне-достаточно эффективными в клиническойпрактике.Ктомуже,перспективуихклини-ческогоиспользованияограничиваетвысо-каястоимостьодноразовыхкартриджейдлякаждогоотдельногоисследования.

Всвязисэтимвмногочисленныхмеж-дународных рекомендациях, частности,рекомендацияхАмериканской кардиологи-ческой ассоциации,Американской ассоци-ации сосудистых хирургов, Европейской

кардиологический ассоциации их исполь-зование не рекомендовано для широкогопрактического применения. ESC NSTE–ASC 2011, ACC/AHA/SCAI PCI 2011,ACCF/AHAUA/NSTEMI2012,ESCSTEMI2012,ACCF/AHASTEMI2013,–«рутинноеклиническоеисследованиеагрегациитром-боцитов…неможетбытьрекомендовано».Тежеданныеоразнонаправленныхрезуль-татахсодержатсявконсенсусеэкспертовпоантитромбоцитарной терапии 2013г.[10].Подвести итог можно статьей 2013года«Тестирование функции тромбоцитовв клинической кардиологии. Неоправдав-шиесяожидания»[18].

В предварительных исследованияхнами выявлены принципиальные про-блемы, не учтенные зарубежными специ-алистами [12]. Тромбоциты и лейкоцитыв кровотоке действуют совместно, образуятромбоцитарные, лейкоцитарные и сме-шанные агрегаты. Увеличение количествамоноцит- и гранулоцит-тромбоцитарныхкомплексов,наблюдаемоеубольныхсарте-риальной гипертензией и атеросклерозом,помнениюисследователей,свидетельству-ет об активации атерогенного воспали-тельногопроцесса.Дляоценкиклеточногогемостаза необходимо исследование лей-коцитарно-тромбоцитарной агрегации.Агрегационнаяактивностьтромбоцитовнеотражает всю сложность клеточных взаи-модействийтромбоцитов,лейкоцитовисо-судистойстенки.Результатыисследований,проведенных нами ранее у больных с ин-фарктом миокарда и острым коронарнымсиндромом, демонстрируют наличие связипоказателейлейкоцитарно-тромбоцитарнойагрегации, клинических и лабораторныхпоказателейтяжестиидинамикипроцесса.Прианализепоказателейагрегациитромбо-цитовподобныесвязиотсутствовали.

Во всех ранееразработанных анали-заторахагрегациииспользуютсявысокиескоростисдвига,влияющиенаклеточнуюмембрану. Имеющийся у авторов опыт(исследование агрегации тромбоцитову более 100000пациентов) позволяетпредположить, что использование высо-ких скоростей сдвига не физиологичнои ошибочно. Параллельное использова-ние при тестировании низких скоростейсдвига позволит получить показатели,свидетельствующие об истинной актив-ностиклетоккрови.

Клиническая практика нуждаетсявпоявлениилабораторногометода,отра-жающего состояние клеточного гемоста-за и позволяющего выявлять пациентовсрискомкровотечений,геморрагическогосиндрома[1].


52 MEDICAL SCIENCES Цель исследования:изучитьизменения

лейкоцитарно-тромбоцитарной агрегации,гемолизат-агрегационноготеста,рядапара-метровэритроцитовупациентовсартери-альнойгипертензиейипациентовконтроль-ной группыи разработать систему оценкирискагеморрагическихосложнений.

Материалы и методы исследованияОбследовано 140пациентов в возрасте от 25 до

70лет(среднийвозраст54,8±0,9года)сартериальнойгипертензиейI-IIстадииибезтаковой,обратившихсяспрофилактическойцельюилидляобследованияиле-чениядругойпатологиивнутреннихорганов.Изнихоказалось94женщины(67,1%),46мужчин(32,9%).

Критериямивключениявисследованиеявились:1.Мужчиныиженщины25–70летсгипертони-

ческойболезньюI-IIстадииилибезнее.2.Подписание информированного согласия на

участиевисследовании.ОбследованиевыполненосодобренияКомитета

Биомедицинской Этики «НИИТПМ» (заседание от18.12.2015).

После подписания информированного согласияи прочтения информационного листка о данном ис-следовании,пациентамбылпроведеносмотриобсле-дованиеврачамиклиники:сборанамнезазаболеванияижизни,семейногоанамнезазаболеваний,заполнениеопросникадлявыявлениякровоточивости,необходи-моедляустановлениядиагнозафизикальноеиинстру-ментальноеобследованиепациента(втомчисле,ЭКГ,УЗИсердцаисосудов,биохимическиеисследования,общиеанализыкровиимочи,исследованиясистемыгемостазаирядапараметровэритроцитов–индексовагрегации, деструкции, поляризуемости). Исследо-вание показателей системы гемостаза предполагаловыполнение гемолизат-агрегационной теста, лейко-цитарно- тромбоцитарной агрегации, исследованиефибриногена,протромбиновогоиндекса,РКФМидр.встандартныхусловияхлабораториигемостаза«НИ-ИТПМ».  Гемолизат-агрегационный тест выполнен в модификации по Л.З.Баркагану, Б.Ф.Архипову,В.М.Кучерскому (1980) [5];  лейкоцитарно-тромбоци-тарнаяагрегацияв модификацииГромоваА.А.,(1986), (принципАрхиповаБ.Ф.,СубачаВ.И)[6].

Для проведения исследования эритроцитов ме-тодомдиэлектрофорезавнеоднородномпеременномэлектрическом поле (НПЭП) клетки красной кро-виполучалиизцельнойкровипациентов,взятойизвены.Подробнометодикаописанавмонографии[3].Длякомпьютернойобработкиданныхиспользовалсяпакет оригинальных программ CELLFIND. Ошибкавоспроизводимостиметода–7-12%.

