INDICE

Contenido

INDICE................................................................................................................1

DEDICATORIA....................................................................................................2

AGRADECIMIENTO............................................................................................3

INTRODUCCION................................................................................................4

MARCO TEORICO..............................................................................................5

TIPOS DE CAMBIO: MUTACIONES CROMOSÓMICAS..................................5

CAMBIOS ESTRUCTURALES...........................................................................6

DELECIONES.....................................................................................................8

DUPLICACIONES.............................................................................................10

RECOMBINACIÓN ASIMÉTRICA; MUTACIÓN BAR y HEMOGLOBINA

HUMANA..........................................................................................................11

INVERSIONES..................................................................................................13

TRANSLOCACIÓN...........................................................................................16

CAMBIOS NUMÉRICOS..................................................................................17

ANEUPLOIDIA..................................................................................................18

POLIPLOIDES..................................................................................................20

Resumen...........................................................................................................23

MÉTODOS........................................................................................................23

DISCUSIÓN......................................................................................................24

CONCLUSIONES..............................................................................................26

BIBLIOGRAFIA.................................................................................................26

ANEXOS...........................................................................................................27

DEDICATORIA

A mis padres y hermanos, por todo su cariño, motivación,

comprensión y apoyo. “Gracias por creer en mi”.

AGRADECIMIENTO

A mis docentes mi más sincero agradecimiento por su

apoyo constate, sus comentarios acertados y sus consejos

que me acompañaron a lo largo de mis estudios.

A mis compañeros por su amistad y por darme tantos

momentos de alegría.

INTRODUCCION

La mutación cromosómica se traduce en cambios del material hereditario,

como consecuencia de la reordenación de parte de los cromosomas, existiendo

conjuntos anormales en el complemento normal del individuo. Esta mutación

cromosómica es una fuente importante de variabilidad en los individuos de

ciertas poblaciones, tanto en estructura como en número de cromosomas, de

forma que además van asociados a otros cambios fenotípicos, que pueden ser

vistos si se observan al microscopio. Todas las mutaciones hacen que las

células funcionen anómalamente, tanto en cuanto, este funcionamiento suele

ser incorrecto, pues un elevado porcentaje de mutaciones son dañinas para el

organismo. Lo más normal es que tengamos un número anormal de genes o un

número anormal de cromosomas.

También podemos encontrar una disposición anormal de los genes, lo que

implica reordenaciones. También puede producirse la rotura de un fragmento

de un cromosoma, lo que provocará la eliminación de la expresión del gen que

se haya perdido. Si la rotura se produce en el interior de la secuencia de un

gen, este gen se hará afuncional, pero si la rotura implica la secuencia de inicio

de la transcripción, entonces no se transcribirá el gen.

MARCO TEORICO

Los cromosomas de los organismos superiores son estructuras complejas,

compuestas por ácido desoxirribonucleico (DNA), ácido ribonucleico (RNA) y

proteínas. El componente responsable de la información genética es el DNA.

Los cromosomas solo son visibles durante la fase activa de la división celular,

es decir, en la fase llamada de mitosis, para el caso de las células somáticas, o

de la meiosis, cuando se trata de células germinales.

El número de cromosomas es fijo para todos los individuos de la misma

especie. El conjunto cromosómico de un individuo se denomina cariotipo. En el

ser humano, el cariotipo normal se compone de 46 cromosomas de forma: 22

pares de autosomas, y 1 par de cromosomas sexuales (que son XX en el sexo

femenino, y XY en el masculino).

Las aberraciones cromosómicas son las anomalías en el conjunto

cromosómico, que pueden ser numéricas (variaciones de su número) o

estructurales (modificaciones en la forma).

1. TIPOS DE CAMBIO: MUTACIONES CROMOSÓMICAS

Podemos encontrar cambios numéricos y cambios estructurales. En los

primeros, observamos cambio en el número de cromosomas, ya sea sin

cambiar prácticamente la dotación cromosómica (fusiones y fisiones), o bien

provocando gran cambio del material hereditario, con aneuploidías,

monoploidías y poliploidías. En el segundo caso, tenemos cambio en la

disposición de los genes y cambio en el número de genes o cantidad del

material genético; incluyen las delecciones y las duplicaciones, aunque también

podemos considerar las translocaciones y las inversiones. En las delecciones

podemos perder dos genes, los cuales dejarán de ser expresados.

Las inversiones son rotaciones de 180º de un segmento cromosómico que se

separa, volviéndose a unir luego al mismo cromosoma. Suelen ser mutaciones

viables que no implican anormalidad fenotípica alguna. Puede ocurrir que una

de las roturas de la inversión, se produzca en un gen esencial, de forma que el

sitio de ruptura, actuará como una mutación génica letal ligada a la inversión,

ello provoca que no pueda darse en homocigosis; pueden ser de dos tipos;

pericéntricas cuando implican la inversión del centrómero, y paracéntricas,

que implican inversión de genes que no incluyen el centrómero.

Las translocaciones son el intercambio de dos fragmentos de cromosomas no

homólogos. Pueden ser recíprocas, que son las más frecuentes. En estas, un

segmento de un cromosoma se intercambia con otro de un cromosoma no

homólogo, de forma que se producen simultáneamente dos cromosomas

portadores de translocación. En las no recíprocas únicamente tenemos

traspaso de un fragmento cromosómico en una dirección, sin que

recíprocamente se traspase otro; este caso, se denomina transposición.

Dentro de los cambios numéricos, tenemos las euploidías que implican

cambios en toda la dotación cromosómica, pudiendo tener organismo triploides,

diploides, hexaploides, etc. Podemos encontrar fusión y fisión. La fusión

implica la unión de dos cromosomas acrocéntricos no homólogos, dando lugar

a la aparición de un gran cromosoma metacéntrico y otro pequeño que puede

perderse en la división de la célula. La fisión es el proceso contrario, de forma

que un cromosoma se rompe a nivel del centrómero originando dos

cromosomas acrocéntricos más pequeños.

Las aneuploidías implican cambio numérico en sólo una parte de la dotación,

pudiendo encontrar adiciones de algún cromosoma (como el síndrome de down

con un cromosoma adicional en el 21), o pérdida de algún cromosoma.

