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DISSERTAÇÃO - ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Mestrado Integrado em Medicina
Ano letivo: 2013/2014
A Ultrafiltração no Tratamento da Síndrome Cardio-Renal
Vera Lúcia Casal Gonçalves
Orientação: Doutora Anabela Soares Rodrigues
Porto, 2014
ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
A Ultrafiltração no Tratamento da Síndrome Cardio-Renal
Vera Lúcia Casal Gonçalves1
Orientação: Doutora Anabela Soares Rodrigues2
1 Aluna do 6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina
Endereço eletrónico: [email protected]
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Endereço: Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313, Porto
2 Consultora de Nefrologia
Afiliação: Centro Hospitalar do Porto – Hospital de Santo António e UMIB/ICBAS –
Universidade do Porto
RESUMO
Introdução A síndrome cardio-renal pode ser definida como um distúrbio fisiopatológico
do coração e dos rins em que, a disfunção aguda ou crónica de um órgão pode induzir a
disfunção aguda ou crónica do outro. O dano simultâneo dos dois órgãos interdependentes
aumenta a probabilidade de resultados adversos.
Objetivos O presente artigo tem como objetivos rever os aspetos fisiopatológicos e
diagnósticos da síndrome cardio-renal; esclarecer as limitações da intervenção
farmacológica; evidenciar o papel da ultrafiltração em termos de eficácia e segurança,
oportunidade de utilização, técnicas disponíveis e sua adequação a cada situação,
monitorização dos resultados obtidos e ajuste terapêutico.
Desenvolvimento A interação entre a doença cardíaca e a doença renal é bidirecional
sendo que, a disfunção de um órgão pode iniciar e perpetuar a síndrome. A síndrome
cardio-renal é multifatorial, sendo a hipoperfusão renal e a congestão venosa os principais
alvos terapêuticos. A importância da sobrecarga de volume tem vindo a ser
consistentemente demonstrada. Os diuréticos da ansa são utilizados como primeira linha
no alívio da congestão venosa. Na síndrome cardio-renal a sua eficácia e segurança não
estão estabelecidas e o desenvolvimento de resistência é comum. Estão em estudo outras
alternativas farmacológicas – antagonistas da vasopressina, antagonistas da adenosina,
péptidos natriuréticos - mas, a sua aplicação não se encontra definida. A remoção
mecânica extracorporal de fluído tem sido sugerida como uma alternativa mais rápida e
eficaz à intervenção convencional. Estas técnicas permitem uma taxa de remoção mais
controlada, ajustando-se à capacidade de resposta hemodinâmica individual, e têm menor
risco de desequilíbrios hidroeletrolíticos. Discute-se a oportunidade de ultrafiltração
aguda com sistema de diálise extracorporal e ultrafiltração contínua com sistema de
diálise peritoneal.
Conclusão Nas situações agudas de síndrome cardio-renal, a ultrafiltração revela-se
benéfica quando usada em estadios precoces mas, não em condições avançadas e de
refratariedade aos diuréticos como tem sido recomendada. A sua superioridade como
terapêutica de primeira linha não foi demonstrada. Nas situações crónicas, a diálise
peritoneal é uma abordagem acessível e promissora.
PALAVRAS-CHAVE:
Síndrome cardio-renal, ultrafiltração, diuréticos, congestão venosa, insuficiência
cardíaca, insuficiência renal
ABSTRACT
Introduction Cardiorenal syndrome can be defined as a pathophysiologic disorder of the
heart and kidneys whereby acute or chronic dysfunction of one organ may induce acute
or chronic dysfunction of the other. The simultaneous damage of the two organs increases
the probability of adverse outcomes.
Objective This article aims to review the pathophysiology and diagnosis of cardiorenal
syndrome; to identify pharmacologic treatment limitations; to establish the efficacy and
safety of ultrafiltration, its proper timing, available techniques and its adequacy, outcomes
monitorization and therapeutic adjustment.
Development Cardiac disease and kidney disease interaction is bidirectional and, the
dysfunction of one organ can initiate and perpetuate the syndrome. Cardiorenal syndrome
is multifactorial. Inadequate renal perfusion and venous congestion are the most obvious
therapeutic targets. The relevance of volume overload has been consistently
demonstrated. Loop diuretics are the mainstay of congestion relief. In cardiorenal
syndrome, its efficacy and safety are limited and the development of resistance is
common. Other pharmacologic agents, such as vasopressin antagonists, adenosine
antagonists and natriuretic peptides have been studied but they are still controversial.
Extracorporeal removal of fluid has been suggested as a more rapid and effective
alternative to the conventional approach. These techniques offer a controlled removal rate
and a lower risk of electrolyte abnormalities, but care is mandatory to avoid excessively
rapid intravascular fluid removal with hemodynamic complications. The opportunity of
extracorporeal ultrafiltration versus the continuous peritoneal dialysis ultrafiltration in
cardio-renal syndrome is discussed.
Conclusion In the acute setting, patients could benefit most from ultrafiltration when used
early rather than only in advanced conditions or after development of diuretic resistance.
At these ominous later stages ultrafiltration has not been demonstrated to be superior to
standard management. In the chronic setting, peritoneal dialysis is an accessible and
promising approach.
KEYWORDS
Cardiorenal syndrome, ultrafiltration, diuretics, venous congestion, heart failure, renal
failure
AGRADECIMENTOS
À minha orientadora, Professora Doutora Anabela Rodrigues, pelo incentivo à realização
deste trabalho e pelo apoio, disponibilidade e orientação prestadas.
Aos meus pais pelo encorajamento constante.
8
Índice
Lista de Abreviaturas .......................................................................................................10
1 – DEFINIÇÃO..............................................................................................................12
2 – PATOFISIOLOGIA ..................................................................................................12
3 – DIAGNÓSTICO E BIOMARCADORES .................................................................15
4 – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA SCR ....................................................17
4.1. Intervenção sobre a hipoperfusão renal ............................................................... 18
4.1.1 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina e antagonistas dos recetores
da angiotensina II .................................................................................................... 18
4.1.2 β-bloqueadores ............................................................................................... 20
4.1.3. Inotrópicos ..................................................................................................... 21
4.2. Intervenção sobre a congestão venosa ................................................................. 22
4.2.1. Diuréticos ...................................................................................................... 22
4.2.2. Antagonistas da Vasopressina ....................................................................... 24
4.2.3. Antagonistas da Adenosina ........................................................................... 25
4.2.4. Vasodilatadores e Péptidos Natriuréticos ...................................................... 25
5 – RESISTÊNCIA AOS DIURÉTICOS ........................................................................26
6 – ULTRAFILTRAÇÃO ...............................................................................................28
6.1. Métodos mecânicos de remoção de fluido ........................................................... 28
6.1.1. Ultrafiltração Isolada/ Hemofiltração/ Hemodiálise ..................................... 28
6.1.2. Diálise Peritoneal .......................................................................................... 30
6.2. Eficácia e segurança ............................................................................................. 31
6.2.1. A Ultrafiltração na SCR Aguda .................................................................... 32
6.2.2. A Ultrafiltração na SCR Crónica .................................................................. 34
7 – MONITORIZAÇÃO E AJUSTE TERAPÊUTICO ..................................................36
CONCLUSÃO .................................................................................................................38
Referências Bibliográficas ...............................................................................................40
9
Índice de Ilustrações
Figura 1…………………………………………………………………………………14
Figura 2…………………………………………………………………………………16
Figura 3…………………………………………………………………………………18
Figura 4…………………………………………………………………………………26
Figura 5…………………………………………………………………………………29
Figura 6…………………………………………………………………………………31
Figura 7…………………………………………………………………………………35
Tabela 1…………………………………………………………………………………30
10
Lista de Abreviaturas
AINEs – Anti-inflamatórios não esteroides
ASCEND-HF – Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated
Heart Failure
ARAs – antagonistas dos recetores da angiotensina II
AVOID-HF – Study of Heart Failure Hospitalizations After Aquapheresis Therapy
Compared to Intravenous Diuretic Treatment
AVP – arginina vasopressina
CARRESS-HF – Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure
CONSENSUS - Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study
DOSE - Diuretic Optimization Strategies Evaluation
DP – Diálise Peritoneal
DRC – Doença Renal Crónica
eTFG – taxa de filtração glomerular estimada
ESCAPE - Evaluation Study of Congestive heart failure and Pulmonary Artery
Catheterization Effectiveness
EVEREST - Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with
Tolvaptan
FE – Fração de Ejeção
Kim-1 - Kidney injury molecule-1
LRA – Lesão Renal Aguda
IECAs – inibidores da enzima conversora da angiotensina
NAG - N-acetyl-beta-D-glucosaminidase
NGAL - Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
PIA – Pressão intra-abdominal
11
PROTECT - Placebo-Controlled Randomized Study of the Selective A1 Adenosine
Receptor Antagonist Rolofylline for Patients Hospitalized With Acute Decompensated
Heart Failure and Volume Overload to Assess Treatment Effect on Congestion and Renal
Function
PVC – Pressão Venosa Central
RALES - Randomized Aldactone Evaluation Study
SCR – Síndrome Cardio-Renal
sCr – creatinina sérica
SNS – sistema nervoso simpático
SRAA – sistema renina angiotensina aldosterona
TFG – Taxa de Filtração Glomerular
UCI – Unidade de Cuidados Intensivos
UF - Ultrafiltração
UI – Ultrafiltração isolada
UNLOAD – Ultrafiltration versus Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for
Acute Decompensated Congestive Heart Failure
12
1 – DEFINIÇÃO
O termo Síndrome Cardio-Renal engloba uma extensa variedade de situações
clínicas caracterizadas pelo agravamento concomitante das funções renal e cardíaca. [1].