Статистическая обработка данныхвыполненас использованием программыSPSS, ver.17.Опреде-лялся характер распределения количественных при-знаков методом Колмогорова-Смирнова. Вслучаенормального распределения вычислялось среднеезначение (М) и стандартная ошибка среднего (m).Достоверностьразличия показателей оценивали покритериям Стьюдента, Пирсона (при нормальномраспределении),вслучаяхотклоненияраспределенияот нормального использовались непараметрическиекритерии (U-критерий Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, хи-квадрат). Во всех процедурах стати-стическогоанализакритическийуровеньзначимостинулевой гипотезы (p) принимался равным0,05.Для

оценки значимости параметров гемостаза, эритро-цитов с точки зрения диагностики нарушений пер-вичного гемостаза и оценки риска кровоточивостиу пациентов с артериальной гипертензией был ис-пользованROC-анализ спомощьюпостроенияпри-емныххарактеристическихкривых(ROC-кривые).

Результаты исследования  и их обсуждение

140 обследуемых были разделены на2 группы в зависимости от наличия арте-риальнойгипертензии.1группусравнениясоставили 30пациентов (средний возраст46,9±2,5лет) – 18женщин и 12мужчин,не страдающих артериальной гипертензи-ей, которые были госпитализированы дляобследования с профилактической целью.Критериями включения в группу сравне-ния были: АД на плечевой артерии менее140/90мм рт. ст., отсутствие заболеванийсердечно-сосудистойсистемыидругихза-болеваний, которые могут оказать отрица-тельноевоздействиенасердцеисосуды.

Во 2-й группебольных с артериаль-ной гипертензией (АГ) оказалось 110па-циентов сАГ I-II стадии (среднийвозраст57,0±0,9лет), из которых 76женщини 34мужчины. Средняя продолжитель-ностьАГсоставила9,1±2,4года.Диагнозбыл верифицирован на основании клини-ческого,биохимическогоиинструменталь-ныхисследований,включаяультрасоногра-фическое,иустанавливалсявсоответствиес Российскими Рекомендациями ВНОК2010года(четвертыйпересмотр)[6].

Из 110пациентов 78пациентов (71%)имелиАГ1степени(САД140-159мм.рт.ст.и/или ДАД 90-99мм.рт.ст); у 32человек(29%)выявленаАГ2-йстепени(САД160-179мм.рт.ст.и/илиДАД91-109мм.рт.ст.).

Факторы риска были выявленыу 96%пациентов с артериальной гипер-тензией: дислипидемия IIА и IIB типову 87,5%больных; семейный анамнез ран-них сердечно-сосудистых заболеваний –у62,3%;избыточныйвес–у51,3%;ожи-рение – у 37,8%; глюкоза плазмы кровинатощакболее5,6-6,9ммоль/л(102–125мг/дл)–у27,2%;курение–у24,9%(приэтомранее (от 3 до 6лет) курили 17,2%боль-ных);нарушеннаятолерантностькглюкозеобнаружиласьу17,3%.Поражениеорганов-мишенейбыловыявленоу49%пациентов:гипертрофия левогожелудочка – у 43,6%;УЗИ-признаки атеросклеротических бля-шек магистральных сосудов – у 21,7%;снижение скорости клубочковой фильтра-ции–у17,6% (низкая скоростьклубочко-вой фильтрации СКФ<60мл/мин/1,73м2 (MDRD формула) или низкий клиренскреатинина<60мл/мин(формулаКокроф-та-Голта); повышение уровня креатинина


53 МЕДИЦИНСКИЕНАУКИ более107–124мкмоль/л(1,2–1,4мг/дл)–у 5,1%. У24пациентов выявлена микро-альбуминурия (от 30 до 300 мг экскрецияальбумина с мочой за сутки). Антигипер-тензивные средства принимали 78%боль-ных, в томчисле 64,3%пациентов сАГ1степени и 95%пациентов с АГ 2 степени(ингибиторыАПФ,бета-блокаторы,блока-торымедленныхкальциевыхканалов).

У обследованных группы сравненияфакторырисканевыявлены.

Биохимические показатели, параметрыгемостаза,общегоанализакровивгруппахобследованныхпредставленывтабл.1.

Вгруппепациентовсартериальнойги-пертензиейвотличиеотгруппысравнениявыявлены нарушения печеночных проб,пуринового обмена. Показатели гемостазав группебольных с АГ свидетельствуюто замедлении гемолизат-агрегационно-го теста смалымии среднимидозамиин-дукторов, лейкоцитарно-тромбоцитарнойагрегации,тенденциикповышениюпроко-агулянтногопотенциалаплазмыкрови(тен-денциикповышениюконцентрациифибри-ногена, Хагеман-зависимого фибринолиза,индексаинактивациитромбина,снижениюантитромбинаIII).

