Acknowledgements

1

Acknowledgements I would like to thank my advisor Dr. Michel Vaultier for the invaluable learning experience I have

received under his supervision. I am indebted for his constant support and guidance to me throughout

the period of my graduate studies. His sharp judgment and understanding has been pivotal in shaping

this thesis work. His keen scientific observation, his immense passion for science and his balanced

outlook towards life has been very inspiring to me.

I would especially like to thank Dr. Mathieu Pucheault for the benefits I gained through his expert

guidance and advice during our weekly joint group meetings and mechanistic classes. He really helped

me a great deal in my thesis work. I am also grateful to him for joining me in cleaning of benzyl

bromide in one of experiment and to set up HPLC.

I am deeply grateful to Dr. Mireille Blanchard-Desce director of UMR-6510, for giving me the

opportunity, endless support, and for providing modern laboratory facilities.

I extend my gratitude to my research collaborator Dr. Vasundhara Singh, interaction and working with

her under her guidence was a great learning experience for me. I am especially grateful to Dr. S.

Chandrasekhar for fruitful discussions concerning the chemistry and for his invitation to visit IICT,

Hydrabad.

I am thankful to Dr. Neelam Verma for her long time support, patience and encouragement.

Financial support from Indo-French Centre for the Promotion of Advanced Research

(IFCPAR/CEFIPRA), Fund is acknowledged.

Many thanks as well to the staff of UMR-6510 and CRMPO for their help and support during my

study. I am also thankful to Dr. René Grée for fruitful discussions concerning organic chemistry.

Many thank to Dr. Florence Mongin and to Dr. Floris Chervallier for their fruitful suggestions during

our weekly joint group meetings.

I am also thankful to other past and present Vaultier group members besides above, especially Aziz,

Esaid, Jean-Martial, Anne, Julien, Guillaume, Emmanuelle (Emma), Sunita, Kishore, Yogesh, and

Shankar for their camaraderie and help. I greatly enjoyed the coffee sessions with Thomas (Tytush),

Emmanuel (Brute de pace) and Aïcha (Schumischa rambonicha) where we often vented our

frustrations with synthetic science and were quite therapeutic. I also thank my other friends for the

lighter moments we shared specially with Venkat, Bilal, Julien, Raissa, Mac, and Vijay. I am

extending my thanks to Marina and Anne-Claire for their countless help and support.

Acknowledgements

2

I am thankful to Dr. Prathap and Sandeep for giving me a good company while during my stay in

France.

From my Indian counterpart I am thankful to Dr. Varinder Sapehiyia, Dr. Sumandeep Virk, Dr.

Amritpal Toor, Dr. Pankaj kumar, Dr. Sarabjeet Sing, Dr. Vineet Kumar, Dr. Malik, and Dr. Sukhbeer

Kaur for their countless support.

Most of all, my sincerest appreciation and countless thanks goes to my brother, my mother and my

father for their love, understanding and support.

Abbreviations

3

List of Abbreviations DMSO Dimethyl sulfoxide

DMF N,N-dimethylformamide

FTIR Fourier transform infrared spectroscopy

HPLC High performance liquid chromatography

MeCN Acetonitrile

NMR Nuclear magnetic resonance spectroscopy

Na-MMT Sodium Montmorillonite clay

THF Tetrahydrofurane

XRD X-ray diffraction

Résumé

A

Résumé

L’organocatalyse asymétrique est apparue comme un outil prometteur et s’est établie comme une

méthodologie de synthèse fiable et performante pour l’établissement de centres chiraux. De

nombreuses molécules d’origine naturelles peuvent être utilisées dans ce cadre, comme les acides

aminés ou les alcaloïdes. Malgré tout la préparation d’analogues et dérivés de ces composés s’avère

souvent nécessaire afin d’en élargir le champ d’application. De nombreux effort ont été réalisés afin

d’améliorer ces systèmes, en particulier en ce qui concerne le taux catalytique. Malgré tout, les

conditions réactionnelles conduisent toujours à de nombreuses difficultés dans l’isolement des

produits formés et éventuellement du recyclage du catalyseur.

Au cours de cette thèse, ont été développés de nouveaux catalyseurs structurellement basés sur la

proline. Ils ont été soit attachés sur des supports sels d’onium, soit sur des matrices inorganiques

lamellaires, en particulier la montmorillonite-Na. Dans tous les cas, ces catalyseurs se sont avérés

actifs pour de transformations telles que l’aldolisation, la réaction de Mannich ou les additions de type

–Michael. Fournissant les produits avec des grandes puretés énantiomériques, ils peuvent également

être recyclés.

Mot Clés Organocatalyse asymétrique, Argiles, Amino acid, Peptide, Proline, Liquides ioniques.

Introduction générale

C

Introduction Générale Concevoir des produits chimiques et des procédés éco-compatibles est plus connu sous le nom de

« chimie verte ». Une définition de la chimie verte a été donnée par l’Agence Américaine pour la

protection de l’Environnement (EPA): « use of chemistry for pollution prevention, and design of

chemical products and processes that are more environmentally benign ». L’EPA a également

identifié trois domaines d’intervention prioritaires pour la chimie verte :

– L’emploi de méthodes de synthèse alternatives, par exemple photochimie et la

synthèse biomimétique.

– L’emploi de conditions réactionnelles alternatives, par exemple de nouveaux solvants

qui ont moins d’effets sur la santé humaine ainsi que moins d’impact sur

l’environnement.