Em termos gerais, esta entidade pode ser definida como um distúrbio fisiopatológico do
coração e dos rins em que, a disfunção aguda ou crónica de um órgão pode induzir a
disfunção aguda ou crónica do outro. [2] Com o objetivo de se proceder a uma abordagem
diagnóstica e terapêutica mais lógica e sistematizada, a definição geral de SCR foi
expandida a 5 subtipos de acordo com a disfunção primariamente estabelecida e o tempo
de evolução: a SCR tipo 1 é caracterizada por um agravamento agudo da função cardíaca,
conduzindo a LRA; na SCR tipo 2 anomalias crónicas na função cardíaca originam DRC
progressiva; a SCR tipo 3 envolve um agravamento abrupto na função renal com
consequente disfunção cardíaca aguda; a SCR tipo 4 consiste num estado de doença renal
crónica que leva a diminuição da função cardíaca; a SCR tipo 5 é caracterizada pela
presença de disfunção cardíaca e renal combinadas devido a condições sistémicas agudas
ou crónicas. [2, 3]
2 – PATOFISIOLOGIA
A relação entre o coração e o rim caracteriza-se por uma interdependência complexa
a vários níveis. [4] A SCR é uma entidade em que os dois órgãos se encontram
simultaneamente afetados, estabelecendo-se um ciclo vicioso que amplifica
progressivamente os efeitos deletérios de um sobre o outro. [5] Os mecanismos
subjacentes à SCR são potencialmente multifatoriais, incluindo alterações
hemodinâmicas, ativação neurohormonal, inflamação, stress oxidativo, anemia e
desequilíbrios metabólicos e minerais. [6]
A definição atualmente aceite de SCR realça a interação bidirecional entre a doença
cardíaca e renal. [7] Esta ultrapassa as definições prévias que consideravam a SCR como
uma condição caracterizada pelo início e/ou progressão da insuficiência renal secundária
a insuficiência cardíaca. [3] A doença renal pode, de facto, ser o evento inicial, através de
várias vias: sobrecarga de pressão e de volume, desequilíbrios eletrolíticos, anemia,
anormalidades no metabolismo cálcio-fósforo, acumulação de toxinas urémicas que
constituem fatores depressores do miocárdio afetando a sua contratibilidade. Tais
alterações estão associadas a eventos cardiovasculares adversos (como arritmias e
13
isquemia) e a alterações estruturais (como hipertrofia ventricular e fibrose) levando à
disfunção sistólica e/ou diastólica. [8]
Relativamente à alteração da função renal no doente insuficiente cardíaco, a
explicação clássica assentava na hipoperfusão do rim. Um declínio na capacidade de
bombeamento do coração acarreta baixo débito cardíaco com hipotensão e redução da
perfusão sistémica e renal. Em resposta a esta condição, são ativados mecanismos
compensatórios que podem ser divididos em duas fases: vasoconstrição e vasodilatação.
Na primeira, a vasoconstrição ocorre devido ao aumento da secreção de AVP pela
hipófise, libertação de endotelina e ativação dos sistemas nervoso simpático e renina
angiotensina aldosterona. Na segunda, para contrabalançar a vasoconstrição excessiva,
há libertação de péptidos natriuréticos, ativação do sistema calicreína-cinina, secreção de
prostaglandinas e expressão de fator de relaxamento do endotélio que provocam
vasodilatação. Contudo, com a progressão da doença, a segunda fase torna-se inadequada
para contrariar a primeira, prevalecendo um aumento da resistência vascular com
consequente diminuição do fluxo sanguíneo renal. O resultado será a isquemia com
hipoxia e dano tecidual, conduzindo a uma perda de nefrónios e disfunção renal
progressiva. [7, 9]
Os mecanismos compensatórios supracitados e a interação entre eles favorecem a
retenção de água e de sódio. A principal hormona responsável pela retenção de sal é a
aldosterona. No indivíduo saudável, a ação desta é suprimida pela maior quantidade de
sódio que atinge o túbulo distal quando o volume vascular aumenta – mecanismo de
escape da aldosterona. No indivíduo com insuficiência cardíaca (IC) o escape da
aldosterona não ocorre devido ao fluxo renal diminuído e menor disponibilidade de sódio
nos túbulos distais, o que perpetua a retenção. Outros mecanismos envolvidos são a
downregulation dos recetores renais de péptidos natriuréticos promotores da excreção de
água e sódio, a estimulação simpática dos recetores alfa-adrenérgicos nos túbulos
proximais que exacerba a reabsorção de sódio e a secreção não osmótica de AVP que
ativa os recetores V2 aumentando a reabsorção de água no tubo coletor. [10] A IC
constitui então um estado de sobrecarga hídrica e salina e, portanto, cursa com congestão
venosa. Evidências crescentes têm vindo a estabelecer que, mais do que a hipoperfusão
renal, a congestão venosa é um importante mediador no desenvolvimento do SCR. [11]
Foram vários os estudos que associaram a congestão venosa, e portanto a elevação
da PVC, à disfunção renal. Um estudo retrospetivo, que envolveu 2 557 doentes com
insuficiência cardíaca submetidos a cateterização cardíaca, demonstrou que uma PVC
14
elevada está associada a uma diminuição da função renal (Figura 1). [12] No ESCAPE
não se encontrou qualquer correlação entre o débito cardíaco e a função renal. [13] Num
estudo prospetivo, que incidiu sobre 145 doentes admitidos com IC aguda descompensada
e submetidos a terapêutica guiada por cateterização da artéria pulmonar foi observado
que o aumento da PVC ou a redução insuficiente da mesma seria o principal determinante
hemodinâmico para o desenvolvimento de insuficiência renal. [14] Um outro estudo
retrospetivo que avaliou 178 doentes através de cateterização cardíaca chegou à mesma
conclusão. [15] A hipótese de que a congestão venosa tem uma relação causal importante
com a disfunção renal foi reforçada por um estudo retrospetivo que analisou 147 doentes
com insuficiência cardíaca e no qual se concluiu que o alívio da congestão venosa
melhora a função renal. [16]
Figura 1 Correlação entre a Pressão Venosa Central (PVC) e a Taxa de Filtração Glomerular estimada
(eTFG) estabelecida a partir de um estudo de 2557 doentes. Adaptado de Damman et al. [12]
A explicação patofisiológica mais aceite para o declínio da função renal
consequente à congestão venosa é a oposição ao retorno venoso renal secundário ao
aumento da PVC, com extravasamento e congestão do rim. Isto provoca um aumento na
pressão intersticial que condiciona hipóxia do parênquima e disfunção tubular. [17] Uma
outra interpretação considera que a elevação da PVC com transmissão ao sistema venoso
renal atenua o normal gradiente de pressões ao longo da rede capilar glomerular. Como
tal, o fluxo sanguíneo renal é diminuído e a perfusão do rim comprometida. [5] A presença
15
de congestão venosa, ascite e edema visceral e da parede abdominal leva ao aumento da
PIA. A subida da PIA também contribui para a diminuição do fluxo sanguíneo renal. [11]
A ativação neurohormonal inerente à insuficiência cardíaca e renal é exacerbada
pela estimulação dos mecanorreceptores durante a distensão das veias intrarrenais no
contexto da congestão. [14] O aumento do tónus adrenérgico sustentado causa uma
redução na densidade de recetores β-adrenérgicos no miocárdio e uma dissociação destes
dos mecanismos de sinalização celular. Os fatores neurohormonais perpetuarão o
remodeling ventricular, a vasoconstrição renal e a retenção de água e sódio. [18]
Adicionalmente, a congestão venosa e a sobrecarga de volume promovem um
estado inflamatório. O stress biomecânico gerado sobre o endotélio vascular induz a
produção de citocinas pró-inflamatórias. Por outro lado, a congestão venosa mesentérica
leva a edema da parede intestinal com translocação de bactérias gram negativas. O LPS
é libertado para a circulação ativando a resposta inflamatória. As citocinas pró-
inflamatórias, como o fator de necrose tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e a
interleucina-6 (IL-6), contribuem para disfunção do miocárdio, lesão tubular renal, danos
glomerulares e infiltração do interstício do rim por células inflamatórias com progressão
para fibrose e danos irreversíveis. [19] Para além disso, estes mediadores também estão
envolvidos no desenvolvimento de deficiência de ferro e anemia. [11]
A patogénese dos diferentes subtipos de SCR é difícil de distinguir. Estes partilham
os vários mecanismos até aqui descritos e a evolução dos múltiplos eventos
hemodinâmicos, pró-inflamatórios e neurohormonais é que determina o curso da
síndrome. [6]
3 – DIAGNÓSTICO E BIOMARCADORES
A SCR é uma condição frequente e ameaçadora da vida, o que remete para a
importância de um diagnóstico precoce e de uma intervenção terapêutica atempada. [1,
20]
A deteção precoce da lesão renal não é possível usando o marcador tradicional – a
creatinina sérica. [20] Este é um marcador tardio da TFG pelo que, não é sensível para
diagnosticar lesões renais na ausência de redução significativa da TFG. A sua
concentração aumenta apenas quando metade da função renal está comprometida, o que
pode acontecer vários dias após a ocorrência do insulto renal. A identificação e estudo de
16
biomarcadores renais são necessários para o diagnóstico precoce e estratificação do risco
de SCR. [21]
Relativamente a biomarcadores renais, várias moléculas têm sido identificadas para
a deteção precoce da LRA. Alguns estudos evidenciaram também o valor prognóstico dos
novos biomarcadores, nomeadamente nas condições crónicas. [21] Um dos
biomarcadores mais promissores é a NGAL, que é normalmente produzida pelas células
tubulares renais e libertada para o soro e para a urina em níveis baixos. A síntese de
NGAL aumenta dramaticamente após lesão do rim. [9] Na LRA, a NGAL parece ser um
marcador importante que é detetado muito precocemente. Na IC crónica, os níveis séricos
e urinários de NGAL correlacionam-se com a função renal e constituem um marcador
sensível de disfunção em doentes com níveis séricos de creatinina normais. [20, 21] A
Cistatina C parece ser um marcador mais preciso da função glomerular que a creatinina
pois, não é afetada pela idade, género, raça e massa muscular. [2] O seu valor prognóstico
tem sido evidenciado pela correlação que tem vindo a ser estabelecida entre os níveis
séricos deste marcador e a duração e gravidade da LRA, a duração do internamento em
UCI, a necessidade de terapêutica de substituição renal e a mortalidade. A Cistatina C
também parece ser um marcador de risco cardiovascular nas condições crónicas. [21] A
KIM-1, uma proteína transmembranar com expressão marcadamente aumentada no
túbulo proximal em resposta a lesão renal, é também um marcador de LRA e tem sido
associada a risco de hospitalização e mortalidade nos doentes com IC crónica. [20] Outros
biomarcadores (como a NAG e a Interleucina-18) têm sido propostos para o diagnóstico
de LRA e de progressão da DRC. Considerando a variação temporal da sua elevação
(figura 2), é provável que seja necessário um painel de múltiplos biomarcadores para uma
avaliação mais sensível da disfunção renal nos doentes com SCR. [20, 21]
Figura 2 Curvas representativas das alterações nos níveis dos biomarcadores
renais para deteção de LRA na SCR tipo 1. Adaptado de Lee et al.
