ภาวะไตวายจากโรคตับแข็งclmjournal.org/_fileupload/journal/29-4-10.pdf ·...

Norrasetwanich N, Dhissayakamol O, Wongchanayuth A, Chompoopan S,Treeprasertsuk S. Current management of hepatorenal syndrome. Chula Med J 2013May – Jun; 57(3): 379 - 404

Hepatorenal syndrome (HRS) is characterized by severe renal arterial vasoconstrictionwithout other underlying pathology. As for the worsening renal function, and it can be reversibleafter undergoing standard treatment. HRS develops in patients with decompensated cirrhosiswho have marked circulatory dysfunction due to splanchnic arterial vasodilatation resulting indeterioration of the cardiac function as well as the renal function. HRS can present in patientswith acute liver failure. There are 2 types of clinical presentations of HRS: Type-1 HRS ischaracterized by acute renal failure and rapid deterioration of renal function as well as theother major organs dysfunction. Bacterial infection is the common precipitating cause ofHRS. Type-2 HRS is characterized by slowly progressive renal failure and usually presents incirrhotic patients with refractory ascites. Prognosis for both types of HRS is notably poor andliver transplantation is the only definitive treatment that assures long-term survival. However,various therapies that restore renal function can provide a bridge to liver transplantation, forexample albumin plus vasoconstrictors, transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS)and extracorporeal albumin dialysis. Each treatment regimen has different level of evidencesto support. This review provides an updated overview of the mechanisms, the diagnosis andcurrent management of HRS.

Keyword : Hepatorenal syndrome.

Reprint request: Treeprasertsuk S. Division of Gastroenterology, Faculty of MedicineChulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand.E-Mail:[email protected]

Received for publication. April 2, 2012.

บทฟนฟวชาการ

ภาวะไตวายจากโรคตบแขง

ณฐพร นรเศรษฐวณชย *

อรวล ดษยะกมล* อญชสา วงศชนะยทธ*

สธน ชมพพนธ* สมบต ตรประเสรฐสข*

*ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย

Chula Med J Vol. 57 No. 3 May - June 2013

380 Chula Med Jณฐพร นรเศรษฐวณชย และคณะ

ณฐพร นรเศรษฐวณชย, อรวล ดษยะกมล, อญชสา วงศชนะยทธ, สธน ชมพพนธ ,

สมบต ตรประเสรฐสข. ภาวะไตวายจากโรคตบแขง. จฬาลงกรณเวชสาร 2556 พ.ค. – ม.ย.;

57(3): 379 - 404

ภาวะไตวายจากโรคตบแขง หรอ Hepatorenal syndrome (HRS) เปนภาวะแทรกซอน

ทเกดในผปวยโรคตบระยะสดทายทมระบบไหลเวยนเลอดในชองทองเกดการขยายตวอยางมาก

สงผลใหการทำงานของหวใจแยลง สงผลตอไตโดยทำใหมการหดตวของหลอดเลอดทมาเลยงไต

ทงทไมพบพยาธสภาพทไต ภาวะไตวายจากโรคตบนยงเกดไดในผปวยตบวายฉบพลน ภาวะทมการ

ทำงานของไตลดลงนสามารถฟน ตวไดหากใหการรกษาทนเวลา และแบงเปน 2 ชนด ไดแก ชนดท 1

ทมภาวะไตวายฉบพลนและมการทำงานของระบบอวยวะอนท ทรดลงรวมดวย มกเกดหลงจาก

มปจจยกระตนอน ๆ โดยเฉพาะการตดเชอแบคทเรย สวนชนดท 2 มการทำงานของไตลดลงอยางชา ๆ

รวมกบมนำในชองทองปรมาณมากโดยไมสามารถควบคมไดดวยยาขบปสสาวะ พยากรณโรคของ

ภาวะไตวายจากโรคตบทง 2 ชนดคอนขางแยและการเปลยนตบเปนการรกษาจำเพาะเพยงอยางเดยว

อยางไรกตามปจจบนมการรกษาชนดอนทสามารถชวยเพมหนาท การทำงานของไตระหวางรอ

การเปลยนตบ ไดแก การใหแอลบมนรวมกบกลมยาททำใหหลอดเลอดหดตว หรอการทำ Transjugular

intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) การทำ extracorporeal albumin dialysis ซงการรกษา

แตละวธมหลกฐานสนบสนนทางการศกษาแตกตางกนไป โดยในบทความนจะขอทบทวนหลกฐาน

ทางการศกษาตาง ๆ ทเกยวของกบกลไกการเกดโรค การวนจฉยและการรกษาภาวะน.

คำสำคญ : ภาวะไตวายจากโรคตบแขง

381ภาวะไตวายจากโรคตบแขงVol. 57 No.3

May - June 2013

Acute kidney injury in Cirrhosis

ทาง Acute Kidney Injury Network ไดใชคำวา

acute kidney injury (AKI) มาแทนคำวา acute renal

failure โดยมความหมาย คอ ภาวะทมการทำงานของไต

ลดลงอยางรวดเรวภายในเวลา 48 ชวโมง โดยมการเพม

ขนของระดบซรม creatinine ตงแต 0.3 mg/dL ขนไป

หรอมการเพ มข นของระดบซร ม creatinine มากกวา

รอยละ 50 (ระดบซร ม creatinine เพ มข น 1.5 เทา

จากคา baseline) หรอปรมาณปสสาวะออกนอยกวา 0.5

ml/kg/hr เปนเวลาตงแต 6 ชวโมงขนไป และไดแบง

ระดบความรนแรงของภาวะ AKI ออกเปน 3 ระยะ(1)

(ตารางท 1)

AKI แบงออกเปน 3 ชนด ไดแก

1. Prerenal azotemia เกดจากการทไตมเลอด

มาเลยงลดลง (renal hypoperfusion) โดยทไมมรอยโรค

ของ glomerular หรอ tubular

2. Intrinsic renal failure เกดจาก tubular

cell necrosis (สาเหตจาก ischemic หรอ toxin),

glomerulonephritis หรอ interstitial nephritis

3. Post-renal failure เกดจากมการอดตนของ

ทางเดนปสสาวะทำใหเกด hydronephrosis

ในผ ปวยโรคตบแขงสามารถเกดภาวะไตวาย

เฉยบพลนไดทง 3 ชนดดงกลาวขางตน และยงสามารถ

เกดภาวะ Hepatorenal syndrome (HRS) ซงเปนหนง

ในสาเหตของ prerenal azotemia ทไมตอบสนองตอการ

ไดรบสารนำรวมถงมกพบในผ ปวยโรคตบชนดรนแรง

อกดวย

อบตการณของภาวะไตวายชนดตางๆผปวยตบแขงทม

ascites

Montoliu S และคณะไดศกษาตดตามผ ปวย

โรคตบแขง 263 ราย เปนระยะเวลา 41 +/- 3 เดอนหลง

จากทเรมม ascites พบวาผปวย 129 ราย (รอยละ 49) ม

functional renal failure โดยพบเปนสาเหตจาก pre-renal

failure รอยละ 27.4, renal failure จากการตดเชอรอยละ

14.1 และ HRS รอยละ 7.6 โอกาสของการเกด functional

renal failure คร งแรกท 1 ป คอรอยละ 23.6 สวน

independent predictors ของการเกด functional renal

failure ไดแก อาย, Child-Pugh score, และ serum

creatinine นอกจากนโอกาสรอดชวตท 1 ปในผปวยทไม

มไตวาย คอรอยละ 91 เทยบกบรอยละ 46.9 ในผปวยทม

functional renal failure (P = .0001) (2)

ตารางท 1. ระดบความรนแรงของภาวะ acute kidney injury

ระยะ เกณฑการวนจฉยโดยใชซรม creatinine เกณฑการวนจฉยโดยใชปรมาณปสสาวะ

1 ซรม creatinine เพมขนมากกวาหรอเทากบ 0.3 นอยกวา 0.5 ml/kg/hr เปนเวลามากกวา

mg/dL หรอเพมขน 1.5 - 2 เทา จากคา baseline 6 ชวโมง

2 ซรม creatinine เพมขนมากกวา 2-3 เทาจากคา นอยกวา 0.5 ml/kg/hr เปนเวลามากกวา

baseline 12 ชวโมง

3* ซรม creatinine เพมขนมากกวา 3 เทาจากคา นอยกวา 0.3 ml/kg/hr เปนเวลา 24 ชวโมง

baseline หรอซรม creatinine มากกวาหรอเทากบ หรอมภาวะ anuria เปนเวลามากกวา

4 mg/dL รวมกบมการเพมขนของคาซรม creatinine 12 ชวโมง

อยางนอย 0.5 mg/dL อยางรวดเรว

* รวมถงผปวยทกรายทไดรบการรกษาแบบ renal replacement therapy ไวดวย


ในผปวยโรคตบแขงทนอนโรงพยาบาลพบความ

ชกของ AKI ประมาณรอยละ 19 โดยสาเหตหลกทพบ

บอยทสด คอ Prerenal พบรอยละ 68 โดยพบ Hepatorenal

syndrome (HRS) เปนสาเหตของ prerenal AKI รอยละ

25 (3)