2. CAMBIOS ESTRUCTURALES

Los cromosomas pueden romperse de forma espontánea, bien por fuerza

física, bien por ciertos compuesto químicos, pudiendo actuar, además a dos

niveles; tanto cromatínico como cromosómico. El cambio será cromatínico

si la rotura se produce antes de la replicación del DNA, de forma que la rotura

se replica y afecta a las dos cromátidas. El cambio cromosómico se produce

cuando la rotura tiene lugar tras la replicación, afectando sólo a una cromátida.

Por cada rotura de una cromátida, se producen dos extremos pegajosos, no

poseyendo protección, pues no encontramos telómero, cuya estructura

molecular es conocida, y única, siendo crucial para que los cromosomas se

comporten normalmente, sirviendo de protección para evitar el desgaste del

cromosoma. Estos extremos pegajosos suelen ser unidos de nuevo por

enzimas celulares, de forma que esos extremos ya no tienden a unirse a los

extremos cromosómicos normales, porque los extremos poseen la protección

que les dan los telómeros, impidiendo que los extremos se unan, así al final,

no tienen más remedio que volverse a unir como estaban originalmente,

aunque en ocasiones puede permanecer rotos largo tiempo.

Si los extremos fragmentados entran en contacto, pueden volver a unirse de

forma distinta a como estaban originalmente unidos, formándose así nuevas

combinaciones de alelos, etc. Podemos hablar de varios tipos de roturas, tales

como las centroméricas, donde incluimos la fusión y fisión, y las no

centroméricas, donde incluimos las delecciones, translocaciones, etc.

En las roturas no centroméricas, podemos hablar de roturas cromatínicas y

cromosómicas, que incluyen deleciones, inversiones o translocaciones. En este

tipo de roturas (cromatínicas), la primera consecuencia será una restitución,

volviéndose a unir los extremos pegajosos; en este caso, no tendremos

consecuencias.

La segunda consecuencia es una deleción. Si se produce una rotura,

obtendremos un fragmento acéntrico (sin centrómero) y otro con centrómero;

en este caso, el fragmento acéntrico se perderá, aunque puede volverse a unir.

Este se perderá, porque al no tener centrómero, no se puede producir la

migración a uno de los polos de la célula en la división mitótica, puesto que

carece de centrómero.

En la rotura cromosómica, puede producirse un puente dicéntrico, de forma

que los extremos se unen y obtendremos un cromosoma con dos

centrómeros en cromosomas homólogos. Cuando el cromosoma tenga que

emigrar al polo celular que le corresponda, el cromosoma tenderá a romperse

por estiramiento de los centrómeros, de forma que si la rotura se produce en el

centro, no habrá problemas, aunque si no, tendremos por una parte un

cromosoma con deleción y por otra, un cromosoma con duplicación. Por

tanto, la consecuencia de la rotura del puente dicéntrico es una deleción y

una duplicación.

3. DELECIONES

Las deleciones pueden producirse gracias a dos mecanismos principales, por

un lado, gracias a la superposición cromosómica, que se da gracias a la

recombinación entre regiones de homólogos. Encontramos rotura a dos niveles

de los cromosomas, de forma que los fragmentos pueden unirse de forma

diferente, produciendo deleciones y duplicaciones. Otra fuente de deleciones

son las recombinaciones a consecuencia de desigual entrecruzamiento.

Esta, es otra forma asociada a la duplicación, pudiéndose producir deleciones.

La recombinación se da entre regiones homólogas presentes en un cromosoma

con la misma orientación.

Cabe destacar que podemos tener dos tipos de deleciones, las terminales,

que se producen con una única rotura en el cromosoma y las intersticiales,

que se producen cuando en el cromosoma se producen dos roturas.

Las deleciones en un homocigoto (que los dos homólogos tengan la misma

deleción), suelen ser letales, lo que sugiere que la mayoría de las regiones de

los cromosomas son esenciales para la viabilidad celular, y que la eliminación

completa de cualquier segmento del genoma, resulta ser deletérea. Incluso los

individuos heterocigotos para una deleción (aquellos con un cromosoma

normal y el homólogo portador de una deleción), pueden morir, debido a que el

genoma se ha ido adaptando a finalmente durante la evolución para conseguir

un equilibrio entre la mayoría de los genes, y la presencia de una deleción

puede perturbar el equilibrio. En general, un 1% del genoma delecionado, no

suele ser letal, pero además, en los heterocigotos con una única copia

normal, podremos observar fenotipos anormales.

El ejemplo clásico es el síndrome del cri-du-chat, que se produce por una

deleción en el extremo del brazo corto del cromosoma 5º de los humanos. Es

una enfermedad que se manifiesta en heterocigosis, de forma que los síntomas

son microcefalia, y grave retardo mental, además de llorar de forma semejante

a como lo hacen los gatos. Existe desde un 20-40% de retardo mental,

presentando anormal crecimiento. Estos niños suelen morir en la infancia.

Podemos destacar otros síndromes relacionado, por ejemplo, con la leucemia.

Una deleción en el brazo largo del cromosoma 22 puede ser causa de esta

enfermedad.

Observación de deleciones; si el organismo vive, podemos comparar

bandeos de cromosomas, observando individuos con la deleción e individuos

normales. Cuando tengamos individuos heterocigotos, será más fácil observar

la deleción, porque se forman fragmentos sin apareamiento; se produce un

bucle de deleción, así, podemos asignar deleciones a cromosomas concretos.

Además, podemos observar fenómenos de pseudo-dominancia, en los

cuales, cuando tenemos un individuo heterocigoto y se produce una deleción

en la porción dominante, observamos que ahora, pueden manifestarse los

alelos recesivos de los diferentes genes que se encuentran en la región del

cromosoma homólogo que abraza la deleción, pasando a ser pseudo-

dominantes. Este efecto desenmascarador es importante para entender la

escasa viabilidad de las deleciones, porque muchos organismos diploides

poseen mutaciones recesivas deletéreas o incluso letales, enmascaradas por

sus alelos normales dominantes. Al eliminar los segmentos que contienen

estos alelos normales, la deleción provoca la expresión de los alelos recesivos.

Este fenómeno, puede ser usado para determinar la longitud de la región

delecionada, según los genes que hayan sido delecionados (área que es

abarcada por la citogenética). También nos permite localizar físicamente el

gen, mediante determinación de las posiciones que ocupan las deleciones que

convierten al gen en pseudo-dominante. Esto refleja que los mapas de

ligamiento son un reflejo de los mapas físicos cromosómicos.