17
A IC tem biomarcadores validados que permitem o diagnóstico, a estratificação do
risco e o prognóstico – os péptidos natriuréticos, nomeadamente o BNP. [21] Porém, na
lesão renal ocorrem elevações dos péptidos natriuréticos na ausência de IC. Alguns
investigadores têm sugerido que os valores de referência destes biomarcadores deveriam
ser duplicados no contexto de disfunção renal mas, os limites ideais para cada estadio de
DRC permanecem por apurar. [9]
4 – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA SCR
O tratamento da SCR tem como objetivos gerais o alívio sintomático, a correção
das causas precipitantes, a melhoria hemodinâmica e da perfusão de órgão e a proteção
renal e miocárdica. [6] A complexidade da fisiopatologia da SCR faz com que a sua
abordagem terapêutica seja um desafio. [22]
A lesão renal condiciona alterações nos processos farmacocinéticos. Muitos
fármacos utilizados na SCR são dependentes de excreção renal e as doses devem ser
tituladas. A disfunção renal pode também afetar a ligação às proteínas plasmáticas de
transporte e o volume de distribuição, devido à alteração da composição corporal de água
e do equilíbrio ácido-base. Para além disso, a atividade das enzimas envolvidas no
metabolismo e a própria absorção do fármaco podem estar alteradas. [7] Por outro lado,
as terapêuticas comummente usadas na IC provocam frequentemente agravamento da
função renal. [2]
A eficácia e segurança da terapêutica nos doentes com SCR não estão bem
estabelecidas. Os estudos especificamente direcionados a populações com disfunção
cardíaca e renal concomitantes são muito escassos e os ensaios que comprovam a eficácia
dos fármacos usados na IC incluem poucos doentes com lesão renal. Isto resulta numa
carência de recomendações baseadas na evidência que possam ser aplicadas na
abordagem destes doentes. [23, 24] A preocupação relativa à toxicidade e aos efeitos
renais dos fármacos conduz a uma relutância na prescrição e titulação dos mesmos. Os
doentes com SCR tendem a ser alvo de um “nihilismo terapêutico”. [2, 18]
Como anteriormente foi referido, o dano renal pode ser secundário à redução do
fluxo sanguíneo renal com consequente hipoperfusão e/ou à congestão venosa, aspeto
cuja relevância tem sido realçada e que tem vindo a ser estabelecido como um importante
alvo terapêutico. A manutenção do fluxo sanguíneo renal pode ser conseguida através da
atuação sobre o volume intravascular, pressão de perfusão renal ou output cardíaco. A
18
intervenção sobre estas variáveis é possível com fluidoterapia, IECAs, ARAs, β-
bloqueadores e inotrópicos. O alívio da congestão é atingido com a remoção de volume.
Os diuréticos são a principal terapêutica utilizada para este propósito. Outras opções,
como a ultrafiltração, os antagonistas da vasopressina, os antagonistas da adenosina e os
vasodilatadores (nomeadamente os péptidos natriuréticos), têm sido avaliadas como
terapêuticas adjuvantes ou substitutas. (figura 3) A abordagem ao doente com SCR
envolve então a utilização de terapêuticas contraditórias. Contudo, os mecanismos
patológicos descritos interrelacionam-se e atuar sobre um tem efeitos sobre o outro. [9,
22, 25]
Figura 3 Intervenção sobre a SCR
4.1. Intervenção sobre a hipoperfusão renal
4.1.1 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina e antagonistas dos
recetores da angiotensina II
As guidelines de 2012 da European Society of Cardiology para a IC recomendam a
instituição de IECAs (ou ARAs) a todos os doentes com IC com FE <40% o mais cedo
possível. [26] Estes agentes modificam a hemodinâmica intra-renal contrariando a
vasoconstrição. Deste modo, aumentam a perfusão do rim e induzem vasodilatação da
arteríola eferente o que causa diminuição da pressão intraglomerular e da TFG. [7, 24]
19
Um dos mais importantes estudos que confirmou a eficácia dos IECAs, o
CONSENSUS, incluiu doentes com disfunção renal (sCr até 3,4 mg/dl). Este estudo
demonstrou que os doentes com estádios severos de IC apresentavam elevações
substanciais (em cerca de 30%) dos níveis de sCr quando o IECA era introduzido,
independentemente da função renal de base. Contudo, a suspensão da terapêutica
raramente foi necessária. No subgrupo de doentes com sCr> 2 mg/dl obtiveram-se
melhores outcomes quando tratados com IECAs. [27] Um estudo mais recente analisou
1665 doentes com IC sistólica (FE <45%) e DRC (TFG <60 mL/min/1.73 m2) durante
um período de 8 anos. Os IECAs e os ARAs foram associados a redução significativa da
mortalidade por todas as causas, sendo esta relação válida mesmo para as situações de
DRC mais avançada. Todavia, os fármacos não foram associados a redução das
hospitalizações nesta população. [28]
O desenvolvimento de LRA devido à utilização de IECAs não parece reduzir os
benefícios do fármaco relativos ao aumento da sobrevida, conforme evidenciou um
estudo retrospectivo que incidiu sobre 6337 doentes. Os participantes deste estudo tinham
níveis de sCr de base <2.5 mg/dl. [29] Uma revisão sistemática de 12 ensaios clínicos
randomizados demonstrou uma forte associação entre elevações da sCr de até 30% com
estabilização nos primeiros 2 meses de terapêutica e a preservação da função renal a longo
prazo. Esta relação manteve-se para doentes com sCr de base> 1.4 mg/dl. [30] Os efeitos
nefroprotetores verificados nas situações em que há um declínio inicial da TFG são
explicados pela redução de uma hiperfiltração patológica, causadora de proteinúria e
esclerose glomerular. [31]
Os IECA e os ARA têm então benefício no SCR e deverão ser rotineiramente
utilizados. Contudo, devem ser usados cautelosamente considerando o risco de
hipercaliémia e agravamento da função renal. A terapêutica deve ser iniciada com doses
baixas e a função renal monitorizada periodicamente. Isto é particularmente importante
em doentes desidratados. O uso concomitante de AINEs deve ser evitado. [23] Os
fármacos só devem ser descontinuados se a elevação da sCr exceder os 30% nos primeiros
2 meses de terapêutica ou se se desenvolver hipercaliémia. [30] Em doentes com estenose
da artéria renal a prescrição de IECAs ou ARAs pode causar LRA.
20
4.1.2 β-bloqueadores
A ativação crónica do SNS na SCR contribui para a progressão das disfunções
cardíaca e renal. O bloqueio do tónus simpático é importante para interromper este
processo. [23]
A utilização de β-bloqueadores nos casos de IC e DRC concomitantes foi suportada
por um estudo que envolveu 668 doentes. Este estudo demonstrou que a terapêutica com
β-bloqueadores está associada a baixo risco de mortalidade e de hospitalização por IC
descompensada nesta população. [32] Resultados semelhantes foram alcançados em
estudos que se focaram na utilização de β-bloqueadores específicos em doentes com
disfunção cardíaca e renal: o carvedilol demonstrou bons resultados em doentes com DRC
ligeira a moderada, não se tendo esclarecido a eficácia na DRC grave; o bisoprolol
demonstrou ter benefício em todos os estádios de gravidade da DRC; o metoprolol parece
também ser benéfico em todo o espectro de gravidade da DRC. [33-35]
Os β-bloqueadores parecem então ter benefício na SCR. Contudo, a sua
administração precoce nas formas agudas de SCR não é aconselhável. Estes fármacos só
devem ser utilizados depois do doente estar hemodinamicamente estabilizado e não
existir risco de baixo débito pois, o bloqueio da taquicardia e do inotropismo
compensatórios mediados pelo SNS nestas situações pode precipitar um choque
cardiogénico e a morte. Após a estabilização, a administração cuidadosa e lenta, titulando
a dose, deve ser instituída. [24] Nas formas crónicas de SCR, o risco absoluto de eventos
adversos é ainda maior que na IC isolada (situação em que são rotineiramente utilizados).
Os benefícios, que os estudos demonstraram, serão então ainda maiores. [32] Em relação
ao fármaco específico a utilizar, serão mais seguros aqueles que têm um metabolismo
predominantemente hepático – como o carvedilol e metoprolol – do que os que têm
excreção hepática e renal – como o bisoprolol – ou clearance predominantemente renal
– como o atenolol ou o sotalol. [24, 36] O perfil farmacológico dos β-bloqueadores não
seletivos, mais precisamente dos bloqueadores α1, como é o caso do carvedilol, parece
ser preferível. Estes têm maior potencial de redução da resistência renovascular e
preservação do fluxo sanguíneo renal. Adicionalmente, o carvedilol tem um efeito anti-
inflamatório que pode conferir proteção contra os danos glomerulares. [36, 37]
21
4.1.3. Inotrópicos
Os inotrópicos aumentam a contratilidade cardíaca e, consequentemente melhoram
o débito cardíaco. Deste modo, aumentam o fluxo sanguíneo renal e otimizam a perfusão.
[24] Adicionalmente, o aumento do inotropismo também contribui para o alívio da
congestão venosa. [10] Em particular, a dopamina em baixa dose promove vasodilatação
renal, com aumento do fluxo sanguíneo, através da estimulação dos recetores
dopaminérgicos tipo 1 presentes na vasculatura do rim. [22, 38] Contudo, os agentes
inotrópicos parecem aumentar a ativação deletéria dos sistemas neurohormonais. Num
estudo multicêntrico que utilizou levosimendam e dobutamina registaram-se elevações
estatisticamente significativas dos níveis plasmáticos de renina em relação aos valores
basais. Isto pode explicar os efeitos adversos que se têm verificado com a utilização destes
fármacos. [24, 39]
Diversos estudos têm atingido conclusões inconsistentes relativamente aos efeitos
dos inotrópicos na função renal. Um estudo retrospetivo procurou avaliar os efeitos da
milrinona na função renal em 949 doentes que apresentavam sCr até 3 mg/dl. O fármaco
foi associado a uma melhoria ligeira, mas estatisticamente significativa, da função renal
durante a hospitalização. Todavia, a milrinona não demonstrou ter benefícios na duração
da hospitalização, na função renal a longo prazo nem na mortalidade. [40] Quanto à
dopamina em baixa dose, um ensaio clínico randomizado, com 60 doentes com
descompensação de IC congestiva e com sCr até 2.5 mg/dl, comparou a utilização de
furosemida (um diurético da ansa – ver adiante) em alta dose com a combinação de
furosemida e dopamina em baixas doses. Os dois esquemas foram igualmente eficazes
mas, a combinação de furosemida e dopamina em baixas doses teve melhores resultados
a nível renal. Isto sugere que este esquema pode ser útil na SCR. [41] Porém, uma revisão
sistemática concluiu que a dopamina em baixa dose melhora a fisiologia renal mas, não
existe evidência de que ofereça benefícios clínicos aos doentes com LRA. [42] Existe
mesmo um estudo em que a maioria dos doentes tinha sCr superior a 2 mg/dl que, através
da avaliação do índice de resistência vascular renal com Eco-doppler após a utilização de
dopamina em baixa dose, concluiu que o fármaco agrava a vasoconstrição renal. [38] Em
relação ao levosimendam, um ensaio clínico randomizado comparou a eficácia deste com
a dobutamina em 1327 doentes hospitalizados com IC descompensada. Não houveram
diferenças em termos de mortalidade nem de efeitos a nível renal. [43] Um pequeno
estudo randomizado sugeriu que, o levosimendam tem efeitos benéficos na função renal
a longo prazo nas situações crónicas. [44]
22
Os inotrópicos poderão estar indicados nos doentes com SCR com evidência de
baixo débito cardíaco e hipotensão. No entanto, a sua utilização permanece controversa
devido às incongruências encontradas entre os diversos estudos. [10]
4.2. Intervenção sobre a congestão venosa
4.2.1. Diuréticos
Os diuréticos têm constituído a principal estratégia para a remoção de fluído nos
estados congestivos. Estes fármacos, mais precisamente os diuréticos da ansa, têm sido
utilizados como terapêutica de primeira linha na SCR. [1, 22]
Os diuréticos da ansa inibem o co-transportador de Na+/2Cl-/K+ no segmento
ascendente espesso da ansa de Henle. Assim, causam uma diminuição da reabsorção de
sódio e cloro com natriurese e diurese. Para além de aliviarem a congestão, os diuréticos
da ansa induzem a síntese de prostaglandinas que provocam relaxamento da musculatura
lisa vascular e vasodilatação renal, contrariando a hipoperfusão. [45] Contudo, a diurese
excessiva decorrente do uso de diuréticos pode causar hipovolémia e, consequentemente,
diminuição da função renal. No estado de hipovolémia há estimulação do SRAA e do
SNS com perpetuação dos seus efeitos negativos sobre o coração e sobre os rins. [24]
Distúrbios eletrolíticos, que incluem hiponatrémia, hipocaliémia e hipoclorémia, também
são uma consequência possível da utilização de diuréticos da ansa. [45]
A experiência clínica acumulada com o uso de diuréticos da ansa tem sugerido a
sua eficácia tanto em contexto agudo como crónico. [45] Contudo, a SCR é uma situação
particular em que a eficácia e o esquema terapêutico ideal não se encontram definidos.