Таблица 1Биохимическиепоказателиипараметрыгемостаза,общегоанализакрови

вгруппахобследуемых

Показатели 1-ягруппасравнения,n=30

2-ягруппабольныесАГ,n=110

p=

Общийхолестерин,мг/дл 189,4±7,7 209,2±3,8 0,02ХолестеринЛПВП,мг/дл 54,4±2,0 45,6±1,5 0,05Триглицериды,мг/дл 92,6±8,6 158,0±7,9 0,0001Глюкозакровинатощак,ммоль/л 5,31±0,12 5,9±0,10 0,006Общийбелок,г/л 69,5±1,1 68,7±0,5 0,47Альбумин,г/л 44,46±2,54 39,4±0,63 0,045АЛТ,U/l 18,25±1,82 23,76±1,23 0,035АСТ,U/l 20,71±1,33 22,1±0,77 0,42ГГТП,U/l 30,11±7,89 39,56±6,91 0,49ЩФ,U/l 171,94±7,19 174,1±7,94 0,37АМК,U/l 48,1±4,43 56,0±9,0 0,46Общийбилирубин,мкмоль/л 11,94±0,41 17,07±0,73 0,08Прямойбилирубин,мкмоль/л 4,8±1,1 7,66±0,98 0,05Тимоловаяпроба,ед. 2,7±1,1 3,5±1,6 0,27Мочеваякислота,мг/дл 310,0±10 370,2±11 0,004Креатинин,мкмоль/л 76,5±2,2 77,8±1,3 0,63Мочевина,ммоль/л 4,56±0,2 4,92±0,15 0,27Железосыворотки,мкмоль/л 18,11±1,29 18,35±2,1 0,91ОЖСС,мг/дл 53,5±1,67 55,6±1,95 0,42Гемолизат-агрегационныйтест(ГАТ)102,сек 15,83±0,40 16,61±0,17 0,05Гемолизат-агрегационныйтест(ГАТ)106,сек 43,97±0,42 44,75±0,25 0,05Лейкоцитарно-тромбоцитарнаяагрегация(ЛТА),сек 7,08±0,07 7,70±0,04 0,03ЛТАфизиол.,сек 7,18±0,18 7,12±0,16 0,82Максимальнаясвертывающаяактивность(МА),% 98,1±0,85 99,33±0,38 0,14Индексинактивациитромбина(ИИТ) 2,16±0,06 2,36±0,05 0,036Протромбиновоеиндекс,% 99,8±0,94 98,21±0,51 0,15Международноенормализованноеотношение(МНО) 1,006±0,014 1,029±0,007 0,17РКФМ,г/л 0,094±0,003 0,117±0,009 0,48Хагеман-зависимыйфибринолиз(ХЗФ),мин. 11,7±1,42 14,78±0,98 0,079Фибриноген,г/л 3,96±0,16 4,41±0,08 0,07АнтитромбинIII,% 107,67±2,06 95,87±3,54 0,008Волчаночныйантикоагулянт,усл.Ед. 0,98±0,017 1,03±0,007 0,58Количествоэритроцитов,х1012/л 4,7±0,08 5,01±0,34 0,63Уровеньгемоглобина,г/л 143,4±2,46 139,1±1,26 0,11Цветовойпоказатель 0,9±0,01 0,89±0,005 0,226СОЭ,мм/ч 13,6±1,74 15,04±0,82 0,35Количествотромбоцитов,х109/л 212,83±9,2 210,6±4,89 0,83Количестволейкоцитов,х109/л 5,95±0,27 6,52±0,17 0,68


54 MEDICAL SCIENCES Обследуемым обеих групп при посту-

плении был проведен тест на кровоточи-вость–расширеннаяшкалаHAS-BLED[15].

Пациенты группы сравнения при про-ведении теста имели количество баллов,непревышающих1,чтосоответствуетниз-кому риску кровоточивости. Упациентовс артериальной гипертензией полученыследующие группы по количеству балловпокровоточивости(табл.2).Порискукро-воточивостипациентысАГбылиразделе-

нынатриподгруппы–снизкимриском(ко-личествобалловвтестенакровоточивостьменееилиравно1–n=22),сосреднимри-ском (количествобалловвтестенакрово-точивостьот2до3–n=48)и с высокимриском(количествобалловвтестенакро-воточивостьболее3–n=40).

ГруппыбольныхсАГсразличнымри-ском кровоточивости были проанализиро-ваны по основным клинико-биохимиче-скимпараметрам(табл.3).

Таблица 2РезультатытестанакровоточивостьвгруппепациентовсАГ

Группыобследуемых Баллызакровоточивость0 1 2 3 4 5 6 7 8

КоличествопациентовсАГ(чел.)

13 9 18 30 18 14 4 3 1

Группыпациентов, отличающихсяпори-скукровоточивости

1подгруппанизкийриск

n=22

2подгруппасреднийриск

n=48

3подгруппавысокийриск

n=40

Таблица 3Клинико-биохимическиепоказателиипараметрыгемостазавгруппахбольныхсАГ,

отличающихсяпорискукровоточивости(M±m)

Показатели 1-яподгруппа,низкийриск,

n=22

2-яподгруппа,среднийриск,

n=48

3-яподгруппа,высокийриск,

n=40

p=

1 2 3 4 5Возраст,годы 56,36±1,45 56,10±1,51 58,50±1,75 P 1-2 0,9

P 1-30,351P 2-30,3

Пол(чел.) Ж–15

М–7

Ж–33

М–15

Ж–28

М–12

P 1-2 0,566P 1-30,874P 2-30,366

Курение(%) 8,3 14,8 5 P 1-20,05P 1-3 0,36

P 2-30,001Частотапотребленияалкоголя(%)

0–нет1–2-3разавгод2–2-3разавмесяц

3–несколькоразвнеделю

33,341,716,78,3

28,336,934,80

35,935,927,50

P 1-2 0,810P 1-30,871P 2-30,566

Индексмассытела(кг/м2) 34,69±1,3 29,85±0,59 31,56±0,64 P 1-20,001P 1-3 0,023P 2-30,055

Пролапсмитральногоклапана(%) 2,9 6,7 30 P 1-20,05P 1-3 0,001P 2-30,01

Дополнительнаяхордалевогожелудочка(%)