También cabe destacar que las deleciones no revierten a la situación normal,

no poseen reversibilidad, no se puede producir la retromutación. Otro factor

que nos muestra la existencia de deleciones es la existencia de la letalidad

recesiva, aunque este factor no es determinante. Además, no puede

producirse recombinación en la región afectada por la deleción, pero este

criterio tampoco es determinante. Citológicamente, sólo podemos basarnos

en la existencia de los bucles de deleción.

Por último, debemos destacar que existen diferencias en las deleciones que se

producen en plantas y animales. Mientras que un animal macho con una

deleción cromosómica en heterocigosis produce esperma funcional tanto si se

presenta el cromosoma normal como si lo hace el delecionado, las plantas

diploides portadoras de una deleción en heterocigosis, producen esperma de

dos tipos; uno funcional y otro no funcional, según se presente el cromosoma

normal o el delecionado. Es decir, que mientras que en los animales el

esperma parece funcionar independientemente del contenido genético, las

plantas diploides son sensibles a cambios en la cantidad de su material

cromosómico, cosa que puede servir para eliminar deleciones, no pasando a la

descendencia.

DUPLICACIONES

Observamos dos formas de duplicación asociadas a deleciones. Según la

posición y orden de la región duplicada respecto del original, podemos hablar

de duplicación en tándem cuando la región duplicada se encuentra adyacente

y en el mismo orden que la región original. También podemos hablar de

duplicación en tándem invertida, cuando, aunque es adyacente, presenta

una disposición de los genes contraria al original. Por último, podemos hablar

de duplicación desplazada cuando la región duplicada no está adyacente al

segmento original, sino en otra posición bien del mismo cromosoma, bien de

otro.

Otra forma de producirse duplicaciones con deficiencias asociadas es cuando

tenemos cabalgamiento de los cromosomas homólogos en algún momento

determinado, produciéndose roturas en ambos cromosomas por diferentes

lugares, de forma que si la posterior reunión tiene lugar en diferentes partes de

los cromosomas homólogos, obtendremos por un lado, una duplicación en

tándem y por otro lado, una deleción de la zona duplicada. Obtendremos una

deleción y una duplicación, aunque también podemos obtener este fenómeno

mediante entrecruzamiento desigual (o asimétrico).

Cuando tenemos una duplicación en un heterocigoto, observamos un proceso

similar al que ocurría con las deleciones; observamos lazos o bucles

producidos por la falta de apareamiento entre los homólogos, estos bucles

pueden ser producidos por duplicaciones en tándem, invertidas, etc.

Las duplicaciones pequeñas para heterocigotos y homocigotos suelen ser

viables, aunque el llevar una duplicación puede provocar modificaciones

fenotípicas y comportarse como una mutación génica. El que una duplicación

sea viable implica un gran potencial evolutivo, pues implica que cuando ese

fragmento duplicado está presente, mientras que el fragmento original puede

seguir con las funciones básicas, el fragmento duplicado puede sufrir

mutaciones génicas, lo que permite diversidad de las zonas duplicadas, lo que

puede resultar ventajoso para la evolución genómica, aunque los segmentos

también pueden mutar desfavorablemente, de forma que obtendremos un

pseudogen que se perderá y no ejercerá ningún tipo de función (será un gen

que ha perdido su función).

RECOMBINACIÓN ASIMÉTRICA; MUTACIÓN BAR y HEMOGLOBINA

HUMANA

Por tanto, una duplicación puede hacer las veces de mutación puntual, tal y

como ocurre con Drosophila y la mutación Bar. Esta mutación se encuentra

ligada al sexo en el cromosoma X y es dominante, constituyendo una

duplicación en tándem, consecuencia de una recombinación asimétrica (tal

vez). Esta mutación se produce en la región 16A y provoca ojos más estrechos

y alargados de lo normal, con un menor número de facetas. Podemos obtener

individuos Bar con la mutación, pero además, podemos obtener individuos

doble Bar, con un número aún menor de facetas, lo que refuerza la hipótesis

de la recombinación asimétrica.

La recombinación asimétrica se produce de la siguiente manera. Debemos

tener un homocigoto para una duplicación, de forma que, la duplicación

derecha de un homólogo aparea con la duplicación izquierda del otro,

produciéndose entrecruzamiento y recombinación, de forma que podemos

obtener un homólogo con la secuencia triplicada y otro homólogo con la

secuencia normal. En el caso de la mutación Bar, podemos tener

entrecruzamiento entre dos homólogos con la secuencia 16A, produciéndose

recombinación. Obtendremos un homólogo con dos secuencias 16A y uno

normal, pero esto puede producirse debido a un pequeño desplazamiento de

los cromosomas homólogos. A partir de ahí, explicar los individuos doble Bar

es fácil, porque es lo mismo, pero partiendo de dos homólogos con duplicación

en la región 16A, de forma que ahora obtendremos un homólogo con tres

secuencias y otro con una. A mayor número de secuencias Bar, tendremos

menos facetas, pero debemos destacar que doble Bar únicamente puede darse

en hembras, pues la mutación está ligada al cromosoma X.. Por último,

destacamos el efecto de posición, que implica que las secuencias 16A

poseen mayor eficacia en la disminución de facetas cuando están en un mismo

cromosoma. Los gametos que poseen la deleción (asociada a la duplicación),

mueren o se convierten en cigotos inviables, mientras que los gametos con la

duplicación dan descendencia, bien a machos hemicigotos para la

duplicación que presentan ojos reducidos, o bien a hembras heterocigotas

(16A16A/16A), con ojos ligeramente reducidos. En la siguiente generación

podremos obtener hembras homocigotas para Bar, etc. Puede darse el caso

de tener muchos fragmentos duplicados, lo que probablemente llevará a

inviabilidad del individuo. Por último, decir que la duplicación siempre se

produce en tándem.