Um pequeno estudo prospetivo procurou estabelecer o efeito da utilização crónica de
diuréticos da ansa na função renal. Foram avaliados 30 doentes sob terapêutica otimizada
para a sua IC e cuja eTFG média era 46 (27-54) ml/min/1.73 m2. Estes doentes foram
submetidos à interrupção da toma habitual de furosemida que foi reintroduzida 2 dias
depois. Para avaliar as consequências a nível renal, foi quantificada não só a sCr como
também biomarcadores mais precisos como a KIM-1, a NGAL e a NAG. Este estudo
demonstrou um aumento significativo da KIM-1 e da NAG com a interrupção da
furosemida e retorno destes biomarcadores aos valores basais com a reinstituição do
diurético. A NGAL e a sCr não sofreram alterações. Assim, a utilização de diuréticos da
ansa em situações de SCR crónico poderá ter benefícios. [46]
23
Tal como se pode prever através do mecanismo de ação dos diuréticos da ansa,
múltiplos estudos evidenciaram efeitos negativos dos diuréticos sobre a função renal. As
doses mais altas de diuréticos foram várias vezes relacionadas com a elevação da sCr e
com diminuição da sobrevida, tanto no contexto agudo como no crónico. Contudo, isto
poderá apenas refletir a maior gravidade dos estados em que são necessárias doses
superiores de diuréticos. [18] Alguns estudos recentes têm posto em causa a existência
destas correlações. Um estudo retrospetivo avaliou 6 071 doentes admitidos com IC
aguda descompensada, incluindo doentes com IR concomitante, e evidenciou uma
associação estatisticamente significativa entre a exposição a furosemida e o agravamento
da função renal. Esta correlação foi independente da função renal de base e da idade.
Contudo, a magnitude da deterioração é baixa pois, a furosemida parece ser responsável
por uma subida média na sCr de 0.2 mg/dl ou por uma variação de 1% na sCr e na eTFG.
Estes dados sugerem que, apesar da associação encontrada, a furosemida poderá não ter
relevância clínica significativa no agravamento da função renal. [47] O estudo DOSE, um
dos poucos estudos prospetivos que englobou doentes com lesão renal, não encontrou
diferenças significativas na alteração nos níveis de sCr entre os doentes em que se
administraram baixas doses e os que foram submetidos a altas doses. [48]
Se por um lado persistem dúvidas quanto aos efeitos dos diuréticos da ansa sobre o
rim, por outro a sua farmacocinética é alterada quando existe disfunção renal. Estes
fármacos atuam na superfície luminal das células havendo necessidade de alcançar a urina
para serem efetivos. Na disfunção renal, a secreção dos diuréticos da ansa está reduzida
e o pico de concentração urinária está diminuído e ocorre mais tarde. Doses mais elevadas
serão necessárias para manter uma diurese eficaz. [1] No entanto, nem a segurança das
doses nem as vias de administração ótimas são conhecidas. As conclusões de vários
estudos sugeriram que, no contexto agudo, a perfusão contínua de diuréticos promove
num maior volume urinário e melhor perfil de segurança quando comparado com bólus
endovenoso intermitente. Estes achados são atribuíveis à manutenção da disponibilidade
de fármaco no túbulo e à diminuição da reabsorção de sódio compensatória pós-diurético
atingidas com a administração contínua. [49] Contudo, o estudo DOSE não encontrou
diferenças relativas à eficácia e à segurança entre a administração em bólus ou em
perfusão contínua. [48] Uma revisão sistemática recente chegou à mesma conclusão, não
se registando diferenças significativas nos níveis de sCr, desequilíbrios eletrolíticos e
duração da hospitalização nos dois grupos de tratamento. [49]
24
Em relação às restantes classes de diuréticos, os tiazídicos não são eficazes quando
a TFG se encontra reduzida. [7] Os diuréticos proximais não devem ser usados pelo risco
de alcalose metabólica. [1] Os antagonistas dos recetores dos mineralocorticóides, mais
precisamente a espironolactona, contrariam os efeitos deletérios do hiperaldosteronismo,
com benefícios a nível da retenção salina e hídrica e do estado inflamatório e fibrose.
Deste modo conferem nefroproteção. [50] A utilização destes fármacos levanta
preocupações pelo risco de desenvolvimento de hipercaliémia, que nos doentes com SCR
se encontra exacerbado. Um estudo prospetivo, utilizando os dados do RALES – o
primeiro estudo a evidenciar os benefícios da espironolactona na IC -, investigou a
influência da existência de lesão renal nos outcomes. Mesmo com maior risco de
hipercaliémia, a utilização de espironolactona foi bem tolerada e teve benefícios ainda
mais pronunciados na presença de lesão renal. Isto suporta a sua utilização desde que com
monitorização dos níveis de potássio. No entanto, o autor do RALES aconselha o início
da sua administração depois da resolução da sobrecarga hídrica. [51]
Na ausência de dados mais definitivos, os doentes com sobrecarga de volume e sem
hipotensão deverão receber diuréticos da ansa. Durante a terapêutica é importante avaliar
e monitorizar de forma a minimizar os riscos de hipovolémia. [22]
4.2.2. Antagonistas da Vasopressina
O bloqueio dos recetores V2 causa uma diurese marcada e de início rápido, à custa
da eliminação de água pelo rim mas não de eletrólitos. Este efeito torna os antagonistas
V2 seletivos, como o tolvaptan, atrativos nos estados de sobrecarga de volume,
especialmente se acompanhados por hiponatrémia. [25]
O ensaio clínico controlado e randomizado EVEREST testou os efeitos do tolvaptan
em 4133 doentes hospitalizados por exacerbação de IC crónica e com sCr até 3.5 mg/dl.
O tolvaptan foi adicionado ao esquema terapêutico convencional. O fármaco promoveu
um alívio dos sintomas congestivos precoce sem afetar a função renal. Nos doentes com
hiponatrémia houve uma normalização rápida e sustentada do sódio sérico. Contudo, o
tolvaptan não diminuiu as readmissões hospitalares nem a mortalidade. [52] Uma das
explicações para estes resultados é precisamente a inexistência de eliminação de sódio,
cuja redução da quantidade corporal total ao longo do tempo poderá ser necessária para
melhorar os resultados do tratamento. Assim, o tolvaptan poderá estar indicado apenas
quando existe híper- ou euvolémia com hiponatrémia. [25]
25
4.2.3. Antagonistas da Adenosina
Os recetores da adenosina A1 estão presentes em diversos locais no nefrónio e a
sua ativação condiciona diminuição da TFG. Os níveis plasmáticos de adenosina estão
aumentados na IC e podem exacerbar a disfunção renal. Bloquear os recetores renais A1
pode facilitar a diurese e poupar a função renal. [8, 25]
O ensaio clínico randomizado PROTECT observou 2 033 doentes com IC
agudamente descompensada e lesão renal, no sentido de avaliar os efeitos do antagonista
da adenosina experimental rolofilina. Em contraponto com os resultados encorajadores
dos estudos de fase 2, durante o seguimento dos doentes a rolofilina não demonstrou
prevenir a progressão da disfunção renal e não melhorou as taxas de rehospitalização e
de mortalidade. [53]
O papel dos antagonistas dos recetores A1 da adenosina para o tratamento da SCR
ainda não se encontra definido.
4.2.4. Vasodilatadores e Péptidos Natriuréticos
Os vasodilatadores podem rapidamente diminuir a PVC com redução da pressão de
enchimento ventricular e da pressão de perfusão transrenal. Porém, tendo em conta a
possibilidade de vasodilatação excessiva e inapropriada, não está claro se estes agentes
melhoram a função renal ou a sobrevivência a longo prazo. [23]
Os nitratos são amplamente usadas no tratamento da IC congestiva mas, não
existem dados definitivos que justifiquem esta prática. [25]
O nesiritide (um análogo sintético do BNP) inibe os sistemas neurohormonais
(SRAA e SNS), que contribuem para a progressão das disfunções cardíaca e renal, e tem
propriedades vasodilatadoras. Inicialmente, os estudos demonstraram a eficácia deste
agente para reduzir a congestão nos doentes com insuficiência renal concomitante.
Análises de dados subsequentes evidenciaram uma maior progressão da disfunção renal
com o uso de nesiritide quando comparado com o placebo. A necessidade de esclarecer a
eficácia e segurança do nesiritide impulsionou o ensaio clínico multicêntrico ASCEND-
HF. 7 141 hospitalizados com IC agudamente descompensada foram randomizados para
receber nesiritide ou placebo adicionalmente à terapêutica padrão. O nesiritide não foi
associado a agravamento da função renal mas provocou um aumento nas taxas de
hipotensão. Também não lhe foram atribuídos aumentos nem diminuições nas
rehospitalizações e na mortalidade. Os autores do estudo não recomendam a sua utilização
26
rotineira. O nesiritide poderá ser usado por períodos curtos quando os doentes não
respondem aos fármacos mais comuns. [54]
5 – RESISTÊNCIA AOS DIURÉTICOS
A sobrecarga de volume que não responde ao tratamento com diuréticos da ansa é
uma das maiores dificuldades à abordagem da SCR aguda e crónica. A resistência aos
diuréticos está associada a maior morbilidade e mortalidade, o que também poderá estar
relacionado com a maior severidade da doença subjacente. [45]
A curva dose-resposta dos diuréticos da ansa é sigmóide. (figura 4) Existe uma dose
máxima de fármaco para a qual não há aumento da resposta terapêutica em função do
aumento da dose. Tanto a IC como a insuficiência renal influenciam a curva causando um
desvio para a direita e para baixo. [24]
Figura 4 Comparação entre as curvas dose-resposta em controlos normais e em doentes com IC e
insuficiência renal (IR). Adaptado de Felker et. al [45]
A resistência aos diuréticos é explicada por vários mecanismos. Na SRC, a absorção
oral está reduzida em resultado da hipoperfusão e do edema intestinal. A administração
intravenosa é mais eficaz e deve ser usada nos quadros agudos. Se existir
hipoalbuminemia grave o fármaco não se liga à albumina plasmática. Deste modo, há um
aumento do volume de distribuição à custa do volume extracelular, diminuindo a
disponibilidade a nível renal. Para exercer os seus efeitos, o diurético da ansa tem que
atingir o lúmen tubular, o que ocorre através da secreção e, em menor grau, da filtração.