6,7 5,7 13,3 P 1-20,561P 1-3 0,015P 2-30,01

Нефроптоз(%) 2,6 13,6 14,3 P 1-20,001P 1-3 0,001P 2-30,872


55 МЕДИЦИНСКИЕНАУКИ

Продолжение табл. 31 2 3 4 5

Сифонопатии(%) 38,1 47,4 54,5P 1-20,07P 1-3 0,05

P 2-30,320

Аномалииразвитияпочек(%) 21,1 23,8 31,8P 1-2 0,863P 1-30,04P 2-30,05

ЧСС(уд./мин) 67,1±2,35 66,6±2,64 73,2±1,68P 1-2 0,896P 1-30,035P 2-30,038

Нарушенияритмасердца(%) 18,2 23,1 37,5P 1-2 0,732P 1-30,01P 2-30,03

Нарушенияпроводимости(%) 77,3 77,1 79,5P 1-20,837P 1-30,654P 2-30,683

Общийхолестерин,мг/дл 202,89±7,69 212,13±5,44 209,07±7,04P 1-20,332P 1-30,556P 2-30,728

ХолестеринЛПВП,мг/дл 51,39±2,38 55,33±1,7 52,18±1,75P 1-20,186P 1-30,789P 2-30,2

Триглицериды,мг/дл 191,21±17,96 144,34±9,98 156,66±14,83P 1-2 0,029P 1-30,145P 2-30,48

Глюкозакровинатощак,ммоль/л 6,21±0,38 5,71±0,11 5,99±0,15P 1-20,21P 1-30,527P 2-30,125

Общийбелок,г/л 67,84±1,05 69,38±0,82 68,32±0,76P 1-2 0,256P 1-30,707P 2-30,349

Альбумин,г/л 39,35±1,05 38,6±1,01 41,4±0,66P 1-20,64P 1-30,159P 2-30,06

АЛТ,U/l 26,14±2,84 22,64±1,98 23,82±1,88P 1-2 0,317P 1-30,484P 2-30,665

АСТ,U/l 22,43±1,66 21,62±1,25 22,35±1,22P 1-20,698P 1-30,973P 2-30,673

ГГТП,U/l 61,90±16,53 23,82±2,94 30,71±7,35P 1-20,048P 1-30,11P 2-30,33

ЩФ,U/l 177,23±20,55 172,65±7,67 164,18±11,69P 1-20,837P 1-30,588P 2-30,541

АМК,U/l 39,25±5,41 38,0±5,0 53,11±5,99P 1-20,92P 1-30,118P 2-30,448

Общийбилирубин,мкмоль/л 11,73±0,87 11,87±0,61 12,14±0,75P 1-20,892P 1-30,725P 2-30,785

Прямойбилирубин,мкмоль/л 6,4±0,73 6,47±0,46 5,55±0,53P 1-20,927P 1-30,349P 2-3 0,198

Тимоловаяпроба,ед. 1,28±0,2 0,99±0,14 1,37±0,35P 1-20,254P 1-30,833P 2-30,338


56 MEDICAL SCIENCES

Продолжение табл. 31 2 3 4 5

Мочеваякислота,мг/дл 402,4±23,8 348,0±11,9 365,6±10,4P 1-20,05P 1-30,107P 2-30,27

Креатинин,мкмоль/л 80,95±3,82 76,69±1,79 77,56±1,88P 1-20,323P 1-30,374P 2-30,739

Мочевина,ммоль/л 5,0±0,4 4,65±0,25 5,11±0,23P 1-20,469P 1-30,797P 2-30,176

Железосыворотки,мкмоль/л 17,23±1,88 18,06±2,49 18,40±1,65P 1-20,796P 1-30,658P 2-30,911

ОЖСС,мг/дл 52,2±0,3 54,18±1,15 57,77±3,77P 1-20,186P 1-30,201P 2-30,399

Гемолизат-агрегационныйтест(ГАТ)102,сек 14,15±0,24 16,36±0,08 18,18±0,1P 1-20,0001P 1-3 0,0001P 2-3 0,0001

Гемолизат-агрегационныйтест(ГАТ)106,сек 43,50±0,64 48,25±0,24 53,88±0,39P 1-20,0001P 1-30,0001P 2-30,0001

Лейкоцитарно-тромбоцитарнаяагрегация(ЛТА),сек 6,53±0,11 6,83±0,04 8,05±0,05

P 1-20,003P 1-30,0001P 2-30,0001

ЛТАфизиол.,сек 6,87±0,06 7,1±0,3 7,6±0,1P 1-20,032P 1-3 0,01

P 2-30,402

Максимальнаясвертывающая активность(МА),% 98,5±1,02 99,37±0,56 99,73±0,58

P 1-20,424P 1-30,264P 2-30,668

Индексинактивациитромбина(ИИТ) 2,25±0,085 2,33±0,064 2,46±0,088P 1-20,458P 1-30,091P 2-30,224

Протромбиновоеиндекс,% 97,9±1,29 99,33±0,77 97,1±0,76P 1-20,35P 1-30,543P 2-30,04

Международноенормализованное отношение(МНО) 1,033±0,018 1,014±0,011 1,044±0,011

P 1-20,385P 1-30,61P 2-30,071

РКФМ,г/л 0,093±0,003 0,121±0,021 0,097±0,003P 1-20,192P 1-30,361P 2-30,258

Хагеман-зависимыйфибринолиз(ХЗФ),мин. 14,59±2,31 13,38±1,38 16,58±1,69

P 1-20,637P 1-30,489P 2-30,142

Фибриноген,г/л 3,94±0,17 4,17±0,12 4,42±0,15P 1-20,291P 1-30,048P 2-30,210

АнтитромбинIII,% 102,4±4,07 107,35±3,06 110,95±3,67P 1-20,336P 1-30,125P 2-30,450

Волчаночныйантикоагулянт,усл.Ед. 1,02±0,019 1,02±0,012 1,02±0,011P 1-20,544P 1-30,851P 2-30,594

Количествоэритроцитов,х1012/л 4,78±0,093 5,40±0,76 4,66±0,072P 1-20,424P 1-30,316P 2-30,339