El caso de la hemoglobina es similar. Una de las mejores evidencias de las

duplicaciones en tándem y las deleciones recíprocas, tienen origen en el

entrecruzamiento desigual, las encontramos estudiando los genes que

determinan la estructura de la hemoglobina humana. Esta molécula está

formada por cuatro cadenas, de forma que a medida que avanzamos en el

desarrollo, las cadenas evolucionan. Los fetos presentan hemoglobina formada

por dos cadenas alfa y dos gamma, mientras que el adulto presenta dos alfa

y dos beta. Las estructuras de las diferentes subunidades, vienen

determinadas por genes diferentes, algunos de los cuales, están ligados. En

este caso, podemos encontrar entrecruzamiento desigual, gracias al grupo de

genes --. Podemos observar individuos que poseen la denominada

hemoglobina Lepore, pues poseen parte de la subunidad y parte de la ,

aunque también podemos encontrar la hemoglobina Kenia, con parte de la

subunidad y parte de la , de forma que podemos explicar estos hechos

mediante entrecruzamiento desigual, pues estas hemoglobinas extrañas son

producto de cromosomas portadores de duplicaciones. También existen los

productos recíprocos de los entrecruzamientos, obteniendo las hemoglobinas

anti-Kenia y anti-Lepore.

Por último, cabe destacar que las duplicaciones en tándem son poco

frecuentes en los seres humanos. De hecho, la mayoría de duplicaciones

descritas en humanos son causadas por la presencia de brazos cromosómicos

extra o parte de ellos, generalmente en cromosomas no homólogos.

INVERSIONES

Es la rotura por 2 partes de un cromosoma, obteniendo un fragmento que si

llega a rotar 180º, puede cambiar de sentido y volver a unirse a la estructura.

Es importante hacer notar que, por la naturaleza antiparalela de las hélices,

aparte de rotar 180º en horizontal, debe girar otros 180º en perpendicular, para

restablecer la polaridad entre las dos cadenas.

En estos casos, tenemos cambio de la ordenación cromosómica, habrá

cambiado la ordenación salvaje o estándar. Podemos tener inversiones

simples, cuando en un cromosoma sólo tenemos un fragmento invertido; o

complejas, cuando intervienen simultáneamente diversos segmentos de un

mismo cromosoma. Según la relación con el centrómero, podemos tener

inversiones simples paracéntricas y pericéntricas si implican o no el

centrómero en la inversión. Es interesante observar como, cuando tenemos

una inversión y se da la meiosis, se forman bucles de inversión, debido a la

necesidad de apareamiento de los genes, pero teniendo en cuenta que ahora

ciertos alelos están cambiados de orden, ello provoca los citados bucles y que

en las inversiones paracéntricas, un entrecruzamiento en el bucle, provoca la

conexión de los centrómeros homólogos por medio de un puente dicéntrico,

generando además, un fragmento acéntrico (sin centrómero). Así, cuando los

cromosomas se separan en la anafase I, los centrómeros, permanecen unidos

por el puente. Esto provoca que los centrómeros se orienten de tal modo que

las cromátidas que no han intervenido en la recombinación, sean las más

extremas. El fragmento acéntrico, no puede alinearse ni migrar, de forma que

se perderá. Finalmente, la tensión rompe el puente, dando lugar a dos

cromosomas con dos deleciones terminales. Los gametos portadores de estas

deleciones no son viables, y aunque lo fueran, formarían cigotos inviables. Así,

un hecho usual de recombinación que suele originar productos meióticos

recombinantes, da lugar a productos letales. Con ello, el resultado global, es

una reducción de la frecuencia de individuos recombinantes. De hecho, la

frecuencia de los genes implicados en la inversión es 0 y la frecuencia entre

genes situados a ambos lados de la inversión se reduce en concordancia con

el tamaño relativo de la inversión.

Dentro de las inversiones complejas, podemos destacar las solapantes, que

se producen cuando una parte de un segmento incluido en una inversión, se ve

afectado por otra inversión. También pueden ser independientes, cuando

entre cada segmento invertido, tenemos una zona que no ha experimentado

inversión. También puede ser en tándem cuando los dos segmentos

invertidos, se presentan adyacentes. Por último, tenemos las incluidas,

cuando dentro de un fragmento invertido, se produce la inversión de un

fragmento menor.

Podemos denotar la ordenación estándar por la sigla S y la ordenación

invertida, por la I, podremos tener tres situaciones.

SS: individuos homocigotos estructurales para la ordenación estándar.

SI: individuos heterocigotos estructurales

II: individuos homocigotos estructurales para la ordenación invertida.

Podemos distinguir los heterocigotos estructurales y los homocigotos debido al

patrón de bandas característico de cada ordenación (en homocigotos) y a la

formación de un bucle (ya comentado), en los heterocigotos estructurales.

Estos heterocigotos estructurales son los individuos más importantes

evolutivamente, porque lo heterocigotos estructurales suelen ser viables. Es

importante destacar que las inversiones pueden detectarse genéticamente

porque suprimen la recombinación en heterocigotos para los genes del

interior de la inversión. La heterocigosis para una inversión reduce el número

de individuos recombinantes entre los descendientes de un heterocigoto,

mediante dos mecanismos diferentes: por eliminación de los productos

procedentes de entrecruzamientos en el bucle de inversión, y por inhibición del

emparejamiento cromosómico en la región ocupada por la inversión.

Cuando hablamos de inversiones, hemos dicho que se producen por rotura en

dos partes del cromosoma. Por tanto, los individuos portadores de inversiones,

se observarán cuando tengamos apareamiento meiótico, porque los individuos

portadores de inversiones, pueden tener entrecruzamientos; si la

recombinación se produce fuera de la zona de inversión, tendremos la

recombinación usual, pero si se produce en una zona donde tenemos un bucle

de inversión, podremos observar diferentes sucesos, dependiendo de si el

entrecruzamiento es pericéntrico o paracéntrico. Podremos obtener dos

cromosomas normales y dos anormales que no tienen todos los marcadores

(genes) para estar completos.

Los cigotos formados por los gametos portadores de esos cromosomas

anormales, serán inviables o letales. Sólo son viables los cigotos a partir de

cromosomas normales (50% viables y 50% no).

Podemos considerar las inversiones como un mecanismo supresor de la

recombinación genética, pues los individuos heterocigotos para una

inversión, suelen tener problemas mecánicos para aparear en la región de la

inversión; esto reduce la frecuencia de entrecruzamiento y, por consiguiente, la

frecuencia de recombinación en la región.

Cuando se produce una inversión, la combinación genética presente en los loci

incluidos en la misma, presentan una fuerte tendencia a mantenerse constante,

constituyendo un supergen; un grupo de genes ligados que tienden a ser

transmitidos como una unidad hereditaria y que se mantienen juntos en el

cromosoma.

Las inversiones suelen estar presentes en los cariotipos de los humanos, en

aproximadamente un 2% de los casos, de forma que 2 de 100 individuos

aproximadamente, pueden sufrir inversiones.