Estes processos são também diminuídos pela hipoperfusão renal, uma vez que a
27
quantidade de fármaco que atinge o rim é menor. Para além disso, na doença crónica há
acumulação de aniões orgânicos endógenos que competem com os diuréticos ao nível da
secreção no túbulo contornado proximal. [24] A exposição prolongada a diuréticos da
ansa, que é muito comum na SCR, causa uma adaptação renal com hipertrofia e
hiperfunção das células tubulares distais. Assim, a reabsorção de sódio distal e a secreção
de aldosterona são exacerbadas. Isto explica a retenção compensatória de sódio durante e
após a descontinuação de diuréticos e a perda de eficácia ao longo do tratamento
(fenómeno “braking”). [55] Na verdade, a ansa de Henle só reabsorve 25% do sódio
filtrado. Mesmo sem o efeito da retenção compensatória e apesar da excreção urinária
aumentada de sódio, a urina produzida com a utilização de diuréticos da ansa é hipotónica
em relação ao fluido extracelular. Portanto, existe de base uma limitação à eficácia destes
fármacos. [56]
A resistência aos diuréticos é uma situação clinicamente difícil de estabelecer e de
distinguir da inadequação de dose. As definições existentes – congestão refratária a
terapêutica diurética padrão, diurese e natriurese reduzidas após doses repetidas e
congestão persistente apesar de doses diárias crescentes (≥ 80 mg furosemida oral) –
apesar de terem valor limitado, podem sugerir refratariedade aos diuréticos. [57]
Nos doentes com sobrecarga de volume refratária a doses crescentes de diuréticos
da ansa endovenosos, algumas terapêuticas farmacológicas podem ser implementadas
para tentar otimizar a eficácia. Uma estratégia possível é antagonizar a adaptação renal
ao uso continuado de diuréticos da ansa, bloqueando as porções distais do nefrónio
através da adição de outras classes de diuréticos. Vários estudos observacionais têm
demonstrado que a instituição de doses moderadas de diuréticos tiazídicos
frequentemente induzem a diurese em doentes refratários a altas doses de diuréticos da
ansa. No entanto, a combinação de tiazidas com diuréticos da ansa pode induzir depleção
de volume grave ou desequilíbrios eletrolíticos como hipocaliémia e hipomagnesémia
com risco aumentado de arritmias. Monitorizar o estado de volume e os eletrólitos é
fundamental. O uso de espironolactona poderá parecer apelativo se se considerar a ação
sobre o hiperaldosteronismo secundário à ativação do SRAA pelos diuréticos e sobre a
retenção compensatória de sódio. Contudo, a segurança deste esquema não está
esclarecida. O autor do RALES desaconselha o início da administração de
espironolactona em situações de resistência aos diuréticos. [1, 45, 55] Outra estratégia
possível é restaurar o volume arterial efetivo e diminuir a ativação neurohormonal através
da administração de solução salina hipertónica, exacerbando o efeito do diurético da ansa.
28
[58] Esta hipótese foi avaliada num estudo randomizado que envolveu 1 771 doentes com
IC descompensada refratária aos diuréticos. Os doentes tratados com solução salina
hipertónica demonstraram maior diurese, perda de peso, hospitalizações mais curtas e
níveis de BNP e sCr mais baixos no momento da alta. Durante o seguimento a longo
prazo, os resultados também foram positivos: menos rehospitalizações e diminuição da
mortalidade por todas as causas. [59] O recurso a solução salina hipertónica ainda se
encontra sob investigação.
6 – ULTRAFILTRAÇÃO
A congestão representa um mecanismo patogénico fundamental no
desenvolvimento e progressão da SCR. Assim, o alívio da congestão é atualmente
considerado um alvo terapêutico major. A estratégia terapêutica deve ser direcionada no
sentido de remover o excesso de fluido intravascular e extravascular, sem causar
exacerbação da ativação neurohormonal e/ou agravamento da função renal. Os diuréticos
da ansa são considerados o tratamento de primeira linha para a congestão mas, a sua
eficácia e segurança na SCR é controversa e a existência de resistência é comum. A UF,
que consiste na remoção mecânica de fluido a partir do espaço intravascular, tem sido
sugerida como uma alternativa mais rápida e eficaz à intervenção convencional. [60, 61]
6.1. Métodos mecânicos de remoção de fluido
6.1.1. Ultrafiltração Isolada/ Hemofiltração/ Hemodiálise
A remoção mecânica de fluido é possível recorrendo a várias modalidades. Apesar
dos diferentes termos serem frequentemente utilizados indistintamente, na realidade eles
indicam processos específicos. [62]
Todas as técnicas utilizam um circuito extracorporal através do qual o sangue é
conduzido a partir de um acesso vascular (arteriovenoso ou venovenoso) para um filtro,
retornando depois ao doente. Este processo requer anticoagulação para preservar a função
do filtro (figura 5). A composição sanguínea sofre alterações, seja pela remoção da porção
aquosa do plasma, seja pela depuração de solutos. A tecnologia utilizada permite
programar a quantidade e a taxa de remoção de fluido. [60]
29
Figura 5 Sistema de Ultrafiltração. Adaptado de Felker et. al [45]
O fenómeno físico subjacente à UI é a ultrafiltração, ou seja, a água atravessa uma
membrana semipermeável em resposta à aplicação de um gradiente de pressão
hidrostática transmembranar. Concomitantemente, os poros da membrana permitem que
sejam removidos pequenos solutos contidos na porção aquosa do plasma, como os
eletrólitos e a ureia. O ultrafiltrado é isotónico em relação ao plasma, deixando a
concentração plasmática de eletrólitos inalterada. A duração de uma sessão de UI é de 4-
8 h. Usa-se em situação aguda intra-hospitalar. [60]
A hemofiltração tem por base o processo de convecção, ou seja, o plasma é
removido juntamente com moléculas de soluto de pequeno e médio tamanho, que são
filtradas por arrasto. A sua eficácia depurativa é superior à da UI. A quantidade total de
soluto filtrada por unidade de tempo é dependente do total de plasma ultrafiltrado e do
coeficiente de filtração da membrana. Com a utilização desta técnica é necessário atenuar
a variação de volume com a administração de uma solução de reposição. A duração de
uma sessão de hemofiltração é de 4-24 h. Usa-se em situação aguda intra-hospitalar. [60]
A hemodiálise baseia-se no princípio da difusão de soluto através da membrana
semipermeável. A existência de gradientes de concentração entre o sangue e o dialisado
30
faz com que os solutos sejam trocados entre estes. A duração de uma sessão de
hemodiálise é de 4 h. Pode ser prescrita em situações agudas intra-hospitalares,
preferencialmente com extensão da sua duração em sessões de SLED (slow-low efficiency
dialysis), para garantia de mais estabilidade hemodinâmica. Pode ser usada em doente
ambulatório: neste caso o doente desloca-se ao centro 3 a 4 vezes por semana para
realização de cada sessão de 4 horas. [60, 62]
Tabela 1 Comparação das características da UI, hemofiltração e hemodiálise. Adaptado de Fiaccadori et
al. [60]
UI Hemofiltração Hemodiálise
Mecanismo de
transporte do soluto Convecção Convecção Difusão
Mecanismo de
transporte do solvente Ultrafiltração Ultrafiltração Ultrafiltração
Necessidade de solução
de reposição Não Sim Sim
Eficácia Depurativa Negligenciável1 Alta Alta
Duração da sessão 4-8h 4-24h 4h
1 Excluindo eletrólitos
6.1.2. Diálise Peritoneal
Na DP o dialisado é infundido na cavidade peritoneal através de um catéter flexível
(Tenckoff). O transporte de fluídos e solutos ocorre através da membrana semipermeável
peritoneal, pelos ultraporos e pequenos poros da membrana. (figura 6) A troca de solutos
e de água na DP ocorre devido ao gradiente osmótico exercido pela glicose hipertónica
presente no dialisado. Existem agentes osmóticos e coloide-osmóticos alternativos. Esta
técnica envolve os fenómenos de ultrafiltração, convecção e difusão. Pode ser prescrita
como terapêutica aguda ou crónica, com trocas de efluente peritoneal manuais ou
automatizadas (com cicladora). Em regime de tratamento crónico é domiciliário. [62]
31
Figura 6 Transporte Peritoneal. Adaptado de Murthy [62]
6.2. Eficácia e segurança
O objetivo de ultrafiltração, e sobretudo a taxa de remoção de volume intravascular,
é um aspeto crítico na prescrição de uma sessão extracorporal de UF ou diálise. Taxas
rápidas de ultrafiltração aumentam o risco de hipotensão intradialítica, isquemia cerebral
e stress cardíaco.
Na SCR, a ultrafiltração oferece um mecanismo rápido de remoção de volume, com
taxas que podem atingir valores superiores aos 500 ml/h. Comparativamente aos
diuréticos, a taxa de remoção e o volume removido são controlados com maior precisão
numa sessão extracorporal de UF. Assim, é possível prescrever um tratamento com vista
ao equilíbrio entre a remoção do fluido do espaço intravascular e a sua mobilização a
partir do espaço extravascular para o intravascular. Neste sentido, a taxa de remoção não
deve exceder a taxa de mobilização, isto é, não deve ser superior a 15 ml/min. [45] Isto
permite a manutenção do volume intravascular quebrando a ativação neurohormonal e a
progressão das disfunções cardíaca e renal. Outra vantagem potencial é o facto de o
ultrafiltrado ser isotónico, havendo uma maior remoção de sódio (e menor de potássio)
do que com o uso de diuréticos, em que a urina produzida é hipotónica. Para além dos
benefícios que a remoção de sódio adiciona sobre o status neurohormonal, o risco de
desequilíbrios hidroeletrolíticos é menor. [45]
A ultrafiltração agressiva pode ter um impacto hemodinâmico negativo e,
consequentemente agravar a função renal. Os métodos que requerem o uso de circuitos
extracorporais têm ainda inerentes complicações relacionadas com o acesso vascular e
com o próprio circuito. São exemplos a infeção, a hemólise, a embolia gasosa, a oclusão
do catéter, a trombocitopenia induzida pela heparina, entre outras. [60]
32
A diálise peritoneal garante uma taxa lenta de ultrafiltração contínua e diária, com
remoção convectiva de sódio, pelo que oferece excelente tolerância hemodinâmica no
tratamento da SCR. O sistema requer um acesso peritoneal funcionante.