Hepatorenal syndrome

Hepatorenal syndrome เปนภาวะแทรกซอน

ท เกดในผ ปวยโรคตบระยะสดทาย ท ม circulatory

dysfunction ซงมกเกดในผปวยโรคตบแขงทเปนมากและ

ม ascites รวมถงสามารถเกดไดในผปวยทมภาวะตบวาย

เฉยบพลน อยางไรกตามภาวะนสามารถหายกลบมาเปน

ปกตไดเพราะเกดจากการหดตวของหลอดเลอดทไปเลยง

ไตโดยไมพบพยาธสภาพทางกายภาพทไตในผปวยกลมน(4)

ใน compensated cirrhosis การเพมขนของ cardiac

output และ plasma volume สามารถเพม effective

arterial blood volume ได แตใน decompensated

cirrhosis จะมการกระตน vasoconstrictor systems เพอ

maintain effective arterial blood volume ทำใหเกด

ascites และเกดไตวายในทสด

กลไกการเกดของ Hepatorenal syndrome

โรคตบแขงทำใหมความดนใน portal system

สงขน จงกระตนการสราง nitric oxide ทมากเกนไป เกด

splanchnic และ systemic vasodilatation สงผลใหม

การลดลงของ Effective arterial blood volume (relative

hypovolemia) และกระตนระบบ Neurohumoral (เชน

renin-angiotensin-aldosterone system, sympathetic

nervous system และ non-osmotic release ของ

antidiuretic hormone เปนตน) เกดภาวะเกลอโซเดยม

และนำเกนในรางกาย ทำใหผปวยเกดภาวะบวม โซเดยม

ในเลอดตำ ascites รวมถง renal vasoconstriction

อนสงผลใหเลอดไปเลยงไตลดลง และเกดภาวะไตวาย

ในทสด นอกจากนภาวะ high-output heart failure

ยงทำใหการตอบสนองของหวใจในการ maintain

perfusion pressure ไมเพยงพอ ทำใหเลอดมาเลยงไต

ลดลงไปอก(3) (รปท 1 และ รปท 2)

การวนจฉย Hepatorenal syndrome (3, 4)

เกณฑการวนจฉย Hepatorenal syndrome

ตาม the international ascites club 2005 ไดแก

1. ผปวยตบแขงทมนำในชองทอง

2. ซรม creatinine มากกวา 1.5 mg/dL (133

μmol/L)

3. ซรม creatinine ไมลดลงนอยกวา 1.5 mg/dL

ภายใน 2 วนหลงจากหยดยาขบปสสาวะ และใหvolume

expansion ดวย albumin infusion 1 g/kg/d (ขนาด

albumin สงสดทให คอ 100 g/d)

4. ไมมภาวะ shock

5. ไมไดรบยาทมพษตอไตในชวงเวลาทวนจฉย

6. ไมมโรคไต (หลกฐานของโรคไต ไดแก

proteinuria มากกวา 500 mg/d, microhematuria ทม

เมดเลอดแดงมากกวา 50 ตวตอ high power field และ/

หรอม renal ultrasonography ทผดปกต)

HRS แบงเปน 2 ชนด ไดแก

1. Type-1 HRS จะม rapid progressive renal

failure กลาวคอ มการเพ มข น 2 เทาของคาซร ม

creatinine เรมตน และมคามากกวา 2.5 mg/dL (226

μmol/L) ภายในเวลานอยกวา 2 สปดาห โดยภาวะน

อาจเกดข นเอง หรอเกดข นหลงจากม precipitating

event โดยเฉพาะ Spontaneous bacterial peritonitis

นอกจากน type-1 HRS มกจะเกดขนในภาวะทม acute

deterioration ของ circulatory function ไดแก arterial

hypotension และเมอมการกระตนของ endogenous

vasoconstrictor systems ซงอาจจะสมพนธกบการ

ทำงานของหวใจและตบผดปกต รวมถง encephalopathy

โดย type-1 HRS มพยากรณโรคทแยกวา type-2 HRS

2. Type-2 HRS จะมความรนแรงของ renal

failure ระดบปานกลาง (คาซรม creatinine 1.5 ถง 2.5


May - June 2013

รปท 1. พยาธกำเนดความผดปกตของระบบไหลเวยนโลหตและไตวายในโรคตบแขง(5)


mg/dL) และมการดำเนนโรคทคงทหรอคอยเปนคอยไป

HRS ชนดนมกจะเกดขนเอง แตกสามารถเกดขนหลง

จากม precipitating event ไดเชนกน โดยมกจะเกดขน

ในผปวยทม refractory ascites ระยะเวลาการรอดชวต

ของผปวย type-2 HRS นจะนอยกวาผปวยกลม non-

azotemic cirrhosis ทม ascites แตดกวาผปวยกลม

type-1 HRS (รปท 3)

จากการศกษารวบรวมโดย Garcia-Tsao G และ

คณะ ในผปวย HRS 509 รายทวนจฉยตามเกณฑของ

International Ascites Club (มผ ปวย type-2 HRS

เพยงรอยละ 5) พบวา baseline characteristics ของผปวย

HRS สวนใหญจะม advanced liver disease (คา median

ของ Child-Pugh score = 11.2), ม คา Mean arterial

pressure (MAP) ทตำ (median = 74 mmHg), มคาซรม

sodium ทตำ (median = 127 mEq/L), มลกษณะทเขา

ไดกบการมภาวะหลอดเลอดขยายตว (low MAP), sodium

retention (ascites), water retention (dilutional

hyponatremia) และ renal vasoconstriction (HRS)

รปท 2. พยาธกำเนดของ Hepatorenal syndrome (3)


May - June 2013

(ตารางท 2) ซงการวนจฉย HRS จะเปนไปไมไดในผปวย

ทไมมภาวะเหลาน นอกจากนคาซรม creatinine ใน HRS

อยทประมาณ 3.6 mg/dL และนอยมากทจะเกน 6 mg/dL

และ urine output สวนใหญประมาณ 600 ml/d

การวนจฉย type-1 HRS ควรคดถงเมอคาซรม

creatinine เพมขนมากกวา 0.3 mg/dL หรอเพมขน

มากกวา 1.5 เทาจากคา baseline การรกษาทลาชาและ

รอจนกระท งคาซร ม creatinine สงข นอาจสงผลเสย

เพราะคา baseline ของซรม creatinine เปน predictor

ของ HRS reversal และโอกาสของ HRS reversal จะ

ลดลงรอยละ 39 ตอการเพมขน 1 mg/dL ของคาซรม

creatinine จาก baseline ดงนนจงควรเรมรกษา HRS

ตงแตแรก เมอคาซรม creatinine เรมเพมขนเพยง 1.5 เทา

จากคา baseline (รปท 4)

การรกษาภาวะ Hepatorenal syndrome

ปจจบนมการรกษา คอ

1. Albumin รวมกบ vasoconstrictor ไดแก Terlipressin,

Midodrine, Octreotide, Noradrenaline

2. Liver transplantation

3. Extracorporeal albumin dialysis

4. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt

(TIPS)

การเกด type-1 HRS มอตราการเสยชวตท 2

สปดาหอยทรอยละ 80 และ มเพยงแครอยละ 10 เทานน

ทมชวตอยรอดท 3 เดอน (6) โดยการรกษาจำเพาะมเพยง

อยางเดยว คอการปลกถายตบ จากการศกษาพบวา

การปลกถายตบในผปวย HRS มภาวะแทรกซอนและ

อตราการเสยชวตสงกวากลมทไมม HRS อยางไรกตาม

การปลกถายตบในผ ปวย HRS ท ไดร บอนพนธของ

vasopressin กอนการปลกถายตบไดผลไมแตกตางกบ

กลมทไมม HRS (7) ดงนนการทำใหเกด HRS reversal

โดยการใหยาจงเปนปจจยสำคญในการรกษาผปวย HRS

1. การใชยาในกลม Vasoconstrictor และ albumin

การใชยาในกลม vasoconstrictor จะชวยลด

ภาวะ vasodilatation เพม effective arterial blood

volume และ renal blood flow เนองจากกลไกหลกของ

รปท 3. Probability to survive ในผปวยโรคตบแขงทม renal impairmentsทแตกตางกน

386 C

hula Med J

ณฐพร น

รเศรษฐวณชย และคณะ

ตารางท 2. Baseline Characteristics ของผปวย HRS 509 ราย จากการรวบรวม series ตาง ๆ ตาม Minimum, Age, Child-Pugh Score/Class และ MAP

First Author N Age Sex % Child-Pugh MAP Serum Serum Urine Output Urinary

Year (n HRS-2) (years) (% Male) Alcoholic Score (mmHg) Creatinine Sodium (mL/day) Sodium

Cirrhosis mg/dL (mEq/L) (mEq/day)

(%alc hep) (μmol/L)