57 МЕДИЦИНСКИЕНАУКИ

Окончание табл. 31 2 3 4 5

Уровеньгемоглобина,г/л 141,59±2,92 136,71±1,88 140,69±2,02P 1-20,157P 1-30,797P 2-30,154

Цветовойпоказатель 0,89±0,012 0,87±0,009 0,90±0,007P 1-20,613P 1-30,343P 2-30,091

СОЭ,мм/ч 16,41±2,15 16,88±1,39 16,85±1,51P 1-20,857P 1-30,866P 2-30,484

Количествотромбоцитов,х109/л 211,55±8,44 213,6±7,41 206,68±9,07P 1-20,855P 1-30,696P 2-30,552

Количестволейкоцитов,х109/л 6,52±0,32 6,46±0,27 6,59±0,28P 1-20,874P 1-3 0,875P 2-30,730

Длительностькровотечения,мин 1,74±0,1 1,92±0,12 1,97±0,07P 1-20,285P 1-3 0,084P 2-30,753

Скоростьсвертывания,мин 5,05±0,18 5,18±0,23 5,44±0,29P 1-20,266P 1-3 0,123P 2-30,484

Поляризуемостьэритроцитов при106Гц[м3](Е-15) 0,511±0,004 0,459±0,001 0,423±0,002

P 1-20,0001P 1-30,0001P 2-30,0001

ИндексдеструкцииErпри106Гц,% 0 0 3,77±0,39-

ИндексдеструкцииErпри5х105 Гц,% 0 0 3,26±0,47-

ИндексдеструкцииErпри105 Гц,% 0 1,73±0,39 2,79±0,43P 2-30,0001

ИндексдеструкцииErпри5х104Гц,% 0 1,33±0,06 2,87±0,12P 2-30,0001

ИндексагрегацииEr,усл.ед. 0,63±0,008 0,63±0,006 0,64±0,006P 1-20,959P 1-3 0,678P 2-30,656

Анализ групп пациентов сАГ, отлича-ющихсяпорискупокровоточивости,пока-зал,чтоонисопоставимыповозрасту,полу.Меньшее число курильщиков выявленосреди пациентов 3подгруппы (р<0,001).Постилюпотребленияалкоголя(втомчис-ле,впрошлом)подгруппывцеломзначимонеразличались, однако, следует отметитьпреобладание лиц редко употребляющихспиртныенапиткисредиобследуемыхспо-вышеннымрискомкровоточивости.Индексмассытелаоказалсянаибольшимсредипа-циентов с низким риском кровоточивости(р=0,001-0,023).Вместестем,упациентовс высоким риском чаще выявлялись стиг-

мыдисэмбриогенеза(пролапсмитральногоклапана, дополнительная хорда левогоже-лудочка,нефроптоз,аномалииразвитияпо-чек, перегибы в областижелчного пузыряидр.)(р=0,001-0,05).Уэтихжепациентовоказалась вышечастота сердечных сокра-щений,чащевстречалисьнарушенияритмаипроводимости(р=0,01-0,038).

По большейчасти показателей липид-ногопрофиля,уровнюпеченочныхпроб,по-казателей, отражающих пуриновый обмен,функциюпочекгруппыдостовернонеразли-чались.Лишьуровеньтриглицеридов,ГГТП,мочевой кислоты у пациентов 1подгруппыоказалсявыше,чемвтретьей(р=0,29-0,05).


58 MEDICAL SCIENCES Параметрыобщегоанализакровиупаци-

ентов различных подгрупп неразличались,вместе с тем, длительность кровотеченияулицсвысокимрискомоказаласьнесколькобольше, а уровень тромбоцитов ниже, хотяуровня достоверности данные показателине достигали. Можно предположить нали-чие у данныхпациентов дизагрегационнойтромбоцитопатии,предполагающейнаруше-ниеагрегациисразличнымитипамииндук-торов при сохранении уровня тромбоцитоввпределахреферентныхзначений.

Исследование гемостаза позволило вы-явить высокодостоверное увеличение ге-молизат-агрегационного теста в различныхразведениях, скорости лейкоцитарно-тром-боцитарнойагрегации(втомчисле,физио-логической)вподгруппахпомеренараста-ниярискакровоточивости(р=0,0001-0,032).Лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегацияотражаетсуммарныйответклетоккрови,за-медление ее свидетельствует о клиническизначимойкровоточивости[8].Протромбино-выйиндексоказалсядостовернонижевпод-группесвысокимрискомкровоточивостипосравнениюс таковымвподгруппе со сред-нимриском(р=0,04),амеждународноенор-мализованноеотношениеимелотенденциюкувеличению.Убольныхсвысокимрискомкровоточивости уровень фибриногена до-стоверно выше, чем в подгруппебольныхснизкимриском(р=0,048).

Исследование параметров эритроцитовпозволило выявить достоверное снижениеполяризуемости клеток при частоте 106Гцот подгруппы с низким к подгруппе с вы-сокимрискомкровоточивости(р<0,0001).Этосвидетельствуетозначительноснижен-ных адаптационных возможностях клетоккраснойкровиупациентовсвысокирискомкровоточивости. Данные результаты хоро-шосогласуютсясповышеннымгемолизомэритроцитов на разныхчастотах (индексдеструкции), который не отмечен в под-

группеснизкимриском,возникалначасто-тах 105, 5х104Гц у пациентов со среднимрискомивыявлялсянавсехчастотахвпод-группе с высокимрискомкровоточивости.Повышенныйгемолиз–свидетельствосни-женнойрезистентностиклетокпривоздей-ствии стрессов различной интенсивности,модельюкоторых служатразличныечасто-тынеоднородногопеременного электриче-скогополя[3].