6.2.1. A Ultrafiltração na SCR Aguda
O primeiro estudo randomizado a comparar a ultrafiltração com a terapêutica
diurética endovenosa foi o UNLOAD. O estudo UNLOAD englobou 200 doentes
hospitalizados por IC agudamente descompensada com sinais de sobrecarga de volume e
com níveis de sCr até 3 mg/dl. Foram constituídos dois grupos: um tratado com a
terapêutica padrão, isto é, diuréticos endovenosos; outro submetido a ultrafiltração
venovenosa com duração e taxa de remoção de fluido (até 500 ml/h) decidida pelos
profissionais de cada serviço. A ultrafiltração produziu uma redução de peso e perda de
volume significativamente superior à dos diuréticos. Este método foi também associado
a redução do número de rehospitalizações. Não ocorreram efeitos adversos significativos
nos dois grupos, nomeadamente no que diz respeito à função renal. [63] De facto, num
subestudo do UNLOAD não se encontraram diferenças nos efeitos renais da ultrafiltração
em relação aos da furosemida quando a função renal foi medida com iotalamato (um
marcador mais preciso que a sCr). Ambos provocaram uma queda ligeira na TFG, sem
que se demonstrasse qualquer efeito protetor renal com a ultrafiltração. [64]
A superioridade da ultrafiltração em reduzir o peso e a sobrecarga de volume foi
demonstrada noutros ensaios clínicos, como comprova uma meta-análise de 12 estudos
muito recente. A ausência de diferenças nos efeitos adversos renais também foi
consistentemente reportada. Os resultados sobre a taxa de rehospitalizações e a
mortalidade por todas as causas não são consensuais. [65]
Um dos estudos mais recentes nesta área, o CARRESS-HF, levantou uma série de
questões importantes. Este foi um estudo randomizado que comparou uma estratégia de
terapêutica farmacológica em escalada com a ultrafiltração. Foram avaliados 188 doentes
com IC descompensada e agravamento da função renal (sCr até 3.5 mg/dl). O tratamento
farmacológico utilizado foram diuréticos endovenosos, ajustando-se as doses de maneira
a manter um débito urinário de 3 a 5l por dia. A taxa de remoção de fluido por
ultrafiltração foi de 200 ml/h. O CARRESS-HF não demonstrou diferenças
estatisticamente significativas na perda de peso, mortalidade e taxa de rehospitalizações
durante um período de seguimento de 60 dias. Os níveis de sCr às 96h estavam
significativamente elevados no grupo submetido a ultrafiltração. Mediante estes
33
resultados e a complexidade da técnica, os investigadores do CARRESS-HF
desaconselham a utilização de ultrafiltração. [66] No entanto, o protocolo de ultrafiltração
aplicado no estudo pode ter sido subótimo. Apesar de a intervenção ter sido planeada para
96h, a média da duração da terapêutica com ultrafiltração foi inferior a metade (40h). A
interrupção precoce foi devida a elevações na sCr, complicações relacionadas com o
acesso vascular e trombose no circuito extracorporal. A taxa de remoção de fluido foi
fixada em 200 ml/h enquanto no UNLOAD foram aplicadas taxas até 500 ml/h, com uma
média de 241 ml/h. Os doentes submetidos a ultrafiltração no CARRESS-HF perderam
em média 1.4 kg/dia enquanto no UNLOAD perderam em média 2.5 kg/dia. [66, 67]
Diferentemente do UNLOAD e do CARRESS-HF, um estudo levado a cabo numa
UCI cardíaca testou a utilização de ultrafiltração em 63 doentes com IC avançada e
disfunção renal progressiva (sCr média de 2.2 mg/dL) refratárias a terapêutica médica
intensiva. A taxa de remoção de fluido foi de 100-400 ml/h. Os ajustes da taxa e a duração
da ultrafiltração foram conduzidos pelo estado clínico e hemodinâmico. Este estudo
concluiu que a ultrafiltração nas situações refratárias à terapêutica farmacológica se
associa a melhoria hemodinâmica significativa. Apesar da remoção efetiva de fluido e de
sódio, não se registaram efeitos positivos sobre a função renal e os efeitos adversos foram
frequentes, com necessidade frequente de terapêutica de substituição renal e mortalidade
hospitalar alta. [68]
Considerando estes resultados, pode-se concluir que não existe uma estratégia
terapêutica ótima para a IC aguda descompensada e, em particular, para a SCR aguda. Os
resultados do CARRESS-HF sugerem que uma abordagem farmacológica apropriada,
baseada na titulação e combinação de diuréticos, fármacos vasoativos e suporte
inotrópico, é fundamental para a obtenção de resultados favoráveis e prevenção da
resistência aos diuréticos. Tanto os estudos que avaliaram os efeitos dos diuréticos sobre
a função renal (ver “4.2.1. Diuréticos”), como os estudos que os compararam com os
efeitos da ultrafiltração questionam a superioridade do método mecânico em termos de
nefroproteção. O papel da ultrafiltração não se encontra pois definido e pode variar em
função do estadio de doença e do protocolo de UF. [58, 61, 67]
Ao contrário do que sucedeu no CARRESS-HF, nem todos os doentes envolvidos
no UNLOAD apresentavam disfunção renal concomitante. Assim, os resultados positivos
do UNLOAD suportam a utilização da ultrafiltração numa fase precoce, na ausência de
disfunção renal ou num estadio inicial da SCR. Na presença de lesão renal de maior
gravidade deve considerar-se o recurso a técnicas de substituição renal. Nas situações
34
avançadas e com refratariedade aos diuréticos, a utilização de ultrafiltração como
terapêutica de resgate não parece ser justificada, ao contrário do que está previsto nas
orientações das sociedades de Cardiologia. A resistência ao tratamento farmacológico
indica ativação neurohormonal máxima e desequilíbrios nas interações cardio-renais
severos. A eficácia de qualquer opção terapêutica é improvável. [58, 61, 67]
O desenvolvimento de mais ensaios clínicos poderá identificar o protocolo de
ultrafiltração ótimo para a abordagem da SCR aguda. O protocolo do CARRESS-HF pode
ser considerado insuficiente e, a adoção de uma estratégia diferente pode redefinir os
resultados. Atualmente encontra-se a decorrer o estudo AVOID-HF, que poderá adicionar
dados a esta problemática e estabelecer com maior precisão os efeitos da ultrafiltração a
longo prazo. [69]
A Ultrafiltração pelo método de diálise peritoneal está menos documentada na SCR
aguda mas é reportada como benéfica. No entanto, a ultrafiltração obtida é variável e
menos previsível num doente individual crítico pois, depende de uma membrana
biológica. [70]
6.2.2. A Ultrafiltração na SCR Crónica
Os métodos extracorporais cursam invariavelmente com alterações abruptas e
agressivas do volume corporal e com stress circulatório substancial. Hospitalizações
repetidas por descompensações recorrentes de SCR crónico com recurso a terapêutica
endovenosa ou UF têm implicações importantes na deterioração da qualidade de vida e
na utilização dos recursos hospitalares. A DP pode ser uma boa estratégia terapêutica para
utilizar em ambulatório, evitando todos esses riscos. [70]
A eficácia e segurança da DP foi avaliada em alguns estudos. Num destes estudos
avaliaram-se 118 doentes com IC crónica e DRC refratárias a terapêutica médica. Todos
os doentes foram submetidos a DP, inicialmente num esquema noturno intermitente num
centro especializado (três vezes por semana, sessões de 12h) e depois, nos que
apresentavam condições, num esquema no domicílio. As principais observações deste
estudo foram: alívio sintomático, boa tolerância ao tratamento, inexistência de
complicações severas e de mortes relacionadas com a DP. A mortalidade destes doentes
ao fim de um ano de seguimento permaneceu elevada, o que também pode ser atribuído
à gravidade da doença subjacente. [71] Um outro estudo avaliou o papel da diálise
peritoneal contínua ambulatória em 25 doentes com características semelhantes ao estudo
anteriormente descrito. Os resultados obtidos foram positivos com melhoria funcional
35
significativa e benefícios a nível da qualidade de vida, sendo o perfil de segurança
aceitável. [72] Num terceiro estudo de 126 doentes com as mesmas condições, a DP foi
associada a menor número e duração de hospitalizações. [73]
As evidências crescentes apontam para que a DP seja uma opção promissora para a
abordagem da SCR crónica. Isto porque esta técnica tem sido associada a alívio
sintomático, melhoria dos parâmetros circulatórios e controlo efetivo da sobrecarga de
volume, menos hospitalizações e, sendo uma terapêutica que pode ser realizada no
domicílio, melhor qualidade de vida. Ensaios clínicos randomizados e controlados de
maior amplitude são necessários para avaliar a custo-efetividade deste método. [74]
Figura 7 Estudos e conclusões relativas à ultrafiltração na SCR
36
7 – MONITORIZAÇÃO E AJUSTE TERAPÊUTICO
Os doentes com IC e, principalmente, com SCR têm uma janela de tolerância
estreita, apresentando complicações significativas mesmo na presença de pequenas
variações do balanço hídrico ótimo. Por esta razão, é fundamental uma monitorização
rigorosa com recurso a métodos precisos. [70]
C. Ronco et al sugeriu que a avaliação do estado de hidratação pode ser baseada em
cinco parâmetros. A abordagem proposta foi designada como “abordagem dos 5Bs”:
balance of fluids (balanço hídrico), blood pressure (pressão arterial), biomarkers
(biomarcadores), bioimpedance (bioimpedância) e blood volume (volume sanguíneo).
O balanço hídrico é geralmente definido como a diferença diária entre a entrada e
saída de fluídos. A utilização deste parâmetro é sobretudo aplicável à SCR aguda e é
essencial para o sucesso terapêutico. Inicialmente, é importante conhecer o peso corporal.
O ambiente da UCI fornece estimativas razoavelmente apuradas da medição do balanço
hídrico.
A pressão arterial, enquanto medida do estado de volume, é um indicador pouco
preciso e tardio. Isto porque, este parâmetro é afetado por respostas compensatórias que
mantêm a pressão arterial constante, apesar de flutuações volumétricas. Fármacos
administrados ou patologias subjacentes também podem afetar o seu valor. Assim, uma
medição normal da pressão arterial não exclui a possibilidade de perturbação de volume
mas, uma medição anormal indica que o distúrbio é significativo.