Angeli ’99 (33) 5 (0) 62 - 40 1/4 (B/C) 76 5 (442) 130 680 5

Study group

Angeli ’99 (33) 8 (0) 61 - 37.5 1/7 (B/C) 79 3.6 (319) 128 479 6.6

Controls

Gulberg ’99 (39) 7 (0) 50 57 57 0/7 (B/C) 74 > 2 (> 177) 124 425 7

Mulkay ’01 (40) 12 (0) 54 68 75 (42) 2/10 (B/C) 76 3.4 (301) 127 500 7

Moreau ’02 (23) 99 (0) 56 71 90 (26) Most C 78 2.9 (257) 127 - -

Colle ’02 (41) 18 (0) 47 72 89 (39) 13 75 3.2 (283) 127 655 -

Halimi ’02 (42) 18 (2) 60 73 78(22) 11 82 3.2 (283) 131 489 16

Duvoux ’02 (43) 12 (0) 54 58 67 11 65 3.9 (345) 125 638 8

Solanki ’03 (44) 12 (0) 51 75 - >9 76 2.9 (257) - 627 -

Study group

Solanki ’03 (44) 12 (0) 53 67 - >9 74 2.2 (195) - 569 -

Control group

Kiser ’05 (45) 19 (1) 52 68 - 11.5 61 4.5 (398) 128 - -

Group 1

Kiser ’05 (45) 16 (8) 47 63 - 11.2 71 3.6 (319) 133 - -

Group 2

Kiser ’05 (45) 8 (2) 51 50 - 11 61 3 (265) 132 - -

Group 3

Alessandria ’05 (15) 41 (0) 56 88 46 11 71 3.9 (345) 122 - -

Ruiz del Arbol ’05 (14) 12 (0) - - - 12 70 4.3 (381) 124 - -

387ภาวะไตวายจากโรคตบแขง

Vol. 57 No.3

May - June 2013

ตารางท 2. Baseline Characteristics ของผปวย HRS 509 ราย จากการรวบรวม series ตาง ๆ ตาม Minimum, Age, Child-Pugh Score/Class และ MAP (ตอ)

First Author N Age Sex % Child-Pugh MAP Serum Serum Urine Output Urinary

Year (n HRS-2) (years) (% Male) Alcoholic Score (mmHg) Creatinine Sodium (mL/day) Sodium

Cirrhosis mg/dL (mEq/L) (mEq/day)

(%alc hep) (μmol/L)

Neri ’08 (46) 26 (0) 59 38.5 11.5 11.5 72 2.8 (248) 126 571 -

Study group

Neri ’08 (46) 26 (0) 60 42 15.4 11.2 68 2.9 (257) 126 620 -

Control group

Sanyal ’08 (47) 56 (0) 51 73 52 (36) 12 76 4 (354) 131 - -

Study group

Sanyal ’08 (47) 56 (0) 53 70 52 (36) 11 77 3.9 (345) 132 - -

Control group

Martin-Llahi ’08 (48) 23 (6) 59 70 61 10 73 3.6 (319) 124 607 -

Study group

Martin-Llahi ’08 (48) 23 (5) 55 56.5 83 11 68 4.1 (363) 129 596 -

Control group

Median (IQ range)* Total N 54 (51-59) 68 (57-72) 57 (40-78) 11.2 (11-12) 74 (68-76) 3.6 (2.9- 4.0) 127 (125 - 131) 596 (489 - 638) 7 (6-12)

509 (24) 319 (257 - 354)

All values are expressed as mean values except for Mulkay (median values).

* Median (IQ range) of studies; MAP, mean arterial pressure; alc hep, alcoholic hepatitis; IQ, interquartile.


HRS เกดจาก splanchnic และ systemic vasodilatation

จากการรวบรวมผลการศกษาในผปวย HRS ทไดรบยา

vasoconstrictor รวมกบ albuminอยางนอย 3 วน พบวา

มการเพมขนของคา mean arterial pressure, glomerular

filtration rate, serum sodium, urine output และ

urine sodium นอกจากนยงพบมการลดลงของ serum

creatinine และ plasma renin activity (ตารางท 3) และ

จากการรวบรวมผลการศกษาของ 12 uncontrolled

studies ในผปวย HRS 258 รายทไดรบ vasoconstrictor

รวมกบ albumin พบม complete response (มการลดลง

ของคาซรม creatinine นอยกวา 1.5 mg/dL) รอยละ 60

(156 จาก 258 ราย) และมผปวยรอยละ 65 (110 จาก

169 ราย) ไดรบ terlipressin โดยเมอหยดการรกษาพบ

HRS recurrence เพยงสวนนอยของ responders

(รอยละ 22 หรอ 16 จาก 72 ราย) คา median survival

ประมาณ 41 วน (เทยบกบ 14 วนในกลมท ไมไดรบ

การรกษา) (ตารางท 4)(3)

รปท 4. แนวทางการ approach ผปวยตบแขงทมภาวะไตวายฉบพลน


Vol. 57 No.3

May - June 2013

ตารางท 3. การเปลยนแปลงของ Mean Arterial Pressure, Parameters ของ Renal Function และ Plasma Renin Activity ใน Prospective Proof-of-Concept

Studies จากการให Vasoconstrictors + Albumin มากกวา 3 วน

Author (Year) Vaso-constrictor n MAP Serum Serum Glomerular Urine Urine Plasma Renin

(mmHg) Creatinine Sodium Filtration Output Sodium Activity

(mg/dL) (mEq/L) Rate (cc/day) (mEq/L) (ng/mL/h)

(cc/min)

Guevara‘98 (69) Or 4 69 → 83 3 → 0.7 122 → 131 9 → 41 450 → 1383 2 → 7 19 → 0.8

↑ 20% ↓ 77% ↑ 7% ↑ 356% ↑ 207% ↑ 250% ↓ 96%

Gulberg ’99 (39) OR 7 74 → 89 2 → ?* 124 → ?* 14.6 → 36.9 425 → 911 7 → 30 -

↑ 20% ↑ 153% ↑ 112% ↑ 329%

Angeli’99 (33) O + M 5 76 → 97 5 → 1.8 130 → 139 10.4 → 46.1 680 → 1540 5 → 46 17 → 4

↑ 28% ↓ 64% ↑ 7% ↑ 343% ↑ 126.5% ↑ 820% ↓ 77%

Uriz’01 (64) T 9 68 → 80 3.9 → 1.5 122 → 131 8 → 24 710 → 1115 3 → 7 23 → 3.5

↑ 18% ↓ 61.5% ↑ 7% ↑ 200% ↑ 57% ↑ 133% ↓ 85%

Mulkay’01(40) T 12 76 → 87 3.4 → 1.6 127 → 135 11 → 33 500 → 1160 7 → 38 -

↑ 14.5% ↓ 53% ↑ 6% ↑ 200% ↑ 132% ↑ 443%

Ortega’02 (63) T 13 70 → 79 3.6 → 1.5 123 → 131 10 → 30 571 → 1057 3 → 9 20 → 4

↑ 13% ↓ 58% ↑ 6.5% ↑ 200% ↑ 85% ↑ 200% ↓ 80%

Duvoux’02 (43) N 12 65 → 73 3.9 → 1.6 125 → 131 15 → 43 638 → 1982 8 → 52 565 → 164

↑ 12% ↓ 59% ↑ 5% ↑ 187% ↑ 211% ↑ 550% ↓ 71%

All values are expressed as mean values except for Mulkay (median values). Changes in bold lettering were statistically significant.

Or, ornipressin,; O+M, octreotide plus midodrine; T, terlipressin; N, noradrenaline.

* In responders, serum creatinine 4.6 →1.3 ( ↓ 72%) and serum sodium 124 → 134 (↑ 8%).

Calculated by MDRD.

ng/L

390 Chula Med Jณฐพร นรเศรษฐวณชย และคณะตา

รางท

4. C

linic

al O

utco

mes

ของการรกษ

าดวย

Vas

ocon

stric

tors

รวมกบ

IV A

lbum

in ใน

Unc

ontro

lled

Stud

ies

Auth

or a

nd Y

ear

ND

efin

ition

of C

ompl

ete

Vaso

cons

trict

orC

ompl

ete

Day

s to

CR

HR

S R

ecur

renc

e:M

edia

n Su

rviv

al(n

HR

S-2)

Res

pons

e (C

R)

Res

pons

e(m

edia

n va

lue

and

n/re

spon

ders

(day

s)n

(%)

rang

e)(%

)

Gue

vara

‘98

(69)

8 (?