TRANSLOCACIÓN

Es la rotura de fragmentos cromosómicos en cromátidas no hermanas,

pudiendo ser recíproca y no recíproca. La podemos definir como una

mutación que se caracteriza por un cambio de posición de segmentos

cromosómicos. Podemos encontrar elementos transponibles, relativamente

frecuentes en el genoma. Estos elementos pueden ir de un sitio a otro de los

cromosomas.

Translocación recíproca: podemos distinguir entre intercambio fraternal,

entre cromosomas homólogos, o bien, intercambio externo, entre

cromosomas no homólogos. Es importante denotar que las translocaciones

pueden modificar los grupos de ligamiento, pudiendo cambiar la longitud del

cromosoma e incluso cambiar el lugar donde se encuentra el centrómero.

Existen fenómenos interesantes en heterocigotos, tanto genéticos como

citológicos para dos cromosomas en los que se ha producido translocación,

respecto de sus homólogos normales. Así, el apareamiento entre regiones

homólogas en la meiosis, provoca la aparición de una configuración en cruz

característica. Además, cuando llega la anafase I, pueden tener lugar dos tipos

principales de segregación, una en la que los centrómeros alternos migran al

mismo polo (segregación alternante) y otro en el que son los centrómeros

adyacentes los que migran al mismo polo (segregación adyacente-1).

Podemos destacar un tercer tipo de segregación, aunque es poco frecuente, si

se produce la migración al mismo polo de los centrómeros homólogos

(segregación adyacente-2).

En la segregación alternante, tenemos productos gaméticos equilibrados,

pues presentan un grupo completo de cromosomas, constituido, bien por los

dos no translocados, bien por los dos translocados compensados. En los casos

en los que los centrómeros adyacentes son los que segregan juntos

(segregación adyacente-1), tendremos productos gaméticos desequilibrados,

pues se producen gametos con cromosomas portadores de duplicaciones y

deleciones.

En humanos, las translocaciones se presentan siempre en heterocigosis.

Como veremos, el síndrome de Down suele estar causado por la presencia de

un cromosoma 21 extra, aunque también puede presentarse en la

descendencia de individuos heterocigotos para translocaciones que afectan a

este cromosoma. Las personas portadoras de la translocación, son normales

fenotípicamente, pero una segregación adyacente-1 produce gametos con

gran parte del cromosoma 21 duplicado, y probablemente, gametos con una

deficiencia correspondiente a alguna parte del otro cromosoma implicado en la

translocación, que es usualmente el cromosoma 14. Este segmento extra es el

que causaría el síndrome de down en descendientes de este individuo.

Además, la mitad de los descendientes normales, serán portadores de la

translocación.

Además, puede producirse por la translocación, una reordenación producida

por la rotura que inactive un gen especial y que pase a comportarse como una

mutación puntual.

CAMBIOS NUMÉRICOS

Podemos clasificarlos en aquellos que afectan al número de conjuntos

cromosómicos completos (euploidías) y aquellos que afectan sólo a partes, a

algunos cromosomas en concreto de estos conjuntos cromosómicos.

El número de cromosomas que constituye el conjunto básico de cualquier

organismo, recibe el nombre de número monoploide, representándose por x.

Pero la mayoría de seres vivos, presentan más un número múltiple de

conjuntos de cromosomas, hablando, en general de organismos euploides.

Podemos tener diploides, que serán 2x (dos conjuntos cromosómicos),

triploides, tetraploides...podemos llegar a tener poliploides. El nombre

haploide, se representa por la letra n y se refiere al número de cromosomas

que aparecen en las células gaméticas de un organismo. Como muchos seres

son diploides, su número haploide coincide con el monoploide, siendo usadas

las letras x y n indistintamente; pero en los organismos poliploides, x y n son

distintos. El trigo es hexaploide y posee 42 cromosomas, de forma que x=7,

mientras que su número haploide es n=21, debido a que este es el número de

cromosomas que poseen las células gaméticas.

Si los cambios se producen en cromosomas determinados, tendremos

individuos aneuploides, pudiendo encontrar hipoploidía (pérdida de algún

cromosoma) e hiperploidía (ganancia de algún cromosoma). Podemos tener,

así, monosomías, para la pérdida de un cromosoma (2n-1) o trisomías,

cuando ganamos 1 cromosoma; e incluso, trisomías dobles, cuando tenemos

2n +1 +1 (con tres cromosomas 21 y 14, para el síndrome de Down). También

existen individuos nulisómicos, con falta de un par cromosómico. Cuando un

organismo monoploide gana un cromosoma, se denominará disomía.

Existe una 2ª forma de producirse cambios numéricos que afectan a parte del

conjunto cromosómico, de un organismo, que son la fusión y la fisión

cromosómicas, en las cuales, bien dos cromosomas acrocéntricos no

homólogos pueden juntarse a nivel de sus centrómero, para dar un gran

cromosoma metacéntrico y otro pequeño que puede perderse en la división de

la célula (fusión); o un cromosoma puede romperse a nivel del centrómero,

dando dos cromosomas acrocéntricos pequeños (fisión). Se piensa que las

fusiones son más frecuentes que las fisiones.

ANEUPLOIDIA

Se debe a un retraso en la meiosis de un cromosoma, perdiendo dicho

cromosoma en la anafase, o a una no disyunción meiótica, en la primera o

segunda división meiótica. En el primer caso, podemos tener en la meiosis,

machos con posibles gametos XX, gametos sin cromosomas; mientras que en

el segundo caso, tenemos trisómicos para X, con individuos a los que les falta

el cromosoma X (monosomía).

Los individuos nulisómicos no suelen manifestarse, puesto que es una

condición de letal en diploides, aunque parece que en trigo, los otros cuatro

cromosomas homólogos suplen la falta de los dos cromosomas eliminados.

Los complementos cromosómicos monosómicos son perjudiciales, por dos

razones. Por un lado, porque ponen de manifiesto genes recesivos deletéreos

en hemicigosis, y por otro, porque se produce un desequilibrio cromosómico,

que ha sido establecido por la evolución durante millones de años y necesario

para un ajuste sutil de la homeostasis celular. Los efectos son los mismos

que en las deleciones.