Os biomarcadores já foram anteriormente discutidos (ver “3-Diagnóstico e
Biomarcadores”). A nível cardíaco, o BNP tem utilidade diagnóstica prognóstica e de
estratificação de risco. A nível renal, a elevação da sCr ocorre tardiamente e têm sido
sugeridas várias moléculas mais precoces e precisas. O cenário mais provável é a
utilização de um painel de múltiplos biomarcadores.
A bioimpedância corresponde à resposta dos organismos vivos à aplicação de uma
corrente elétrica. Esta técnica mede a oposição ao fluxo da corrente elétrica através dos
tecidos. A análise vetorial de bioimpedância é uma técnica rápida e não invasiva. Com
este método a quantidade total de fluido corporal pode ser medida através da colocação
de um elétrodo no punho e outro no tornozelo e com a aplicação de uma corrente de 50
kHz. O comprimento dos vetores gera informação sobre a hidratação. A bioimpedância é
superior aos parâmetros antropométricos no diagnóstico da sobrecarga de volume,
37
apresentando uma sensibilidade de 88% e uma especificidade de 87%. Clinicamente,
tanto pode ser aplicada no contexto agudo como na SCR crónica, em que o uso regular
pode orientar o tratamento. Os dados fornecidos pela bioimpedância sugerem a
quantidade de fluido a remover pelas técnicas mecânicas, de maneira a evitar
consequências adversas. Apesar de não fornecer todas as respostas relativas ao estado de
hidratação, a bioimpedância parece ser útil e promissora para uso rotineiro, especialmente
se conjugada com biomarcadores.
Medições de alterações relativas no volume sanguíneo durante o tratamento
utilizando métodos óticos ou ultrassónicos podem completar a avaliação do estado de
hidratação e do processo dinâmico de remoção de fluido.
A “abordagem dos 5Bs” fornece uma monitorização completa do estado de
hidratação e representa uma importante ferramenta para orientar os ajustes de terapêutica
de maneira a que a remoção de fluido corporal seja mais segura e eficaz. [9, 75]
38
CONCLUSÃO
A interdependência entre o coração e o rim leva a que, a disfunção de um cause a
disfunção de outro. Assim, estabelece-se um ciclo vicioso que amplifica
progressivamente o dano sobre ambos. Portanto, a existência de lesão renal no contexto
de insuficiência cardíaca ou vice-versa é um fator de mau prognóstico.
O diagnóstico e intervenção terapêutica precoces são fundamentais para quebrar o
ciclo e melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos doentes com SCR. Estão em estudo
novos biomarcadores e, um painel que conjugue um conjunto destas moléculas será a
melhor opção para um diagnóstico mais sensível e atempado. A IC tem biomarcadores
validados – os péptidos natriuréticos, nomeadamente o BNP – mas, os valores de
referência ideais para cada estadio de DRC permanecem por apurar.
Os alvos terapêuticos da SCR são a hipoperfusão renal e a congestão venosa, cuja
relevância tem sido consistentemente realçada em múltiplos estudos. A abordagem ao
doente com SCR envolve então a utilização de terapêuticas contraditórias mas, que se
podem complementar. É necessário individualizar o tratamento de acordo com o estado
de hidratação do doente. Uma avaliação precisa e sistemática do estado de hidratação
pode ser realizada com recurso à “abordagem dos 5Bs” proposta por C. Ronco et al. Os
parâmetros contemplados são: balance of fluids (balanço hídrico), blood pressure
(pressão arterial), biomarkers (biomarcadores), bioimpedance (bioimpedância) e blood
volume (volume sanguíneo).
A manutenção do fluxo sanguíneo renal pode ser conseguida à custa de IECAs ou
ARAs, que têm demonstrado ser benéficos. Estes fármacos são nefroprotetores mesmo
na presença de um declínio inicial na TFG e, só devem ser descontinuados se a elevação
da sCr exceder os 30% nos primeiros 2 meses de terapêutica ou se se desenvolver
hipercaliémia. Os β-bloqueadores devem ser utilizados quando o doente estiver
hemodinamicamente estabilizado, com bons resultados nesta fase. Devem ser preferidos
os β-bloqueadores não seletivos, mais precisamente os bloqueadores α1, e os que têm
metabolismo predominantemente hepático. O Carvedilol respeita estas duas condições.
Os inotrópicos poderão estar indicados nos doentes com SCR com evidência de baixo
débito cardíaco e hipotensão mas, a sua utilização é controversa.
O alívio da congestão é atingido através da remoção de volume. Os diuréticos, mais
precisamente os diuréticos da ansa têm constituído a terapêutica de primeira linha para
este efeito. Apesar da experiência clínica acumulada com o uso de diuréticos, a SCR é
uma situação particular em que a eficácia e o esquema terapêutico ideal não se encontram
39
definidos. A probabilidade de resistência aos diuréticos está aumentada na SCR e o
reconhecimento e tratamento desta situação é, atualmente, um enorme desafio.
Existem novos fármacos direcionados à congestão em investigação. Os
antagonistas da vasopressina poderão estar indicados para doentes com híper- ou
euvolémia com hiponatrémia. O papel dos antagonistas da adenosina ainda não se
encontra definido. Os péptidos natriuréticos, como o nesiritide, não estão recomendados
rotineiramente, podendo ser usados por períodos curtos quando os doentes não respondem
aos fármacos mais comuns.
A remoção de fluído por métodos mecânicos tem sido sugerida como uma opção
mais rápida e eficaz, proporcionando uma taxa de remoção mais controlada e menor risco
de desequilíbrios hidroeletrolíticos. No contexto agudo, a ultrafiltração tem sido
recomendada como terapêutica de resgate nas situações avançadas e de resistência aos
diuréticos. Os ensaios clínicos não suportam esta recomendação e apontam para uma
maior eficácia nos estadios iniciais da SCR. No entanto, a comparação da ultrafiltração
com os diuréticos como terapêutica inicial tem questionado a superioridade do método
mecânico. O protocolo de ultrafiltração ótimo para a abordagem da SCR aguda também
não se encontra definido. No contexto crónico, a diálise peritoneal parece ser uma opção
promissora. Ensaios clínicos de maior amplitude são necessários para avaliar a custo-
efetividade deste método.
40
Referências Bibliográficas
1. Martins, H., et al., CARDIO-RENAL SYNDROME The Challenge in Heart Failure
Treatment. Acta Medica Portuguesa, 2011. 24(2): p. 285-292.
2. Ronco, C., et al., Cardiorenal Syndrome. Journal of the American College of
Cardiology, 2008. 52(19): p. 1527-1539.
3. Ronco, C. and F. Ronco, Cardio-renal syndromes: a systematic approach for
consensus definition and classification. Heart Failure Reviews, 2012. 17(2): p.
151-160.
4. Scully, P. and D. Goldsmith, The management of end-stage heart failure and
reducing the risk of cardiorenal syndrome. Clinical Medicine, 2013. 13(6): p.
610-613.
5. Lazzeri, C., et al., Cardiorenal syndrome caused by heart failure with preserved
ejection fraction. International journal of nephrology, 2011. 2011: p. 634903-
634903.
6. Du, Y., X. Li, and B. Liu, Advances in pathogenesis and current therapeutic
strategies for cardiorenal syndrome. Life Sci, 2013.
7. Waldum, B. and I. Os, The Cardiorenal Syndrome: What the Cardiologist Needs
to Know. Cardiology, 2013. 126(3): p. 175-186.
8. Hawwa, N., M.J. Schreiber, Jr., and W.H.W. Tang, Pharmacologic management
of chronic reno-cardiac syndrome. Current heart failure reports, 2013. 10(1): p.
54-62.
9. Ronco, C., et al., Diagnosis and management of fluid overload in heart failure
and cardio-renal syndrome: the "5B" approach. Semin Nephrol, 2012. 32(1): p.
129-41.
41
10. Shchekochikhin, D., R.W. Schrier, and J. Lindenfeld, Cardiorenal syndrome:
pathophysiology and treatment. Current cardiology reports, 2013. 15(7): p. 380-
380.
11. Gnanaraj, J.F., et al., The relevance of congestion in the cardio-renal syndrome.
Kidney International, 2013. 83(3): p. 384-391.
12. Damman, K., et al., Increased Central Venous Pressure Is Associated With
Impaired Renal Function and Mortality in a Broad Spectrum of Patients With
Cardiovascular Disease. Journal of the American College of Cardiology, 2009.
53(7): p. 582-588.
13. Nohria, A., et al., Cardiorenal interactions. Journal of the American College of
Cardiology, 2008. 51(13): p. 1268-1274.
14. Mullens, W., et al., Importance of Venous Congestion for Worsening of Renal
Function in Advanced Decompensated Heart Failure. Journal of the American
College of Cardiology, 2009. 53(7): p. 589-596.
15. Guglin, M.R., Abel; Matar, Fadi; Garcia, Marcos, Renal Dysfunction in Heart
Failure Is Due to Congestion but Not Low Output. Clin. Cardiol, 2011. 34.
16. Testani, J.M., et al., Effect of Right Ventricular Function and Venous Congestion
on Cardiorenal Interactions During the Treatment of Decompensated Heart
Failure. American Journal of Cardiology, 2010. 105(4): p. 511-516.
17. Guazzi, M., et al., Pathophysiology of cardiorenal syndrome in decompensated
heart failure: Role of lung-right heart-kidney interaction. International Journal of
Cardiology, 2013. 169(6): p. 379-384.
18. Bock, J.S. and S.S. Gottlieb, Cardiorenal Syndrome New Perspectives.
Circulation, 2010. 121(23): p. 2592-2600.
42
19. Colombo, P.C., et al., Inflammatory activation: cardiac, renal, and cardio-renal
interactions in patients with the cardiorenal syndrome. Heart Failure Reviews,
2012. 17(2): p. 177-190.
20. Lee, S.R. and K.H. Jeong, Novel Biomarkers for Cardio-renal Syndrome.
Electrolyte & blood pressure : E & BP, 2012. 10(1): p. 12-7.
21. Cruz, D.N., et al., Laboratory parameters of cardiac and kidney dysfunction in
cardio-renal syndromes. Heart Fail Rev, 2011. 16(6): p. 545-51.
22. Koniari, K., et al., Therapeutic options for the management of the cardiorenal
syndrome. International journal of nephrology, 2010. 2011: p. 194910-194910.
23. Kim, C.S., Pharmacologic Management of the Cardio-renal Syndrome.
Electrolyte & blood pressure : E & BP, 2013. 11(1): p. 17-23.
24. de Castro, F.D., P.C. Chaves, and A.E. Leite-Moreira, Cardiorenal syndrome and
its pathophysiological implications. Revista Portuguesa De Cardiologia, 2010.
29(10): p. 1535-1554.
25. Goldsmith, S.R., F. Brandimarte, and M. Gheorghiade, Congestion as a
Therapeutic Target in Acute Heart Failure Syndromes. Progress in
Cardiovascular Diseases, 2010. 52(5): p. 383-392.