)↓

sCr<

1.5

mg/

dLO

r6

(75)

7 (4

- 15

)2/

6 (3

3)60

Gul

berg

’99

(39)

7 (0

)2-

fold

↑ C

rCl t

o a

valu

eO

r4

(57)

14 (8

- 27

)2/

4 (5

0)90

> 40

mL/

min

Ange

li’99

(33)

5 (0

)↓

sCr ≤

2 m

g/dL

M +

O5

(100

)20

(5 -

20)

0/5

(0)

NA

Uriz

’01

(64)

9 (3

)↓

sCr<

1.5

mg/

dLT

7 (7

8)6

(6 -

15)

0/7

(0)

39M

ulka

y’01

(40)

12 (0

)↓

sCr<

2 m

g/dL

T11

(92)

(2 -

12)

4/9

(44)

42O

rtega

’02

(63)

13 (4

)↓

sCr ≤

1.5

mg/

dLT

10 (7

7)7

(4 -

14)

1/10

(10)

40*

Mor

eau’

02 (2

3)99

(0)

↓sC

r< 1

.5 m

g/dL

or o

f at

T58

(58)

NA

NA

21le

ast 2

0% fr

om B

LC

olle

’02

(41)

18 (0

)↓

sCr<

1.5

mg/

dLor

of a

t lea

stT

11 (6

1)N

A7/

11 (6

4)24

20%

fro

m B

LH

alim

i’02

(42)

18 (0

)↓

sCr

at le

ast o

f 30%

from

BL

T�13

(72)

NA

NA

NA

Duv

oux’

02 (4

3)12

(0)

↓sC

r< 1

.5 m

g/dL

or

N10

(83)

7 (5

- 10

)0/

10 (0

)60

CrC

l to>

40

mL/

min

Won

g’04

(65)

14 (0

)↓

sCr<

1.5

mg/

dL fo

r3M

+ O

10 (7

1)16�

0/10

(0)

NA

cons

ecut

ive

days

Kise

r’05

(45)

19 (1

)↓

sCr ≤

1.5

mg/

dLw

ithou

tV

+ O

8 (4

2)7�

NA

NA

dial

ysis

Kise

r’05

(45)

16 (8

)O

0 (0

)7.5

�N

AN

AKi

ser’0

5 (4

5)8

(2)

V3

(38)

6�N

AN

A

All p

rosp

ectiv

e ex

cept

for M

orea

u, C

olle

, Hal

imi,

and

Kise

r (re

trosp

ectiv

e).

Or,

orni

pres

sin; M

+O, m

idod

rine

plus

oct

reot

ide;

T, t

erlip

ress

in; N

, nor

adre

nalin

e; V

, vas

opre

ssin

; V+O

, vas

opre

ssin

plu

s oc

treot

ide;

sC

r, se

rum

cre

atin

ine;

CrC

l, cr

eatin

ine

clea

ranc

e; N

A, n

ot a

vaila

ble;

BL,

bas

elin

e; C

R, c

ompl

ete

resp

onse

.* M

edia

n su

rviva

l for

who

le s

erie

s (N

= 2

1; 1

3 w

ith a

lbum

in, 8

with

out a

lbum

in).

�No

men

tion

of a

lbum

in a

dmin

istra

tion.

� M

ean.


May - June 2013

Terlipressin

Terlipressin เปน vasopressin analogues

และเปนยาทเลอกใชสวนใหญในการรกษา HRS โดย

Terlipressin เปน prohormone ของ lysine-vasopressin

(triglycyl lysine vasopressin) (รปท 5) หลงจากใหยาน

ทางหลอดเลอดดำ glycyl residues จะถกแยกออกจาก

prohormone โดย endothelial peptidases ทำให

prolonged release ของ lysine-vasopressin ซงเปน

การเพม half-life ของ terlipressin ทำใหสามารถใหยา

โดยการแบงฉดไดหลายครงโดยไมจำเปนใหยาโดยการ

หยดเขาทางหลอดเลอดดำอยางตอเนอง นอกจากนยง

เปนการลด systemic toxicity ของยาอกดวย (รปท 6)

Terlipressin ม affinity ตอทง V1 และV2 receptors ยา

Terlipressin ทำใหเกด splanchnic และ extrarenal

vasoconstriction โดยกระตนผาน V1 receptors ซงม

มากทกลามเนอเรยบของหลอดเลอดแดงใน splanchnic

region สงผลใหเกดการลดลงของ splanchnic blood

flow และ portal pressure หลงจากใหยาน 30 นาท

ทางหลอดเลอดดำ จะมการเพมข นของความดนเลอด

และความตานทานในหลอดเลอดในขณะทอตราเตนของ

หวใจ, cardiac output, hepatic venous pressure

gradient และ portal venous blood flow ลดลง

ซ งการลดลงของ portal pressure สงผลใหลดภาวะ

hyperdynamic circulation ทำใหเพ ม effective

circulatory volume และ renal perfusion pressure

นอกจากน การกระต น V2 receptor จากยา

terlipressin ยงทำใหเพม water reabsorption ใน renal

collecting ducts โดยการเพมจำนวนของ aquaporin-2

water channels ใน apical plasma membrane อยางไร

กตามอาจทำใหเกดโซเดยมในเลอดตำในผ ปวยบาง

ราย ได(8 – 10)

ขนาดเรมตนของยา Terlipressin คอ 0.5 - 1.0

mg ทก 4 - 6 ชวโมง และสามารถเพมขนาดยาไดจนถง

2 mg ทก 4 ชวโมง พบ HRS reversal รอยละ 25 - 80

ของผปวยหลงจากไดรบยา 7 - 15 วน และม short-term

survival ดขน

อยางไรกตามผลจากขนาดของยา Terlipressin

อาจแตกตางกนในผ ปวยแตละราย โดยเฉพาะข นกบ

ระดบความรนแรงของ liver failure โดยผปวยทม Child-

Pugh score ท ส งข นอาจตองใชยาในขนาดท ส งข น

อยางไรกตามถงแมวา Terlipressin จะใชกนมากในยโรป

และเอเชย แตยงไมไดรบการอนมตจาก the Food and

Drug Administration (FDA) ของประเทศสหรฐอเมรกา

สำหรบใชในการรกษา HRS(9, 10) ผลขางเคยงทอาจพบ

ไดจากการใชยา terlipressin ไดแก อาการปวดทองจาก

เพมขนของ การเคลอนไหวของลำไส, ทองเสย, คลนไส

อาเจยน, ลำไสขาดเลอด, หวใจเตนผดจงหวะ, กลามเนอ

หวใจขาดเลอด, livedo reticularis, นวมอขาดเลอด,

cutaneous necrosis ตำแหนงทฉดยา, ความดนโลหตสง,

bronchospasm เปนตน(3)

จากการรวบรวบการศกษาของ 5 randomized

controlled trials ในผปวย HRS ทไดรบ Terlipressin

รวมกบ albumin เทยบกบการไดรบ albumin อยางเดยว

หรอ placebo พบวา HRS reversal สงกวาในกลมท

ไดรบ Terlipressin (54 จาก117 รายหรอรอยละ 46)

เทยบกบกลมควบคม (13 จาก 117 รายหรอรอยละ 11)

(ตารางท 5) (3)

ในป ค.ศ. 2000 Jaun Uriz และคณะ ไดทำ

การศกษา pilot study เพ อศกษาประสทธภาพและ

ความปลอดภยของการใชยา Terlipressin รวมกบ albumin

ในผปวย HRS 9 ราย (type-1 HRS = 6 ราย, type-2

HRS = 3 ราย) พบวาการให Terlipressin 0.5 - 2 mg

ทางหลอดเลอดดำทก 4 ชวโมง รวมกบการให albumin

ทางหลอดเลอดดำ 1 g/kg ในวนแรกและ 20-40 g/d

ในวนถดมาเปนเวลา 9 วน (5 - 15 วน) ทำใหมการลดลง

ของคาซรม creatinine (3.9 ± 0.7 เปน 1.3 ± 0.1 mg/dL,

P < .001, mean ± SE) และ ม HRS reversal (คาซรม

creatinine นอยกวา 1.5 mg/dL) 7 ใน 9 ราย นอกจากน

ยงทำให circulatory function ดขนโดยมการเพมขนของ

MAP (68 ± 2 เปน 80 ± 4 mmHg, p <0;0.05) และ


suppression ของ vasoconstrictor systems activity

(plasma renin activity และ plasma norepinephrine

ลดลงจาก 23 ± 12 ng/ml · h และ 1549 ± 373 pg/ml

เปน 3.5 ± 2 ng/ml · h และ 373 ± 98 pg/ml ตาม

ลำดบ, P < .01) ไมพบมผ ปวยรายใดม intestinal,

myocardial หรอ distal ischemia (11)

รปท 5. โครงสรางของยา terlipressin

รปท 6. พยาธกำเนดของ hepatorenal syndrome และกลไกการออกฤทธของ terlipressin


Vol. 57 No.3

May - June 2013

ตารางท 5. Clinical Outcomes ของการรกษาดวย Terlipressin (รวมกบ Albumin) ใน Randomized Controlled Trials.

AuthorYear Definition of Group n Complate Days to Achieve CR HRS Median

Complete Response (median and range) Recurrence Survival

Response (CR) n (%) (%) (days)

Solanki’03 (44) “Improvement in Terlipressin 12 5 (42) 15? “Some” 8.5

renal function” Control 12 0 (0) - - 9.0

Neri ’08 (46) ↓ sCr ≤ 1.5 mg/dL Terlipressin 26 21 (81) NA NA 90#

Control 26 5 (19) NA NA 15

Sanyal ’08 (47) ↓ sCr ≤ 1.5 mg/dL Terlipressin 56 19 (34) 6 (2 – 14) 1/19 (5) 24

without dialysis Placebo 56 7 (13) 3 (2 – 7) 1/7 (14) 31

Martin-Llahi ’08 �(48) ↓ sCr<1.5 mg/dL Terlipressin 23 9 (39) 11 (6 – 16) 1/10(10) 27%†Control 23 1 (4) NA NA 19%†

sCr, serum creatinine; NA, not available.

#Terlipressin-responders only.

†Three-month survival.

‡~30% of patients had type 2 HRS.