Estos individuos aparecen gracias a procesos de no-disyunción meiótica o

mitótica, produciendo gametos que son el origen de individuos monosómicos,

trisómicos y otros aneuploides. La disyunción es la separación normal de los

cromosomas o cromátidas hacia los polos opuestos de la célula durante la

división nuclear. La no-disyunción es un defecto de este proceso y finaliza con

dos cromosomas emigrando hacia el mismo polo, mientras que hacia el otro no

emigra ninguno. Se producen gametos n+1 y n-1, de forma que si los

segundos se combinan con gametos n, obtendremos un individuo 2n-1. Dos

gametos n+1 pueden producir un individuos tetrasómico si está implicado el

mismo cromosoma, o un doble trisómico si son cromosomas diferentes.

En los humanos, la monosomía autosómica produce la muerte en el útero,

mientras que la monosomía X0, provoca el síndrome de Turner. Los

afectados son hembras estériles, de estatura baja y un repliegue membranoso

entre el cuello y los hombros. Poseen el pecho con forma de escudo y pezones

muy separados, así como ovarios rudimentarios y manchas marrones en las

piernas. Su inteligencia se acerca a la normal, poseyendo una frecuencia de

1/5000 en la población.

Las trisomías también son alteraciones cromosómicas, que pueden dar alguna

anormalidad o a la muerte, aunque suelen ser individuos viables, pudiendo ser

incluso fértiles. Cuando observamos células de individuos trisómicos durante el

emparejamiento de cromosomas en la meiosis, podemos observar trivalentes

(un grupo de tres cromosomas emparejados), mientras que los otros

cromosomas presentan bivalentes normales. En la segregación, tendremos

que dos cromosomas emigrarán juntos y otro lo hará sólo con igual

probabilidad para cada uno.

Las trisomías más frecuentes son; XXY, denominado síndrome de Klinefelter,

que produce individuos altos, con físico ligeramente feminizado, coeficiente

intelectual algo reducido, disposición femenina del vello del pubis, atrofia

testicular y desarrollo mamario. Tenemos una mezcla de ambos sexos

(individuos ginandromorfos). También podemos encontrar el síndrome de

Down, que es la aneuploidía más viable, con un 0.15% de individuos en la

población. Es una trisomía del cromosoma 21 (aunque puede producirse por

translocación), que incluye retraso mental (C.I de 20-50), cara ancha y

achatada, estatura pequeña, ojos con pliegue apicántico y lengua grande y

arrugada.

También existen aneuploides somáticos, que son individuos constituidos por

diferentes líneas celulares con diferente número de cromosomas. Se

denominan quimeras y se producen por una no-disyunción en la mitosis; al

principio del desarrollo puede originarse un individuo mosaico, como los

ginandromorfos a nivel sexual. Son individuos con cromosomas de ambos

sexos, pudiendo existir individuos X0/XYY o XX/XY.

POLIPLOIDES

Son individuos que presentan tres o más conjuntos cromosómicos por núcleo

celular. Es relativamente común en plantas (patata; 4x=48; x=12 y n=24), pero

mucho más infrecuente en animales, dándose en algunos escarabajos y

gusanos de tierra. Una característica interesante de los poliploides es el hecho

de que la mayoría son más grandes que los individuos diploides

correspondientes. El motivo es la determinación del sexo en animales, que es

más sensible a la poliploidía, o la posibilidad de autofertilización de las plantas

frecuentemente, permitiendo al nuevo poliploide poder reproducirse.

Podemos tener autopoliploides, que han recibido todos sus conjuntos

cromosómicos a partir de la misma especie y los alopoliploides, que se han

originado a partir de conjuntos cromosómicos provenientes de diferentes

especies. Podemos conseguir organismos autotetraploides mediante la

fertilización de un óvulo diploide con un grano de polen no reducido (diploide) y

alotetraploides, si por ejemplo, un grano de polen diploide de una especie,

fertiliza un óvulo diploide de una especie próxima. Mientras que en el

autopoliploide todos los conjuntos cromosómicos son homólogos, en el

alopoliploide los diferentes conjuntos cromosómicos pueden variar

ligeramente, de forma que para denotarlo, los denominaremos homeólogos o

parcialmente homólogos.

Los poliploides pueden obtenerse de forma natural, aunque con baja

frecuencia, si una célula experimenta mitosis o meiosis anormales.

Generalmente, la producción de un gameto diploide dará lugar al unirse a uno

normal, a la aparición de un organismo triploide. También pueden ser

generados artificialmente mediante el uso de colchicina, un agente químico

que interfiere con la formación de las fibras del huso, provocando el no

desplazamiento de los cromosomas hacia los polos y como consecuencia, que

se origine un tetraploide. Los organismos con dotaciones pares suelen ser más

viables.

En cuanto a los autopoliploides, la mayoría de los organismos triploides son

de este tipo, pues son resultado de la fertilización entre un gameto haploide y

otro diploide originado bien por meiosis incorrecta en un organismo diploide, o

por una meiosis correcta en un organismo tetraploide. Suelen ser estériles, por

el típico problema del emparejamiento de los cromosomas durante la meiosis.

El resultado neto de las posibles formas de emparejamiento es una

segregación desequilibrada, en la que dos cromosomas emigran en una

dirección y uno emigra en la otra, teniendo bivalentes y cromosomas únicos,

aunque también pueden segregar formando trivalentes. Los gametos presentan

la misma probabilidad de recibir uno o dos cromosomas de cada grupo de

homólogos, y por tanto, la probabilidad de producir un gameto equilibrado, con

n o 2n cromosomas, es (1/2)n-1. La inmensa mayoría de gametos, al ser no

equilibrados, serán no funcionales.

Los organismos tetraploides pueden originarse naturalmente por la

duplicación accidental de un genoma 2x a 4x, y artificialmente usando

colchicina. Pueden presentar meiosis normales si sus cromosomas forman

bivalentes o tetravalentes, de forma que no presentan tantos problemas a la

hora de reproducirse como los triploides. Podemos tener otra posibilidad de

segregación no viable, que sería mediante univalentes y trivalentes.

Los alopoliploides son un tipo de poliploides que se originan a partir de

conjuntos cromosómicos que provienen de especies diferentes. Podemos

destacar el trigo, que es hexaploide y parece descender de tres especies

diploides diferentes. En él, el apareamiento en la meiosis se produce entre los

cromosomas homólogos de cada grupo, de forma que los productos son

gametos equilibrados cada uno con 21 cromosomas.