26. McMurray, J.J.V.A., Stamatis; Anker, Stefan D.;Auricchio, Angelo ESC
Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure
2012. European Heart Journal, 2012.
27. Ljungman, S., J. Kjekshus, and K. Swedberg, RENAL-FUNCTION IN SEVERE
CONGESTIVE-HEART-FAILURE DURING TREATMENT WITH ENALAPRIL
(THE COOPERATIVE NORTH SCANDINAVIAN ENALAPRIL SURVIVAL
STUDY CONSENSUS TRIAL). American Journal of Cardiology, 1992. 70(4): p.
479-487.
43
28. Ahmed, A., et al., Renin-Angiotensin Inhibition in Systolic Heart Failure and
Chronic Kidney Disease. American Journal of Medicine, 2012. 125(4): p. 399-
410.
29. Testani, J.M., et al., Prognostic Importance of Early Worsening Renal Function
After Initiation of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Therapy in Patients
With Cardiac Dysfunction. Circulation-Heart Failure, 2011. 4(6): p. 685-691.
30. Bakris, G.L. and M.R. Weir, Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated
elevations in serum creatinine - Is this a cause for concern? Archives of Internal
Medicine, 2000. 160(5): p. 685-693.
31. Appel, G.B. and A.S. Appel, Angiotensin II receptor antagonists: Role in
hypertension, cardiovascular disease, and renoprotection. Progress in
Cardiovascular Diseases, 2004. 47(2): p. 105-115.
32. Chang, T.I., et al., Effectiveness of beta-Blockers in Heart Failure With Left
Ventricular Systolic Dysfunction and Chronic Kidney Disease. Journal of Cardiac
Failure, 2013. 19(3): p. 176-182.
33. Wali, R.K., et al., Efficacy and Safety of Carvedilol in Treatment of Heart Failure
with Chronic Kidney Disease A Meta-Analysis of Randomized Trials. Circulation-
Heart Failure, 2011. 4(1): p. 18-U58.
34. Castagno, D., et al., Improved survival with bisoprolol in patients with heart
failure and renal impairment: an analysis of the cardiac insufficiency bisoprolol
study II (CIBIS-II) trial. European Journal of Heart Failure, 2010. 12(6): p. 607-
616.
35. Ghali, J.K., et al., The Influence of Renal Function on Clinical Outcome and
Response to beta-Blockade in Systolic Heart Failure: Insights From Metoprolol
CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic HF (MERIT-HF). Journal of
Cardiac Failure, 2009. 15(4): p. 310-318.
44
36. Matsuki, N., We Should Not Hesitate to Use β-Blockers for Systolic Heart Failure
With Concomitant Renal Dysfunction. Circulation Journal, 2010. 74.
37. Abraham, W.T., et al., Carvedilol improves renal hemodynamics in patients with
chronic heart failure. Circulation, 1998. 98(17): p. 378-379.
38. Lauschke, A., et al., 'Low-dose' dopamine worsens renal perfusion in patients with
acute renal failure. Kidney International, 2006. 69(9): p. 1669-1674.
39. Nieminen, M.S., et al., Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous
infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. Journal of the
American College of Cardiology, 2000. 36(6): p. 1903-1912.
40. Klein, L., et al., Admission or Changes in Renal Function During Hospitalization
for Worsening Heart Failure Predict Postdischarge Survival Results From the
Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of
Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF). Circulation-Heart Failure, 2008. 1(1): p.
25-33.
41. Giamouzis, G., et al., Impact of Dopamine Infusion on Renal Function in
Hospitalized Heart Failure Patients: Results of the Dopamine in Acute
Decompensated Heart Failure (DAD-HF) Trial. Journal of Cardiac Failure, 2010.
16(12): p. 922-930.
42. Friedrich, J.O., et al., Meta-analysis: Low-dose dopamine increases urine output
but does not prevent renal dysfunction or death. Annals of Internal Medicine,
2005. 142(7): p. 510-524.
43. Mebazaa, A., et al., Levosimendan vs dobutamine for patients with acute
decompensated heart failure - The SURVIVE randomized trial. Jama-Journal of
the American Medical Association, 2007. 297(17): p. 1883-1891.
44. Zemljic, G., et al., Levosimendan improves renal function in patients with
advanced chronic heart failure awaiting cardiac transplantation. Journal of
Cardiac Failure, 2007. 13(6): p. 417-421.
45
45. Felker, G.M. and R.J. Mentz, Diuretics and Ultrafiltration in Acute
Decompensated Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology,
2012. 59(24): p. 2145-2153.
46. Damman, K., et al., Volume Status and Diuretic Therapy in Systolic Heart Failure
and the Detection of Early Abnormalities in Renal and Tubular Function. Journal
of the American College of Cardiology, 2011. 57(22): p. 2233-2241.
47. El-Refai, M., et al., Relationship of Loop Diuretic Dosing and Acute Changes in
Renal Function during Hospitalization for Heart Failure. J Clin Exp Cardiolog,
2011. 2(10).
48. Felker, G.M., et al., Diuretic Strategies in Patients with Acute Decompensated
Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2011. 364(9): p. 797-805.
49. Wu, M.-Y., et al., Loop diuretic strategies in patients with acute decompensated
heart failure: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Critical
Care, 2014. 29(1): p. 2-9.
50. Ma, T.K.-W. and C.-C. Szeto, Mineralocorticoid Receptor Antagonist for Renal
Protection. Renal Failure, 2012. 34(6): p. 810-817.
51. Vardeny, O., et al., Influence of Baseline and Worsening Renal Function on
Efficacy of Spironolactone in Patients With Severe Heart Failure. Journal of the
American College of Cardiology, 2012. 60(20): p. 2082-2089.
52. Konstam, M.A., et al., Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for
worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA, 2007. 297(12): p.
1319-31.
53. Voors, A.A., et al., Effects of the adenosine A1 receptor antagonist rolofylline on
renal function in patients with acute heart failure and renal dysfunction: results
from PROTECT (Placebo-Controlled Randomized Study of the Selective
Adenosine A1 Receptor Antagonist Rolofylline for Patients Hospitalized with
Acute Decompensated Heart Failure and Volume Overload to Assess Treatment
46
Effect on Congestion and Renal Function). J Am Coll Cardiol, 2011. 57(19): p.
1899-907.
54. O'Connor, C.M., Effect of Nesiritide in Patients with Acute Decompensated Heart
Failure (vol 365, pg 32, 2011). New England Journal of Medicine, 2011. 365(8):
p. 773-773.
55. Jentzer, J.C., T.A. DeWald, and A.F. Hernandez, Combination of Loop Diuretics
With Thiazide-Type Diuretics in Heart Failure. Journal of the American College
of Cardiology, 2010. 56(19): p. 1527-1534.
56. Bart, B.A., Treatment of Congestion in Congestive Heart Failure Ultrafiltration
Is the Only Rational Initial Treatment of Volume Overload in Decompensated
Heart Failure. Circulation-Heart Failure, 2009. 2(5): p. 499-504.
57. Valente, M.A., et al., Diuretic response in acute heart failure: clinical
characteristics and prognostic significance. Eur Heart J, 2014.
58. Prosek, J., A. Agarwal, and S.V. Parikh, Cardiorenal syndrome and the role of
ultrafiltration in heart failure. Current heart failure reports, 2013. 10(1): p. 81-8.
59. Paterna, S.F., S; Parrinello, G, Short-term effects of hypertonic saline solution in
acute heart failure and long-term effects of a moderate sodium restriction in
patients with compensated heart failure with New York Heart Association class
III (Class C) (SMAC-HF Study). Am J Med Sci, 2011.
60. Fiaccadori, E., et al., Ultrafiltration in heart failure. American Heart Journal,
2011. 161(3): p. 439-449.
61. Regolisti, G. and E. Fiaccadori, Ultrafiltration in acute decompensated heart
failure: friend or foe for the kidney? Journal of Nephrology, 2013. 26(3): p. 421-
426.
62. Murthy, A., Mechanical strategies to improve fluid overload in patients with
cardiorenal syndrome. JICC, 2012. 2.
47
63. Costanzo, M.R., et al., Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients
hospitalized for acute decompensated heart failure (vol 49, pg 675, 2007). Journal
of the American College of Cardiology, 2007. 49(10): p. 1136-1136.
64. Rogers, H.L., et al., A randomized, controlled trial of the renal effects of
ultratiltration as compared to furosemide in patients with acute decompensated
heart failure. Journal of Cardiac Failure, 2008. 14(1): p. 1-5.
65. Kwong, J.S.W. and C.-M. Yu, Ultrafiltration for acute decompensated heart
failure: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
International journal of cardiology, 2014. 172(2): p. 395-402.
66. Bart, B.A., et al., Ultrafiltration in Decompensated Heart Failure with
Cardiorenal Syndrome. New England Journal of Medicine, 2012. 367(24): p.
2296-2304.
67. Kazory, A. and C. Ronco, Ultrafiltration therapy for acute decompensated heart
failure: lessons learned from 2 major trials. Am Heart J, 2013. 166(5): p. 799-
803.
68. Patarroyo, M., et al., Cardiorenal Outcomes After Slow Continuous Ultrafiltration
Therapy in Refractory Patients With Advanced Decompensated Heart Failure.
Journal of the American College of Cardiology, 2012. 60 (19): p. 1906-12
69. Ryan, J. and S. Meng, Is there still a role for ultrafiltration in the management of
acute heart failure? CARRESS and beyond. Current heart failure reports, 2013.
10(3): p. 185-9.
70. Pego, C., A. Rodrigues, and C. Ronco, Role of peritoneal dialysis as a chronic
renal replacement therapy in cardiorenal patients. Contrib Nephrol, 2012. 178:
p. 182-8.
71. Koch, M., et al., Peritoneal dialysis relieves clinical symptoms and is well
tolerated in patients with refractory heart failure and chronic kidney disease.
European Journal of Heart Failure, 2012. 14(5): p. 530-539.
48
72. Nunez, J., et al., Continuous ambulatory peritoneal dialysis as a therapeutic
alternative in patients with advanced congestive heart failure. European Journal
of Heart Failure, 2012. 14(5): p. 540-548.
73. Courivaud, C., et al., Peritoneal dialysis reduces the number of hospitalization
days in heart failure patients refractory to diuretics. Peritoneal dialysis
international : journal of the International Society for Peritoneal Dialysis, 2014.
34(1): p. 100-8.
74. Wankowicz, Z., et al., Extracorporeal versus peritoneal ultrafiltration in diuretic-
resistant congestive heart failure - a review. Medical Science Monitor, 2011.
17(12): p. RA271-RA281.
75. Di Somma, S., et al., The emerging role of biomarkers and bio-impedance in
evaluating hydration status in patients with acute heart failure. Clin Chem Lab
Med, 2012. 50(12): p. 2093-105.