Косвенные признаки наличия тромбо-цитопатии, сниженная резистентность кле-ток красной крови у пациентов с высокимриском кровоточивости позволяют наличиедисплазии соединительной ткани, проявле-ниямикоторойявляютсямембранопатии[7].

Таким образом, в подгруппе лиц с вы-соким риском кровоточивости достоверночащевыявлялисьпроявлениядисплазиисо-единительнойтканиввидестигмдисэмбри-огенеза,ккоторымследуетотнестиимем-бранопатию (вероятную кардиомиопатию,тромбоцитопатию, эритроцитопатию сосниженнойрезистентностьюэритроцитов).Утаких пациентов можно предположитьналичие и мембранных нарушений гепа-тоцитов (в виде синдромаЖильбера), чтопредполагаетконкурентныйхарактермета-болизмацелогорядасоединенийиповыша-етрисккровоточивостиупациентовсарте-риальнойгипертензией[2,16].

Дискриминирующиезначениянаиболеезначимых параметров гемостаза, эритро-цитов для дифференцирования нарушенийпервичного гемостаза и риска кровоточи-вости у пациентов с артериальной гипер-тензиейпредставленывтабл.4.Поданнымтаблицыследует,чтонаиболееточноедис-криминирование риска обеспечивают по-казатели гемолизат-агрегационного тестав различныхразведениях, поляризуемостьэритроцитов,вменьшейстепени–лейкоци-тарно-тромбоцитарнаяагрегацияиуровеньфибриногена.

Таблица 4Дискриминирующиезначенияпараметровгемостаза,эритроцитов

убольныхсартериальнойгипертензиейсразличнымриском развитиянарушенийпервичногогемостазаикровоточивости

Показателигемостаза,эритроцитов 1-яподгруппа(низкийриск),

n=22

2-яподгруппа(среднийриск),

n=48

3-яподгруппа(высокийриск),

n=40Гемолизат-агрегационныйтест(ГАТ)102,сек 13,02–15,27 15,81–16,91 17,55–18,79Гемолизат-агрегационныйтест(ГАТ)106,сек 40,48–46,52 46,56–49,94 51,42–56,32Лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегация(ЛТА),сек

6,04–7,03 6,53–7,13 7,71–8,38

Фибриноген,г/л 3,14–4,74 3,33–5,00 3,41–5,42Поляризуемость[м3]106Гц 0,491·10-15

–0,531·10-150,450·10-15

–0,468·10-150,408·10-15

–0,436·10-15


59 МЕДИЦИНСКИЕНАУКИ Таблица 5

КорреляциистепенирискакровоточивостиубольныхсАГ склинико-биохимическимипоказателями,параметрамигемостаза,эритроцитов

Клинико-биохимиче-скиепоказатели

Возраст(лет)

Весвна-стоящеевремя(кг)

Индексмас-сытела(кг/м2)

ГГТП,U/l Триглице-риды,мг/дл

Фибрино-ген,г/л

Степеньриска кровоточивости

0,187(0,05)

–0,214(0,032)

–0,279(0,005)

–0,399(0,035)

–0,216(0,025)

0,240(0,011)

Показателигемостазаэритроцитов

ГАТх102,с. ГАТх106,с. ЛТА,с. Поляризу-емость[м3]x106Гц

Индексдеструкци-и106Гц(%)

Индексдеструкции5х104Гц(%)

Степеньриска кровоточивости

0,91(0,0001)

0,867(0,0001)

0,814(0,0001)

-0,921(0,0001)

0,751(0,001)

0,825(0,001)

П р и м е ч а н и е .Вкруглыхскобкахуказанпоказательдостоверностиданногокоэффициентакорреляции.

Таблица 6РезультатыанализаROCкривыхпоказателейгемостаза,эритроцитовупациентов

сартериальнойгипертензиейпопрогнозированиюрискакровоточивости

Показателигемостаза

Площадь(AUC)

Стан-дартнаяошибка

Асимпто-тическаязначимость

Асимптотический95%доверительный

интервал

Специ-фичность,

(%)

Чувст-витель-ность,(%)Нижняя

границаВерхняяграница

Гемолизат-агрегацион-ныйтест(ГАТ)x102,с.

0,989 0,009 0,000 0,000 1,000 98,9 95,5

Гемолизат-агрегацион-ныйтест(ГАТ)x106,с.

0,952 0,021 0,000 0,912 0,993 89,8 90,9

Лейкоцитарно- тромбоцитарная агрегация(ЛТА),с.

0,823 0,043 0,000 0,739 0,908 95,5 96,6

Поляризуемостьэритро-цитовпри106Гц[м3]

0,999 0,001 0,000 0,000 1,000 95,5 98

Фибриноген,г/л 0,649 0,063 0,032 0,524 0,773 86,4 55,7Индексинактивациитромбина(ИИТ)

0,600 0,065 0,148 0,472 0,728 64,8 40,9

РКФМ,г/л 0,594 0,064 0,174 0,468 0,720 54,5 42АнтитромбинIII,% 0,584 0,064 0,222 0,459 0,710 62,5 40,9Международное нормализованное отношение(МНО)

0,520 0,074 0,771 0,375 0,665 40,9 37,5

Протромбиновоевремя,индекс,%

0,514 0,074 0,834 0,369 0,659 61,4 59

Хагеман-зависимыйфи-бринолиз(ХЗФ),мин.

0,503 0,067 0,961 0,373 0,634 54,5 40,9

Времядостижения максимальной свертывающей

активности(Т2)мин.

0,500 0,069 1,000 0,365 0,635 50 50

Волчаночный антикоагулянт

0,478 0,076 0,761 0,330 0,627 64,6 57,1

Количествотром-боцитов,х109л

0,531 0,066 0,673 0,401 0,660 58,2 58

Длительность кровотечения,мин.