ในปค.ศ. 2002 Ortega R และคณะไดทำ

การศกษาชนด nonrandomized prospective study

ในผปวย HRS 21ราย (type-1 HRS 16 ราย, type-2

HRS 5 ราย) โดยให terlipressin 0.5-2 mg ทก 4 ชวโมง

ทางหลอดเลอดดำ จนกระทงได complete response

(คาซร ม creatinine < 1.5 mg/dL) หรอนาน 15 วน

โดยมผปวย 13 รายไดรบ albumin รวมดวย พบวาผปวย

12 รายจาก 21 ราย (รอยละ 57) มcomplete response

โดยการใหalbumin เปน predictive factor อยางเดยว

ของการเกด complete response (อตราการเกด

complete responseรอยละ77 ในกลมทไดรบ terlipressin

รวมกบalbumin เทยบกบรอยละ 25 กล มท ได ร บ

terlipressin อยางเดยว, P = .03) นอกจากนในกลม

ท ไดรบ terlipressin รวมกบ albumin ยงม arterial

pressure ทเพ มข นและม suppression ของ renin-

aldosterone system ในทางตรงขามไมพบการเปลยน

แปลงเหลาน ในกล มท ไดรบ terlipressin อยางเดยว

ซ งแสดงวา albumin ชวยเพ มผลท ได จากการให

terlipressin อยางชดเจน พบการกลบเปนซำของ HRS

รอยละ 17 ของผ ปวยท ม complete responseแลว

จงสรปวาการเกด complete response สมพนธกบการ

เพมอตรารอดชวตและอตราการกลบเปนซำของ HRS

หลงหยดการรกษาพบไมบอย (12)

ในปค.ศ. 2008 Martin-Llahi M และคณะ

ไดทำการศกษาแบบ randomized controlled, open-

label ในผ ปวย HRS 46 รายทมคาซร ม creatinine

≥ 1.9 mg/dL แบงเปนกล มท ไดรบ albuminรวมกบ

terlipressin (1 - 2 mg ทางหลอดเลอดดำทก 4 ช.ม.

จนกระทงคาซรม creatinine < 1.5 และไมเกน 15 วน)

จำนวน 23 คน และกลมทไดรบ albuminอยางเดยว 23 คน

โดยทง 2กลมจะไดรบ albumin 1 g/kgในวนแรก และ

40 g/d ในวนตอมา จากผลการศกษาพบวาในกลมทไดรบ

albuminรวมกบ terlipressin มการทำงานของไตดขน 10

จาก 23 คน คดเปนรอยละ 43.5 (โดย 9 คนม complete

response คอมการลดลงของคาซรม creatinine < 1.5

mg/dL) สวนในกลมทไดรบ albumin อยางเดยวมการ

ทำงานของไตดข น 2 จาก 23 คน คดเปนรอยละ 8.7

(1 คนม complete response) (P = .02) (รปท 7)

โดยทง 2 กลมทมการตอบสนองมผปวยทเปน type-1

HRS กล มละรอยละ 60 และ รอยละ 50 ตามลำดบ

โดยผปวยสวนใหญจะตอบสนองทขนาดยา 6 g/d และไม

มความแตกตางของระยะเวลาในการรกษาของทง 2 กลม

(7 ± 5 วนในกลมทไดรบ albumin รวมกบ terlipressin

และ 8 ± 5 วนในกลมทไดรบ albuminอยางเดยว, P= .74)

โดยจาก multivariate analysis พบปจจยท มผลตอ

การตอบสนองตอรกษา คอ baseline urine volume,

คาซรม creatinine, ปรมาณเมดเลอดขาว และการใหยา

terlipressin อยางไรกตามในผปวย 10 คนทตอบสนอง

ตอการไดรบ albumin รวมกบ terlipressin มเพยง 1 คน

(รอยละ10) ทม recurrence ของ renal failure ท 18 วน

หลงหยดยา terlipressin ในดานอตราการรอดชวตท 3

เดอนพบวาไมมความแตกตางอยางมนยสำคญทางสถต

ระหวาง 2 กลม (รอยละ 27 ในกลมทไดรบ albumin

รวมกบ terlipressin และรอยละ 19 ในกลมทไดรบ albumin

(P = .7)) แตเมอเทยบกนระหวางกลมทตอบสนองตอ

การรกษา และกลมท ไมตอบสนองตอการรกษา กลบ

พบวากลมทมการตอบสนองตอการรกษา ไมวาจะไดรบ

terlipressin หรอไม มโอกาสรอดชวตท 3 เดอนมากกวา

กลมทไมตอบสนองตอการรกษาอยางมนยสำคญ (รอยละ

58 เทยบกบรอยละ 15, P = .003) โดยจาก multivariate

analysis พบวาปจจยทมผลตอการรอดทชวตท 3 เดอน

คอ baseline MELD score และ การตอบสนองตอ

การรกษา (รปท 8) ในแงผลขางเคยงของยาพบวา

cardiovascular complication (myocardial infarction,

intestinal ischemia, และ/หรอ circulatory overload

เกดข น 10 คน ในกล มท ไดร บยา albumin รวมกบ

terlipressin เทยบกบ 4 คน ในกลมทไดรบแต albumin

(P = .108) การศกษานจงสรปวาการใหยา terlipressin

คกบ albumin สามารถชวยใหการทำงานของไตดข น

ในผปวย HRS แตไมมผลตอ overall survival ท 3 เดอน

อยางไรกตามควรเลอกใช Terlipressin ในผปวย HRS

โดยเฉพาะในรายทเปนผปวยทรอปลกถายตบ(13)


May - June 2013

รปท 7. Inverse Kaplan–Meier curves เพอประเมนcumulative incidence ของการทำงานของไตทดขน พบวา median time

ของการทำงานของไตทดขนในผปวยทไดรบ terlipressin รวมกบ albumin ฃอ 11 วน (95% CI: 6.1–15.9).

รปท 8. Probabilityของ survival ท 3 months เมอแบงตามimprovement ของ renal function ระหวางไดรบการรกษา (รปซาย)

และ base-line MELD score (รปขวา)