En este grupo, se encuentran la mayoría de poliploides naturales, pudiendo

generarse cuando un grano de polen A fertiliza una planta u óvulo B distinto al

de su especie. En general, se producirá un híbrido estéril AB, el cual, si

experimenta en algún momento un error en la mitosis, puede originar células

tetraploides AABB. Si estas pueden autofertilizarse, ya nos encontramos frente

a una planta alopoliploide, que suelen denominarse anfidiploides y que se

fijará como especie.

Artificialmente, podemos obtenerlos usando colchicina sobre híbridos que

sean estériles, para que se produzca un error en la meiosis. Otra forma de

obtenerlos es mediante hibridación de células somáticas, tratadas con

polietilenglicol para que se fusionen con mayor probabilidad. Realizamos

suspensiones de células de dos especies distintas. Tratamos las células de

forma enzimática para hacer fina la pared celular, obteniendo protoplastos. En

ocasiones obtendremos fusión de núcleos, obteniendo colonias, constituidas en

algunos casos por células híbridas semejantes a alopoliploides y que presentan

un número total de cromosomas igual a la suma del número de cromosomas de

cada especie.

El problema es que no siempre obtenemos los resultados que pretendemos,

que es lo que ocurrió en la primera experiencia realizada con anfidiploides, en

la que se pretendía obtener un híbrido entre rábano y col, de forma que

queremos conseguir una planta con hojas de col y raíces de rábano, pero se

consiguió lo contrario.

En una especie determinada, la variabilidad puede presentarse de tal modo

que las diferencias entre individuos sean graduales y en este caso se habla de

variabilidad continua. Estas diferencias pueden ser debidas a factores

ambientales que sólo afectan al fenotipo y que por lo tanto no son heredables,

o bien pueden tener su orígen en la llamada herencia polímera, en cuyo caso

las manifestaciones son heredables.

La variabilidad discontinua, en cambio, es brusca y se debe a cambios que no

responden a las leyes de la herencia, cambios que aparecen de forma

espontánea en el seno de una población y son heredables denominándose

mutaciones.

Una mutación en una célula somática puede provocar alteraciones en el

organismo en el que se presente pero desaparece en el momento en que

muere el individuo que la posee. Sin embargo, las mutaciones en las células

sexuales, óvulos y espermatozoides, pueden transmitirse como rasgos

hereditarios diferenciando a los descendientes del organismo en los que tuvo

lugar la mutación.

Se suelen distinguir dos tipos de mutaciones: genéticas y cromosómicas.

Las mutaciones genéticas o verdaderas mutaciones o mutaciones

propiamente dichas son aquéllas en las que hay cambios moleculares en los

genes a causa de errores en la replicación o reparación de ADN. Una vez

producida la mutación, el nuevo gen, llamado mutante, es tan estable como

aquél del cual procede, llamado silvestre y se transmitirá a la descendencia.

Las mutaciones cromosómicas son cambios en la estructura o el número

de los cromosomas e implican una variación en la organización de los genes.

Resumen

En la prevención del cáncer todas las acciones son importantes para disminuir

los casos. El objetivo es describir si existen aberraciones cromosómicas en los

trabajadores de la salud ocupacionalmente expuestos a bajas dosis de

radiación ionizante y explorar la posibilidad de utilizar estas pruebas como

seguimiento biológico dentro de un sistema de vigilancia. Materiales y métodos:

Se realizan cultivos celulares de linfocitos de sangre periférica, teñidos con

quinacrina y lectura en metafases de cada caso. Se toman promedios de

dosimetrías de uno a cuatro años y se comparan los resultados con las dosis

recibidas y el tiempo de exposición, así como también con relación a

cancerígenos comunes, antecedentes familiares y personales. Resultados: se

encontraron un promedio de 1,93 aberraciones por individuo. En relación con el

tiempo de exposición y la presencia de aberraciones, se encontró: 39% entre 1

y 10 años de exposición, 27% entre los 11 y 20 años de exposición y 46% entre

los 21 y 30 años de exposición). No se encontró relación entre dosis y

presencia de aberraciones, pues éstas representaron indistintamente a la dosis

recibida. Conclusiones: los hallazgos sugieren que la exposición a bajas dosis

de radiación ionizante, internacionalmente permitidas, puede ocasionar daños

cromosómicos y está en relación directa con el tiempo de exposición y la

sensibilidad individual, mas no con la cantidad de radiación recibida. Los

trabajadores expuestos deben tener un seguimiento biológico adicional a la

dosimetría

MÉTODOS

Se realizó una investigación descriptiva y retrospectiva a partir de los

resultados del estudio cromosómico en sangre periférica y los motivos de

indicación para el mismo. El universo de estudio estuvo constituido por 287

pacientes remitidos al Laboratorio de Citogenética del Centro Provincial de

Genética Médica de Camagüey, procedentes de las consultas externas de los

servicios de Endocrinología, Infertilidad, Urología y Genética Clínica del

territorio, desde el año 1987 hasta el 2009. La muestra no probabilística estuvo

constituida por los 91 pacientes en los que el estudio cromosómico mostró

cariotipos alterados. El estudio citogenético se realizó a partir de la sangre

periférica; los cromosomas se obtuvieron según el procedimiento seguido por

Ram S. Verma y Harbin Babu. 13 Se realizó bandeo cromosómico Giemsa-

Tripsina-Giemsa (GTG). 14 Se analizaron 20 metafases en cada caso, en cada

uno de ellos concluyeron con su correspondiente fórmula cromosómica. 15  Los

datos primarios se obtuvieron de los registros del Laboratorio de Citogenética y

fueron vertidos en un modelo de recolección, procesados estadísticamente y

mostrados en gráficos y tablas de distribución de frecuencias para su mejor

descripción y discusión.

Las indicaciones para los estudios se agruparon en:

Trastornos reproductivos: infertilidad o esterilidad, azoospermia, oligospermia y

fallas reproductivas.

Anomalías de la diferenciación sexual y del desarrollo: anomalías del clítoris,

anomalías de labios mayores o menores, amenorrea primaria o secundaria e

hipospadias.

Confirmación o exclusión de síndromes genéticos: síndrome Klinefelter,

síndrome Turner, entre otros.

Otras: exposición a pesticidas, tratamiento con radio y quimioterapia.