0,580 0,071 0,271 0,440 0,720 64 50

Времясвертывания,мин 0,516 0,064 0,830 0,389 0,642 60 53,3


60 MEDICAL SCIENCES

Данные анализа корреляций степенириска кровоточивости у пациентов с арте-риальной гипертензией с данными клини-ко-биохимического обследования, параме-

трамигемостаза,эритроцитовпредставленыв табл.5. Установлены прямые ассоциациистепени риска кровоточивости с возрас-томпациентовиобратные–свесом,липид-

ГАТ 102 AUC 0.989 ГАТ 106 AUC 0.952 ЛТА AUC 0.823

Поляризуемость на 106Гц AUC 0.999

Фибриноген AUC 0.649 ИИТ AUC 0,600

РКФМ AUC 0,594 Антитромбин III AUC 0.584 МНО AUC 0,520

Кривые ROC для параметров гемостаза в прогнозировании риска кровоточивости у пациентов с артериальной гипертензией


61 МЕДИЦИНСКИЕНАУКИ ными показателями, печеночными фермен-тами. Высокодостоверные сильные связирискакровоточивостиспоказателямигемо-стазаподтверждаютзначимостьпоказателейлейцитарно-тромбоцитарнойагрегациииге-молизат-агрегационного теста в развитиинарушенийпервичногогемостаза.Обратныекорреляции степени риска кровоточивостисполяризуемостьюэритроцитовначастоте106Гциобратныесуровнемгемолизакле-ток(индексдеструкции)навысоких(106Гц)и низких (5х104Гц)частотах предполагаетопределенную роль клеток красной кровивразвитииданныхнарушений.

Упациентов с артериальной гипертен-зиейпроведенанализпараметровгемоста-за,эритроцитовсточкизренияопределенияриска кровоточивости с помощью постро-енияROCкривых (табл.6), рисунок.Ана-лизпроводилсявсоответствииснепараме-трическим предположением с принятиемнулевойгипотезы:истинноезначениепло-щади=0,5, с асимптотическим95%дове-рительныминтервалом.

Из данных таблицы видно, что наи-более точное прогнозирование результатапо риску кровоточивости обеспечиваетсятакими показателями гемостаза, как гемо-лизат-агрегационный тест (ГАТ) 102 (AUC0,989),гемолизат-агрегационныйтест(ГАТ)106 (AUC 0,952), лейкоцитарно-тромбо-цитарнаяагрегация(AUC0,823)иполяри-зуемостьмембран эритроцитов при 106Гц(AUC0,999).Значительноменьшеточностьопределениясклонностиккровоточивостипо таким параметрам, как уровеньфибри-ногена (AUC 0,649), индекс инактивациитромбина(AUC0,600),РКФМ(AUC0,594),антитромбинIII(AUC0,584),длительностикровотечения (AUC 0,580). Остальные па-раметрыимеютплощадьподкривойблиз-куюкнулевойстепенипрогнозирования.

Результаты оценки комплексного приме-ненияпараметровгемостаза,эритроцитовдлявыявлениянарушенийпервичногогемостазаирискакровоточивостиупациентовсартери-

альной гипертензией сравнению с даннымишкалыHAS-BLEDнавыявлениерискакро-воточивостипредставленывтабл.7.

НижеприведенывычисленияосновныххарактеристикметодапоГринхальхТ.[4].

Чувствительность40:(36+8)х100%=90,9%

Специфичность90:(82+8)х100%=100%

Прогностическая ценность «+» резуль-татаметода

44:(36+8)х100%=100%Прогностическая ценность «-» резуль-

татаметода82:(82+4)х100%=95,3%

Индексточности(36+82)/(36+8+4+82)х100%=90,8%

Они демонстрируют достаточно высо-кие значения чувствительности (90,9%)испецифичности(100%),прогностическойценности положительного (100%) и отри-цательногорезультата(95,3%),атакжеин-дексаточности(90,8%).Комплексныйпод-ходприобретаетособуюценностьвоценкебезопасностипроводимойтерапиипациен-товсартериальнойгипертензии.

ЗаключениеТакимобразом, использованиепараме-

тровгемостаза,эритроцитовдлявыявлениянарушений первичного гемостаза и рискакровоточивости у пациентов с артериаль-нойгипертензиейпозволяетсделатьследу-ющиевыводы:

–среди пациентов с артериальной ги-пертензией с низким риском кровоточи-вости преобладали лица с компонентамиметаболического синдрома с признакамидиффузной патологии печени, нарушения-мипуриновогообмена;

–средипациентовсАГсосреднимиосо-бенно высокимрискомкровоточивостипре-имущественнооказалисьлицаспризнакамидисплазиисоединительнойткани,проявлени-ямикоторойявляютсямембранопатии(втомчисле,тромбоцитопатии,эритроцитопатии);

Таблица 7Результатыоценкикомплексногопримененияпараметровгемостаза,

эритроцитовдлявыявлениянарушенийпервичногогемостаза ирискакровоточивостиупациентовсартериальнойгипертензиейсравнению

сданнымишкалыHAS-BLEDнавыявлениерискакровоточивости

Результатыкомплексапараметровгемостаза,

эритроцитов

РезультатышкалыHAS-BLEDВысокийрискn=40случаев

Низкийрискn=90случаев

Высокийрискn=44случаев

Истинноположительныйвысокийрискn=36

Ложноположительныйнизкийрискn=8

Низкийрискn=86случаев

Ложноотрицательныйвысокийрискn=4

Истинноположительныйнизкийрискn=82


62 MEDICAL SCIENCES –наиболеезначимымиввыявлениина-

рушений первичного гемостаза и опреде-лении риска кровоточивости у пациентовс артериальной гипертензией оказалисьгемолизат-агрегационный тест в различ-ныхразведениях (для ГАТ 102 AUC 0,989,для ГАТ 106 AUC 0,952), лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегация (AUC 0,823)и поляризуемость эритроцитов на частоте106Гц(AUC0,999);

–определены дискриминирующие зна-чениявышеописанныхпоказателейдляраз-личныхрисковкровоточивости;

–установленыпоказателичувствитель-ности (90,9%), специфичности (100%),прогностической ценности положитель-ного (100%) и отрицательного результата(95,3%), индекса точности (90,8%) ком-плексного использования показателей ге-мостаза и эритроцитов при выявлениина-рушений первичного гемостаза и рискакровоточивости у пациентов с артериаль-нойгипертензией.