ในป ค.ศ. 2008 Sanyal และคณะไดทำการ

ศกษาแบบ prospective, randomized, double-blind,

placebo-controlled, multicenter clinical trial (35

medical centers จากอเมรกา 30 แหง, เยอรมน 2 แหง

และรสเซย 3 แหง) ในผปวย type-1 HRS จำนวน 112 คน

แบงเปนกลมทไดรบ albumin รวมกบ terlipressin (1 mg

ทางหลอดเลอดดำทก 6 ชวโมง และจะเพมขนาดยาเปน

2 mg ทางหลอดเลอดดำทก 6 ชวโมง ถาคาซรม creatinine

ลดลงนอยกวารอยละ 30 จาก baseline ในวนท 4 จำนวน

56 คน และกลมทไดรบแต albumin 56 คน โดยผปวย

ทง 2 กลมจะไดรบ albumin 100 g/d ในวนแรก และ

25 g/day ในวนถดไปจนสนสดการรกษา ระยะเวลาทให

ยาสงสดคอ 14 วน ในการศกษานไดนยาม treatment

success คอ การลดลงของ serum creatinine นอยกวา

1.5 mg/dl ทวนท 14 2 ครงหางกนอยางนอย 48 ชวโมง

โดยไมไดรบการทำ hemodialysis, ไมม recurrence ของ

HRS type-1 HRSกอนวนท 14 และไมเสยชวต Baseline

characteristic ของประชากรทง 2 กลมคลายคลงกน

สาเหตของตบแขงสวนใหญ จากแอลกอฮอล รองลงมา

คอจากไวรสตบอกเสบซ ยกเวนในกลมทไดรบ terlipressin

มผปวยทมคาซรม creatinine มากกวา 7 mg/dl อย 6 คน

สวนผปวยในกลมทไดรบแต albuminมคาซรม creatinine

นอยกวา 7 mg/dl ทกราย จากผลการศกษาพบวาในกลม

ทไดรบยา terlipressin รวมกบ albuminมากกวา 3 วน

ม treatment success ทวนท 14 และ HRS reversal

ไดรอยละ 38.9 และรอยละ 52.8 เทยบกบรอยละ 17.9

และรอยละ 17.9 ในกลมทไดรบแต albumin ตามลำดบ

(P = .05 และ P = .002 ตามลำดบ) คาซรม creatinine

ทวนท 14 ดขนจาก baseline ในกลมทได terlipressin

(-0.7 mg/dL) เม อเทยบกบกล มท ไดรบแต albumin

(0 mg/dl) (P = .009) และมการ relapse ของ HRS

type1 1ใน 19 ราย (รอยละ5.3) ในกลม terlipressin

และ 1 ใน 7 ราย (14.3%) ในกลม placebo แตเมอ

มาดอตราการรอดชวตท 180 วนแลวพบวาไมมความ

แตกตางกนอยางมนยสำคญ (รอยละ42.9 ในกลมทไดรบ

terlipressin เทยบกบรอยละ 37.5 ในกลมทไดยาหลอก

P= .893) (รปท 9) ในทางตรงขามในกลมทม HRS

reversal ไมวาจะไดรบ terlipressin หรอไม มอตราการ

รปท 9. Kaplan–Meier plot ของ overall survivalจนถง 180 วน


May - June 2013

รอดชวตท 180 วน สงกวากลมทไมม HRS reversal

(รปท 10) การเกดผลขางเคยงจากการรกษาของทงสอง

กลมไมตางกน โดยผลขางเคยงสวนใหญเกดภายใน 7 วน

แรกของการรกษา และพบผลขางเคยงชนดรนแรงท

เกยวของกบการใหยา 5 คน (รอยละ 9) ในกลมทไดรบ

terlipressin เทยบกบ 1 คน (รอยละ 2) ในกลมทไดรบ

ยาหลอก ผลขางเคยงทเกดขนไดแก nonfatal MI 1 ราย,

non-sustained SVT 1 ราย, respiratory distress 2 ราย,

respiratory acidosis 1 ราย, arrhythmia 1 ราย (placebo),

AF 1 ราย, livedo reticularis 1 ราย การศกษานจง

สรปวา terlipressin สามารถเพมการทำงานของไตใน

ผปวย type-1 HRS โดยควรใหยาตอเนองกนอยางนอย

3 วนขนไป อยางไรกตามในกลมทมคา serum creatinine

เร มตนมากกวา 7 mg/dl ไมมผ ใดท ตอบสนองตอยา

และรอดชวตท 3 วน จากผลดงกลาวจงแนะนำใหเร ม

การรกษาตงแตแรกเรมทวนจฉยและคา serum creatinine

ยงไมสงมากโดยควรระวงการใหยา terlipressin ในผปวย

ทเปนโรคหลอดเลอดหวใจรนแรง และควรระวงในการ

ใหยาในขนาดทสง (8 mg/d) สวนการเพมการทำงาน

ของไตไมวาดวยวธใดมผลเพมอตราการรอดชวต (14)

ในปค.ศ. 2011 Thomas D. Boyer, Arun J.

Sanyal และคณะ ไดนำขอมลของการศกษาในป

ค.ศ. 2008 (14) มาทำการศกษาเพ มเตมเพ อหาปจจย

บงช การตอบสนองตอการให Terlipressin รวมกบ

albumin และหาความสมพนธของการเปลยนแปลงทาง

hemodynamic กบการเปลยนแปลงของ renal function

จากผลการศกษาพบวาปจจยทมผลตอ HRS reversal

คอ baseline serum creatinine กลาวคอ อตราการเกด

HRS reversal ในกลมทมซร ม creatinine < 3 mg/dl

คอรอยละ 50 (CI 26 -74) ในกลมทไดรบ terlipressin

เทยบกบรอยละ 33 (CI 10 - 65) ในกลมทไดรบplacebo,

อตราการเกด HRS reversalในกลมทมซรม creatinine

3 – 5 mg/dl คอ รอยละ 31 ในกลมทไดรบ terlipressin

(CI 15 - 51) เทยบกบรอยละ 9 (CI 2 -24) ในกลมทไดรบ

ยาหลอก, อตราการเกด HRS reversal ในกลมทมซรม

creatinine >5 mg/dl คอรอยละ 11 (CI 0 - 48) ในกลม

ทไดรบ Terlipressin เทยบกบรอยละ 0 (CI 0 - 31) ใน

กล มท ไดร บยาหลอก จะเหนไดวาความแตกตางของ

อตราการเกด HRS reversal จะสงสดในกล มท ซร ม

creatinine 3 - 5 mg/dl (absolute difference รอยละ 22)

รปท 10. Overall survival ของผปวยทม HRS reversal เทยบกบผปวยทไมม HRS reversal (ไมวาจะไดรบการรกษาดวย

terlipressin หรอไม)


นอกจากนการเพมขนของ MAP หลงจากไดรบ terlipressin

ไมใชปจจยบงชของ HRS reversal อยางไรกตามในกลมทม

HRS reversal จาก terlipressin จะพบมการเพมขนของ

MAP อยางมนยสำคญเทยบกบกอนเรมรกษา ปจจยทม

ผลตอ overall survival ท 180วนจาก multivariate

analysis ไดแก alcoholic hepatitis (P = .003), ซรม

creatinine (P < .001), Child-Pugh score (P = .01)

การศกษานจงสรปวาปจจยบงช ของการตอบสนองตอ

Terlipressin และปจจยบงชของโอกาสรอดชวต คอคา

serum creatinine เร มตน การให terlipressin จะได

ประโยชนในผปวยกลมทม renal failure ในระยะแรก

(ซร ม creatinine < 5 mg/dl) การเพ มข นของ MAP

อยางตอเนองจำเปนสำหรบการเกด HRS reversal เพราะ

MAP เปนตวชบงของ hyperdynamic circulation ซง

เปนปจจยหลกตอการเกด HRS reversal (รปท 11) (15)

Lise LG และคณะ ไดทำ meta-analysis ของ

randomized trials ของ vasoconstrictor drugs ตอ

HRS type 1 หรอ type 2 พบวาการไดรบ vasoconstrictor

สามารถลดอตราตายเมอเทยบกบการไมไดรบ vasocon-

strictor หรอไดรบ albuminอยางเดยว (78/134 (รอยละ 58)

เทยบกบ 99/134 (รอยละ74) RR, 0.82; 95% CI, 0.7 -

0.96) (รปท 12) นอกจากนยงพบวาการให terlipressin

รวมกบ albumin เทยบกบการให albuminอยางเดยว

สามารถเพมโอกาสการหายจากHRS (RR 3.8, 95% CI,

2.21-6.39) และมการทำงานของไตดขน (RR, 2.0, 95%CI,

1.11 - 3.62) (รปท 13) (16)

รปท 11. Mean arterial pressure ในผปวยทไดรบ (A) Terlipressin หรอ (B) ยาหลอก ขอมลแตละจดแสดงถงคาเฉลย MAP

averaged จากการใหยา 4 ครงตอวน และ วดกอนและหลงให Terlipressin/ ยาหลอก 2 ชม.


May - June 2013

โดยสรปแลวจากหลายการศกษาพบวาการให

terlipressin รวมกบ albumin มประโยชนในการเพม

ประสทธภาพการทำงานของไต ขนาดเร มตนของ

terlipressin ทแนะนำ คอ 0.5 - 1.0 mg ทก 4 - 6 ชวโมง

และ สามารถเพมจนถงขนาดสงสด 2 mg ทก 4 ชวโมง

รวมกบให albumin 1 g/kg ในวนแรกตามดวย 20-40

g/kg ในวนตอ ๆ มา โดยดการตอบสนองท 3 วน พบการ

ม HRS reversal รอยละ 25 - 80ในชวง 7-15 วนแรก

การใหยา terlipressin ควรเรมตงแตผปวยมระดบ serum

creatinine ตงตนทนอยกวา 5 mg/dl และระวงการให

ยาในผปวยทมโรคหลอดเลอดหวใจ หวใจเตนผดจงหวะ

โรคหอบหด โรคถงลมโปงพอง โรคหลอดเลอดสวนปลาย

โรคหลอดเลอดสมอง และผปวยสงอาย

รปท 12. Forest plot ของ random effects meta-analysis ของ randomized trials ของการให vasoconstrictor drugs

อยางเดยวหรอรวมกบ albumin เทยบกบการไมไดรบหรอไดรบ albumin อยางเดยวในผปวย HRS

รปท 13. Forest plots ของ random effects meta-analyses ของการให terlipressin รวมกบ albumin เทยบกบการให albumin

ในผปวย HRS


Noradrenaline

Noradrenaline เปนยากลม catecholamine

ออกฤทธเปน alpha-adrenergic agonist ทำใหเกด

systemic vasoconstrictor และยงมผลทำใหเกด renal

vasodilatation อกดวย การศกษาการใช noradrenaline

ในการรกษาภาวะ HRS ในปจจบนมเพยงการศกษา

ขนาดเลกและเปน pilot study เทานน ยงไมมหลกฐาน

จากการศกษาขนาดใหญรองรบ

ในปค.ศ. 2002 Duvoux C และคณะไดทำการ

ศกษาการใช Noradrenaline รวมกบ intravenous

albumin ในการรกษาผปวย type-1 HRS 12 คน พบวา

สามารถทำใหการทำงานของไตดขน มการลดลงของระดบ

ซรม creatinine มปรมาณปสสาวะมากขน และการขบ

โซเดยมทางปสสาวะดขนอยางมนยสำคญทางสถต (17)

ในปค.ศ. 2007 Alessandria C และคณะไดทำ

การศกษา prospective, randomized, unblinded, pilot

study เปรยบเทยบการให noradrenaline และ terlipressin

ในการรกษาผปวย HRS 22 คน (type-1 HRS 9 คน,

type-2 HRS 13 คน) โดยใหรวมกบ albumin ทางหลอด

เลอดดำ พบวาในกล มท ได noradrenaline รวมกบ

intravenous albumin (10 คน) มreversal ของ HRS

(ระดบซรม creatinine ลดลงตำกวา 1.5 mg/dL) 70%

(7 จาก10 คน) เทยบกบกลมทได terlipressin รวมกบ

albumin ทางหลอดเลอดดำ ซงม reversal ของ HRS

รอยละ 83 (10 จาก 12 คน) ซงไมแตกตางกนอยางมนย

สำคญทางสถต นอกจากนผ ปวยทงสองกลมยงมการ

ทำงานของระบบไหลเวยนโลหต ความดนโลหตรวมถง

การทำงานของไตทดขน โดยไมมผปวยรายใดเกด acute

myocardial infarction ระหวางการรกษา การศกษานจง

สรปวาการใช noradrenaline มประสทธภาพไมแตกตาง

จาก terlipressin ในการรกษาผ ป วย HRS แต

noradrenaline มราคาถกกวาและสามารถหาไดงายกวา (18)