DISCUSIÓN

Las fallas reproductivas constituyen un importante capítulo de estudio de la

Genética Médica. Los defectos genéticos son causa de parte de las fallas

reproductivas; entre estos defectos las anomalías cromosómicas ocurren más

frecuentemente como causa de infertilidad y de pérdidas de embarazos.16-18

La positividad de los estudios cromosómicos constituye el valor que indica la

efectividad de las técnicas utilizadas para lograr los objetivos trazados, en este

estudio la misma fue menos de la mitad, lo que resultó muy similar a estudios

realizados por otros autores.5, 7, 11

Se apreció indirectamente la calidad de la pesquisa clínica realizada por las

diferentes especialidades médicas que remiten para la realización del estudio

cromosómico, ya que el número de cariotipos normales que se obtuvieron

fueron más del doble de los positivos. La prevalencia de aberraciones

cromosómicas detectadas en pacientes femeninas fue superior a la encontrada

en pacientes masculinos; aspectos semejantes a éstos se reportan en la

literatura, 4, 6, 12 esto se debe a diferentes causas, entre estas el tipo de

población estudiada, los criterios de selección y el tipo de aberración

cromosómica reportada. 7

Independientemente a estos criterios, el problema de la fertilidad es una

situación que preocupa y tiene mayor repercusión desde el punto de vista

social en la mujer que en el hombre, ya que las féminas se preocupan más por

los aspectos médicos que los hombres. Entre los resultados normales se

encuentran variantes polimórficas, consideradas variantes normales según los

protocolos de diagnósticos establecidos en Cuba, pero que otros autores

contemplan su posible repercusión en el proceso reproductivo. 20-23

El síndrome Turner (45,X) y su mosaico cromosómico (45,X/46,XX), son los de

mayor prevalencia entre los cariotipos de pacientes fenotípicamente femeninas;

resultado similar se reportan por varios autores. 12, 24 La alteración genética de

este síndrome afecta mayoritariamente la esfera reproductiva. El espectro de

estigmas clínicos para su sospecha es muy amplio, por lo que su presencia en

indicaciones de confirmación o exclusión es amplia. También existe la

posibilidad que entre los cariotipos normales, algunos se correspondan a

pacientes que presenten estigmas clínicos de este síndrome (producidos por

deleciones, duplicaciones o mosaicos de baja expresión citogenética) en los

que no haya sido detectada la aberración cromosómica por el limitado poder de

resolución del estudio cromosómico. 25, 26

Dos pacientes fenotípicamente femeninas fueron diagnosticadas con el

síndrome de Morris o Síndrome de Insensibilidad Androgénica, lo que

representó sólo el 2.98 % de los casos positivos, muy inferior al resultado de

otros investigadores. 12 El diagnóstico citogenético precoz de esta enfermedad

es muy importante, debido al alto riesgo de malignización de tipo

gonadoblastomas y germinomas en sus cintillas gonadales, las que pueden

aparecer en estos casos, y su resultado además, define la conducta terapéutica

a seguir. 12

La mayoría de los cariotipos diagnosticados de pacientes fenotípicamente

masculinos y que presentaron trastornos de la fertilidad o esterilidad

correspondieron al síndrome Klinefelter, (cerca del 60 %). En este estudio hubo

coincidencia con los resultados reportados por otros autores, 12, 27 donde se

halló que entre las aberraciones cromosómicas numéricas el síndrome

Klinefelter y sus variantes representaron más de la mitad de los diagnósticos,

mientras que los mosaicos de esta condición tuvieron poca representación. El

síndrome de Klinefelter ocurre en uno de cada 800 individuos varones, y entre

un 10 y un 20 % de los hombres con infertilidad presentan este síndrome. 12

En la actualidad el poder establecer criterios estrictamente definidos para

indicar la realización de estudios cromosómicos a sujetos en los que se

sospeche la condición de infértiles o presentar trastornos de la fertilidad es un

gran reto, por lo que lo estas son muy variadas. La confirmación o exclusión de

síndromes genéticos fue la más representada. Estos síndromes presentan un

amplio espectro de características clínicas, específicas de alteraciones en los

cromosomas X y Y, por lo que su fenotipo debe ser evaluado individualmente.

Los síndromes más frecuentes como la monosomía X (síndrome Turner) y la

trisomía XXY (síndrome Klinefelter) tienen como característica común la

disgenesia gonadal (gónadas no funcionales o ausentes). 28 En el grupo de los

trastornos reproductivos donde se incluyen la infertilidad o esterilidad, los

trastornos de la gametogénesis masculina y las fallas reproductivas, se

encontraron alteraciones del cariotipo en el 35.53 %, este porcentaje resultó

alto , pues en otros estudios los resultados oscilan entre 2.20 y 8.00 %.7, 29 La

exposición a pesticidas y el tratamiento con radio y quimioterapia fueron

indicaciones con muy baja representación en este estudio y poco tratadas en la

literatura consultada, a pesar de reconocerlos como factores de riesgo de

infertilidad, sobre todo en las mujeres. 30

Los resultados de nuestro estudio nos permiten concluir que el diagnóstico

cromosómico constituye una importante herramienta para la detección de

anomalías cromosómicas involucradas en los trastornos de la fertilidad. Las

técnicas de diagnóstico utilizadas en este estudio, no permiten detectar otras

alteraciones del genoma (microdeleciones, duplicaciones, inserciones e

inversiones) que también traen aparejados estos trastornos, por lo que en

algunos de estos pacientes con resultados negativos, aún pudieran existir

alteraciones genéticas causantes de los mismos.

 

CONCLUSIONES

A nuestro parecer creemos que en este caso, en particular, no se

justifica la realización de conclusiones; ya que, este trabajo es de tipo

expositivo e informativo, y lo que busca es que cada persona que lo lea

saque sus propias conclusiones frente al problema que plantea este

trabajo, y que nos atañe a todos los que formamos parte de esta

sociedad.

Sin embargo nos sirvió para clarificar aún más nuestro conocimiento

acerca de las aberraciones cromosómicas y estamos seguras que el

objetivo principal se cumplió plenamente, ya que este documento es una

herramienta que sirve para no dar lugar a discriminaciones por falta de

información.

BIBLIOGRAFIA

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·              http://www.nacersano.org/centro/9388_9964.asp

·              http://biomodel.uah.es/citogene/dynacare/geninfo.htm

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·              http://www.iqb.es/monografia/sindromes/s024_01.htm

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ANEXOS