Список литературы

1.Воробьева Н.М. Первичная профилактика сердеч-но-сосудистыхзаболеваний:эффективностьибезопасностьацетилсалициловойкислоты//РМЖКардиология.–2014.–№12.–С.916-921.

2.Гастроэнтерологияигепатология:диагностикаиле-чение/[КалининА.В.идр.];подред.А.В.КалининаиА.И.Хазанова.–Москва:Миклош,2006.–602с.

3.ГенераловВ.М., КручининаМ.В., ДурымановА.Г.,МедведевА.А.,СафатовА.С.,СергеевА.Н.,БурякГ.А.,Ку-риловичС.А.,ГромовА.А.Диэлектрофорезвдиагностикеинфекционныхинеинфекционныхзаболеваний.–Новоси-бирск:Изд-во«ЦЭРИС»,2011.–172с.

4.ГринхальхТ.Основыдоказательноймедицины.–М.:ГЭОТАР-Медиа,2004.–240с.

5.ГромовА.А.Показателигемостазаприювенильномревматоидномартритевзависимостиотстепениактивностивоспалительного процесса // Педиатрия. – 1999. –№4. –С.14-18.

6.Диагностика и лечение артериальной гипертензии.Российские рекомендации ВНОК (четвертый пересмотр).Москва,2010//Системныегипертензии.2010;3:5-26.

7.Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соеди-нительной ткани. Руководство для врачей. – СПб.: ЭЛБИ,2009.–714с.

8.Клиническая лабораторная аналитика. Том III. Част-ныеаналитическиетехнологиивклиническойлаборатории.ПодредакциейВ.В.Меньшикова.–М.:Лабпресс,–2000.–384с.

9.Суслина З.А.,ВаракинЮ.Я.Клиническое руковод-ство по ранней диагностике, лечению и профилактике со-судистыхзаболеванийголовногомозга.–М.:МЕДпресс-ин-форм.–2015.–440с.

10.CammA.j.,LipG.Y.,DeCaterinaR.,etal.2012 fo-cusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillation:Anupdateofthe2010ESCGuidelinesfortheman-agementofatrialfibrillation*Developedwiththespecialcontri-butionoftheEuropeanHeartRhythmAssociation.EurHeartj.2012Nov;33(21):2719-47.

11.CopenhaverB.R.,HsiaA.W.,Merinoj.G.,etal.(Octo-ber2008).«Racialdifferencesinmicrobleedprevalenceinpri-mary intracerebralhemorrhage».Neurology71 (15):1176–82.DOI:10.1212/01.wnl.0000327524.16575.ca.PMID18838665.

12.GorogD.A.,FusterV.PlateletFunctionTestsinClini-calCardiology.UnfulfilledExpectations//jACC.2013.Vol.61,No.21,P.2115-2129.

13.KannelW.B. Risk stratification in hypertension: newinsights fromtheFraminghamStudy.Am.j.Hypertens.2000;13(1Pt2):3S–10S.

14.MacMahonS.,Neal,B.,Chapman,N.EffectsofACEinhibitors,calciumantagonists,andotherblood-pressure-lower-ingdrugs: results of prospectivelydesignedoverviewsof ran-domised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration.Am.j.Hypertens.2000;12:14S–22S.

15.PistersR.,LaneD.A.,NieuwlaatR.,deVosC.B.,Cri-jns H.j.,LipGY.Anoveluser-friendlyscore (HAS-BLED) toassess1-yearriskofmajorbleedinginpatientswithatrialfibril-lation:theEuroHeartSurvey.Chest.2010Nov;138(5):1093-100.

16.Pyeritz R.E. Small molecule for a large disease// N.Engl.j.Med.–2008.–Vol.358,№26.–P.28292831.

17.SeshasaiS.R.,WijesuriyaS.,SivakumaranR.,Nether-cottS.,ErqouS.,SattarN.,RayK.K.Effectofaspirinonvas-cular andnonvascular outcomes:meta-analysis of randomizedcontrolled trials.// Arch Intern Med. – 2012. – Vol.13, No172(3).–P.209-216.

18.Udaya S. Tantry, Laurent Bonello, Daniel Aradi, Mat-thewj.Price,Young-Hoonjeong,Dominickj.Angiolillo,GreggW.Stone,NickCurzen,TobiasGeisler,jurrientenBerg,AjayKirtane,jolantaSiller-Matula,ElisabethMahla,RichardC.Becker,DeepakL. Bhatt, RonWaksman, Sunil V. Rao, DimitriosAlexopoulos,RossellaMarcucciConsensusandUpdateontheDefinitionofOn-TreatmentPlateletReactivitytoAdenosineDiphosphateAssociatedWithIschemiaandBleeding//journaloftheAmericanCollegeofCardiology.2013.Vol.62,№24,P.2261–2273.

50 medical sciences · 2016. 10. 6. · international journal of applied and fundamental research...

Documents