ในปค.ศ. 2008 Sharma Pและคณะ ไดทำการ

ศกษา open label, randomize controlled trial, pilot

study เปรยบเทยบการให Noradrenaline กบ Terlipressin

ในผปวย type-1 HRS 40 คน โดยใหรวมกบ Intravenous

Albumin พบวา reversal ของ HRS (ระดบซรม creatinine

ลดลงตำกวา 1.5 mg/dL) ในกลมทได Noradrenaline

คอรอยละ 50 (10 จาก 20 คน) เทยบกบรอยละ 50

(10 จาก 20 คน ) ในกลมทได Terlipressin ซงไมแตกตาง

กนอยางมนยสำคญทางสถต นอกจากนผ ปวยทงสอง

กลมยงมการทำงานของไตและระบบไหลเวยนโลหตทด

ขนเมอเปรยบเทยบกบกอนการรกษา ในดานผลขางเคยง

พบวาผปวยกลมทไดรบ Terlipressin มผลขางอาการ

ปวดทองและทองเสย (4 จาก 20 คน) สวนกลมท ได

รบ Noradrenaline เกด ventricular ectopic beats

ระหวาง monitor EKG (2 จาก 20 คน) โดยไมมผลตอ

hemodynamic อยางไรกตามกลมทไดรบ Noradrenaline

มคาใชจายในการรกษานอยกวา Terlipressin (19)

Midodrine และ Octreotide

Midodrine เปนยากล ม alpha-adrenergic

agonist ใชในการรกษาภาวะ postural related

hypotension โดยสามารถเพมความดนโลหตของรางกาย

ได ยา Midodrine เปน prodrug ซงหลงจากบรหาร

เขาสรางกายแลว ยาจะถกเปลยนแปลงทตบเปน active

metabolite คอ desglymidodrine การกำจดยาจะผาน

ทางปสสาวะ สวน Octreotide เปน long acting analogue

ของ somatostatin ทำให splanchnic vasodilatation

ลดลง โดยออกฤทธ ลดการหล ง glucagon การใช

Midodrine และ Octreotide ในการรกษา HRS นน

หลกฐานทางการศกษารองรบยงมคอนขางจำกดโดย

สวนใหญเปนการศกษาขนาดเลก, ขนาดยา, รปแบบ

ในการบรหารยา และระยะเวลาในการใช ยามความ

แปรปรวนมากในแตละการศกษา

ในปค.ศ. 1999 Angeli P และคณะไดทำการ

ศกษา prospective, pilot study เปรยบเทยบการใช

Midodrine และ Octreotide กบ Dopamine ในการรกษา

ผปวย type-1 HRS 13 คนโดยใหรวมกบ intravenous

albumin พบวาผปวย 5 คนทไดรบ Midodrineรวมกบ


May - June 2013

Octreotide มอตราการรอดชวตทดกวา และมโอกาสทำ

liver transplantation มากกวาเทยบกบผปวย 8 คนทได

รบ dopamine (2 - 4 μg/kg/min) ซงผปวย 7 คนเสยชวต

ภายใน 2 อาทตยแรกหลงจากเรมการรกษา (20)

ในปค.ศ. 2007 Esrailian E และคณะ ไดทำการ

ศกษา retrospective study ในผ ปวย HRS type I

เปรยบเทยบการใช Midodrine และ Octreotide ในผปวย

60 คนกบกลม control group ทไมไดรบการรกษา 21 คน

พบวาอตราการรอดชวตท 30 วนหลงเรมการรกษาของ

กลม Midodrine และ Octreotide ดกวากลมควบคม

อยางมนยสำคญทางสถต (อตราตายท 30 วนในกลม

Midodrine และ Octreotide เทากบรอยละ 43 เทยบกบ

รอยละ 71 ในกลม control group, P = .03) และกลม

Midodrine และ Octreotide ยงมการลดลงของระดบ

serum creatinine ท 30 วน เทากบรอยละ 40 เทยบกบ

รอยละ 10 ในกลมควบคม (P = .01) ซงมากกวาอยางม

นยสำคญทางสถต(21)

Liver Transplantation

การปลกถายตบถอเปนการรกษาจำเพาะชนด

เดยวทเพมโอกาสการรอดชวต พบวาความผดปกตของ

hemodynamic และ Neurohumoral จะหายไปภายใน

1 เดอนหลงการปลกถายตบและไตของผปวยจะสามารถ

กลบมา excrete sodium และ free waterได อยางไร

กตามการปลกถายตบไมสามารถทำใหไตกลบมาทำหนา

ทตามปกตไดทงหมด โดยการทำงานของไตจะคอย ๆ ด

ขนและมคาเฉลยของ GFR ประมาณ 30 – 40 ml/min ท

1 - 2 เดอนหลงการผาตด นอกจากนรอยละ 35 ของผปวย

HRS ทรบการปลกถายตบยงคงตองทำ long-term dialysis

เทยบกบของผปวยทไมมHRS ทรบการปลกถายตบ(4)

ผปวยทรบการปลกถายตบทม HRS มแนวโนม

จะมภาวะแทรกซอน ระยะเวลาทอยใน ICU และโอกาส

เสยชวตในโรงพยาบาลสงกวาผปวยทไมมภาวะน อยางไร

กตามโอกาสการรอดชวตท 3 ปในผปวยทรบการปลก

ถายตบเมอเทยบระหวางผปวยทมและไมมภาวะ HRS

ไมแตกตางกนอยางมนยสำคญ (รอยละ 60 ในกลมทม

HRS เทยบกบรอยละ 70 – 80 ในกล มท ไมม HRS)

แตเน องจากปญหาหลกคอการขาดแคลนอวยวะและ

ผปวย type-1 HRS มกจะเสยชวตอยางรวดเรวทำใหไม

สามารถทำการปลกถายตบไดทน ดงนนการรกษา type-1

HRS เพอใหการทำงานของไตดขนดวย vasoconstrictors

และ albumin จะชวยเพ มโอกาสการรอดชวต เพ อรอ

รบการปลกถายตบ นอกจากน จากการศกษา non-

randomized pilot study ของ Restuccia T และคณะ

ในปค.ศ. 2004 พบวาการให Terlipressin และ albumin

ในผปวย HRS type I กอนรบการปลกถายตบจะทำให

ผลลพธหลงการปลกถายตบดเทยบเทากบผปวยทมการ

ทำงานของไตปกตกอนรบการปลกถายตบ(22)

Combined Liver-Kidney Transplantation

พบวามผปวย HRS สวนหนงทรบการปลกถาย

ตบ ไมสามารถมการทำงานของไตกลบมาเปนปกตและ

จำเปนทจะ ตองทำการปลกถายไตตามมาในภายหลง

ในปค.ศ. 2006 Richard R และคณะไดทำการศกษา

แบบยอนหลง เปรยบเทยบผลของการปลกถายตบรวม

กบไตเทยบกบการปลกถายตบหรอไตเพยงอยางเดยว ใน

ผปวยทม chronic primary diseases ของทงสองอวยวะ

และผปวย HRS พบวาการปลกถายตบรวมกบปลกถาย

ไตไดผลดและมขอบงชในกลมผปวยทมโรคของอวยวะทง

สองระบบ รวมถงผปวย HRS ทตองทำ hemodialysis

นานเกนกวา 8 สปดาหและนาจะไดประโยชนในแงการ

เพมโอกาสรอดชวตหลงการปลกถายตบและไต(23) แตยง

เปนทถกเถยงกนถงความเหมาะสมเมอเทยบกบการปลก

ถายตบและตามดวยการปลกถายไตในภายหลงเมอการ

ทำงานของไตไมกลบมา

Transjugular Intrahepatic Portosystemic

Shunts (TIPS)

การทำ TIPS เปนการแกไขภาวะ portal

hypertension ซงเปนสาเหตหลกในการทำใหเกดภาวะ

splanchnic arterial vasodilatation การทำ TIPS ทำให


เพมcardiac output และ blood volume การทำงาน

ของไตดขน ลดระดบซรม creatinine เพมความสามารถ

ในการขบโซเดยมและนำของไต เพมโอกาสการรอดชวต

และยงเปนการรกษาระหวางรอการปลกถายตบ(4) แต

การศกษาทรองรบการทำ TIPSในผปวย HRS ยงมจำนวน

นอยและสวนใหญเปนการศกษาทไมมกลมควบคม

ขอสงเกตเกยวกบการทำ TIPS (24)

- การทำ TIPS สามารถกดการทำงานของ

endogenous vasoactive systems โดยเฉพาะ renin

angiotensin system และยงสามารถลดระดบซร ม

creatinine ไดในผปวย type-1 HRSสวนใหญ แตการ

ลดลงของซรม creatinine จะชากวาการไดรบ terlipressin

รวมกบ albumin

- พบการกลบเปนซำของ HRS นอยมากหลง

การทำ TIPS ถาไมม shunt malfunction

- พบการเกด hepatic encephalopathy ไดบอย

จากการการทำTIPS แตสามารถรกษาไดดวยยา

- การทำTIPS ทำให ascites ลดลง

- การทำTIPS ในผปวย type-1 HRS สามารถ

เพมโอกาสการรอดชวต

- การให vasoconstrictor รวมกบ albumin

หลงการทำ TIPS อาจเปนทางเลอกในการชวยเพมโอกาส

ของ long-term success

- ถงแมวาการทำ TIPS อาจชวยใหการทำงาน

ของไตและภาวะ refractory ascites ในผปวย type-2 HRS

แตผลตอการรอดชวตยงไมทราบชดเจน

อยางไรกตามผ ปวย HRS สวนหน งมกจะม

ขอหามของการทำTIPSแลว ไดแก serum bilirubin

> 5 mg/dL, severe encephalopathy หรอมประวตของ

recurrent encephalopathy, มภาวะตดเชอทไมสามารถ

ควบคมได, มโรคหวใจหรอโรคปอดทรนแรงและม Child–

Pugh score >11

Extracorporeal Liver support Therapy (ECAD)

Molecular adsorbent recycling system

(MARS) เปนระบบทชวยกำจดสารทจบอยกบ albumin เชน

bilirubin, bile acids, aromatic amino acids, medium

chain fatty acids และ cytokines โดยใช cell-free

albumin-containing dialysate ทสามารถ re-circulated

และ perfuse ผาน charcoal และanion exchange

columns ระบบนจะตอกบเครอง hemodialysis หรอ เครอง

hemoperfusion (24)

ในปค.ศ. 2000 Mitzner SR และคณะไดทำ

การศกษาแบบ prospective controlled trial เพอดผล

ของการรกษาดวย MARS ตออตราการรอดชวตท 30 วน

ในผปวย type-1 HRS 13 รายทม Child’s class C

และ TB > 15 mg/dL เทยบกบการรกษามาตรฐาน

(hemodiafiltration และstandard medical treatment)

โดยพบวาผปวยในกลมทไดรบการรกษาดวย MARS 8 คน

มการลดลงของระดบซร ม creatinine, Mean arterial

pressure และมการเพมขนของปรมาณปสสาวะดกวา

กลมควบคม 5 คนทไดรบการรกษามาตรฐาน รวมถงม

อตราการรอดชวตทดกวา (อตราการเสยชวตท 7 วน คอ

รอยละ 100 ในกลมควบคมเทยบกบรอยละ 62.5 ในกลม

MARS, P = 0.01 ) (25) แตจากการศกษานไมสามารถ

สรปไดวาระดบซร ม creatinine ทดขนเปนผลจากการ

ทำงานของไตทดขนหรอเปนผลจากกระบวนการ filtration

อยางไรกตามการรกษาดวย MARS ในผปวย HRS

ยงมขอมลนอย ขาดการศกษาขนาดใหญรองรบ และยงไม

มการศกษาทมการเปรยบเทยบกบการรกษาทเปนมาตรฐาน

เชน การใช vasoconstrictor รวมกบ albumin จงยงไม

สามารถสรปผลไดชดเจนอกทงยงมคาใชจายในการรกษา

ทสง

อางอง

1. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA,

Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney

Injury Network: report of an initiative to

improve outcomes in acute kidney injury.

Crit Care. 2007;11(2):R31.


May - June 2013

2. Montoliu S, Balleste B, Planas R, Alvarez MA,

Rivera M, Miquel M, et al. Incidence and

prognosis of different types of functional

renal failure in cirrhotic patients with ascites.

Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Jul;8(7):

616-22; quiz e80.

3. Garcia-Tsao G, Parikh CR, Viola A. Acute kidney

injury in cirrhosis. Hepatology. 2008 Dec;

48(6):2064-77

4. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V.

Diagnosis, prevention and treatment of

hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut. 2007

Sep;56(9):1310-8

5. Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis.

N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1279-90

6. Gines A, Escorsell A, Gines P, Salo J, Jimenez W,

Inglada L, et al. Incidence, predictive factors,

and prognosis of the hepatorenal syndrome

in cirrhosis with ascites. Gastroenterology.

1993 Jul;105(1):229-36

7. Gonwa TA, Klintmalm GB, Levy M, Jennings LS,

Goldstein RM, Husberg BS. Impact of

pretransplant renal function on survival after

liver transplantation. Transplantation. 1995

Feb 15;59(3):361-5.

8. Moller S, Hansen EF, Becker U, Brinch K, Henriksen

JH, Bendtsen F. Central and systemic

haemodynamic effects of terlipressin in

portal hypertensive patients. Liver. 2000 Feb;

20(1):51-9

9. Sarin SK, Sharma P. Terlipressin: an asset for

hepatologists! Hepatology. 2011 Aug;54(2):

724-8

10. Rajekar H, Chawla Y. Terlipressin in hepatorenal

syndrome: Evidence for present indications.

J Gastroenterol Hepatol. 2011 Jan;26 Suppl

1:109-14

11. Uriz J, Gines P, Cardenas A, Sort P, Jimenez W,

Salmeron JM, et al. Terlipressin plus albumin

infusion: an effective and safe therapy of

hepatorenal syndrome. J Hepatol. 2000 Jul;

33(1):43-8

12. Ortega R, Gines P, Uriz J, Cardenas A, Calahorra

B, De Las Heras D, et al. Terlipressin therapy

with and without albumin for patients

with hepatorenal syndrome: results of a

prospective, nonrandomized study.

Hepatology. 2002 Oct;36(4 Pt 1):941-8

13. Martin-Llahi M, Pepin MN, Guevara M, Diaz F,

Torre A, Monescillo A, et al. Terlipressin and

albumin vs albumin in patients with cirrhosis

and hepatorenal syndrome: a randomized

study. Gastroenterology. 2008 May;134(5):

1352-9

14. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, Regenstein

F, Rossaro L, Appenrodt B, et al. A

randomized, prospective, double-blind,

placebo-controlled trial of terlipressin for type

1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology.

2008 May;134(5):1360-8

15. Boyer TD, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, Blei A,

Carl D, Bexon AS, et al. Predictors of response

to terlipressin plus albumin in hepatorenal

syndrome (HRS) type 1: relationship of serum

creatinine to hemodynamics. J Hepatol. 2011

Aug;55(2):315-21

16. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A.

Systematic review of randomized trials

on vasoconstrictor drugs for hepatorenal

syndrome. Hepatology. 2010 Feb;51(2):


576-84.

17. Duvoux C, Zanditenas D, Hezode C, Chauvat A,

Monin JL, Roudot-Thoraval F, et al. Effects

of noradrenalin and albumin in patients with

type I hepatorenal syndrome: a pilot study.

Hepatology. 2002 Aug;36(2):374-80

18. Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W,

Todros L, Cerenzia MT, Martini S, et al.

Noradrenalin vs terlipressin in patients with

hepatorenal syndrome: a prospective,

randomized, unblinded, pilot study. J

Hepatol. 2007 Oct;47(4):499-505

19. Sharma P, Kumar A, Shrama BC, Sarin SK. An

open label, pilot, randomized controlled

trial of noradrenaline versus terlipressin in

the treatment of type 1 hepatorenal syndrome

and predictors of response. Am J

Gastroenterol. 2008 Jul;103(7):1689-97

20. Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero R,

Roner P, Merenda R, et al. Reversal of type 1

hepatorenal syndrome with the administration

of midodrine and octreotide. Hepatology.

1999 Jun;29(6):1690-7

21. Esrailian E, Pantangco ER, Kyulo NL, Hu KQ,

Runyon BA. Octreotide/Midodrine therapy

significantly improves renal function and

30-day survival in patients with type 1

hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci. 2007

Mar;52(3):742-8

22. Restuccia T, Ortega R, Guevara M, Gines P,

Alessandria C, Ozdogan O, et al. Effects of

treatment of hepatorenal syndrome before

transplantation on posttransplantation

outcome. A case-control study. J Hepatol.

2004 Jan;40(1):140-6

23. Ruiz R, Kunitake H, Wilkinson AH, Danovitch GM,

Farmer DG, Ghobrial RM, et al. Long-term

analysis of combined liver and kidney

transplantation at a single center. Arch Surg.

2006 Aug;141(8):735-41; discussion 41-2

24. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V.

Diagnosis, prevention and treatment of

hepatorenal syndrome in cirrhosis. Postgrad

Med J. 2008 Dec;84(998):662-70

25. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, Risler T, Erley

CM, Bader BD, et al. Improvement of

hepatorenal syndrome with extracorporeal

albumin dialysis MARS: results of a

prospective, randomized, controlled clinical

trial. Liver Transpl. 2000 May;6(3):277-86

ภาวะไตวายจากโรคตับแข็งclmjournal.org/_fileupload/journal/29-4-10.pdf ·...

Documents