– La conception de produits chimique éco-compatibles, moins toxiques que leur

analogues actuels et/ou moins générateurs de risque (explosion).

La chimie pour le développement durable s’intéresse principalement à l’efficacité d’un système, à sa

compatibilité avec un développement économique à long terme et à la viabilité à tous les niveaux d’un

procédé (analyse cout/bénéfice) ; la « chimie verte » en revanche se préoccupe plus spécifiquement de

la conception de procédés et technologies éco-compatibles.

Les solvants, en particulier, sont des composants critiques dans l’élaboration d’un procédé. Ils sont

nécessaires pour effectuer des transferts de masse et de chaleur, et permettre de réaliser des séparations

et purifications efficaces. Récemment, de nombreux efforts ont été réalisés afin de trouver une

alternative viable aux solvants organiques classiques (fluides supercritiques, eau, liquide ioniques) tout

en conservant à l’esprit des impératifs de coût et de sécurité.

En gardant cela en tête, il est du devoir des chimistes et des ingénieurs de concevoir des technologies

innovantes, améliorant les techniques actuelles et d’implémenter un critère d’intensification dans la

conception d’un procédé. Bien entendu, la catalyse a par exemple contribué largement au progrès

chimique en proposant de nouvelles transformations efficaces permettant d’accéder plus facilement à

un grand nombre de molécules.

Les critères d’activité et de réactivité sont essentiels lorsque l’on considère le rendement global d’un

procédé. La catalyse homogène a depuis de nombreuses années permis d’améliorer un grand nombre

de voie de synthèse de part sa modularité. Malgré tout, la catalyse hétérogène reste majoritairement

utilisée dans les procédés à l’échelle industrielle, probablement à cause des facilités de

Introduction générale

D

purification/recyclage inhérente à la méthode. En résumé, les deux approches possèdent des avantages

intrinsèques, flexibilité des catalyseurs homogènes, recyclage des catalyseurs hétérogènes, mais

chacun souffre de manquer l’autre.

Homogène Hétérogène

Advantages

Grande réactivité et sélectivité Séparation aisée

Températures faibles Applicable aux procédés continus

Mécanismes connus

Inconvénients

Séparation du catalyseur difficile Faibles sélectivités

Purification des composés

problématique Hautes températures

Mécanismes souvent peu connus

Pour le chimiste, deux concepts principaux sont présentés dans cette thèse, la catalyse biphasique et

hétérogène. Dans les deux cas, des catalyseurs sont accrochés sur des entités chargées. Cela fait partie

des thèmes privilégiés du laboratoire dans le cadre du développement de méthodes pour la chimie

durable. Par exemple, il a été développé une méthode utilisant les sels d’onium à tâches spécifiques

qui permet de réaliser une succession de réaction de synthèse en utilisant ce sel comme support soluble

pour la synthèse.

Grace à cette méthode, il est possible de préparer n’importe quel sel d'onium portant un groupe

fonctionnel. Ces molécules peuvent être utilisées comme catalyseurs, la partie sel d’onium leur

conférant des propriétés intéressantes :

– Stabilité thermique,

– Solubilité importante dans les solvants polaires, dont les liquides ioniques,

Introduction générale

E

– Récupération aisée en utilisant un non solvant,

– Pression de vapeur saturante négligeable,

Figure 1 : Catalyseur supporté sur sel d’onium

Ces molécules peuvent également être immobilisées dans des solvants spécifiques, les liquides

ioniques. Ces solvants sont structurellement composés d’un ion organique et d’un contre ion

(in)organique. En fait ce sont simplement des sels d’onium dont le point de fusion est inférieur à

100°C. Dès lors, en plus d’avoir les caractéristiques générales des sels d’onium, ils possèdent

également plusieurs autres propriétés qui en font de bons solvants :

– Solvatation importante des molécules polaires et apolaires.

– Propriétés physicochimiques ajustables en fonction de la nature des ions utilisés.

– Miscibilité avec les solvants organiques classiques modulables en fonction de la

nature des ions engagés.

– Resistance importance au chauffage et aux produits chimiques.

Dès lors il est possible de piéger un catalyseur supporté sur sel d’onium dans un liquide ionique, ce qui

constitue un liquide ionique binaire dont les propriétés principales sont quasi identiques au liquide

ionique seul (viscosité, point de fusion, etc…). Les réactifs sont alors ajoutés en solution dans un

solvant non miscible (Et2O, AcOEt, acétone, eau). La méthode suit ensuite les principes généraux de la

catalyse hétérogène en milieu biphasique, qui a largement été étudiée en milieux organo-aqueux par

exemple. A la différence de cette dernière, il est cependant possible de réaliser des réactions sensibles

à l’eau, et un grand nombre de groupes ont déjà validé une large palette de réactions en utilisant les

liquides ioniques comme solvants en catalyse.

Le but suivant de la thèse sera d’hétérogénéiser ces catalyseurs sur un support solide qui faciliterait

leur recyclabilité. Nous utiliserons la même tactique que précédemment décrite en greffant les

catalyseurs sur des sels d’onium. Les produits obtenus seront utilisés en combinaison avec des

Introduction générale

F

aluminosilicates dont une des propriétés intéressante consiste à pouvoir échanger des cations dans

l’espace inter lamellaire.

Nous développerons une méthode générale permettant d’échanger n’importe quel cation dans l’espace

inter feuillet d’une montmorillonite. Cette méthode possède théoriquement de nombreux avantages en

comparaison avec l’immobilisation classique sur des supports polymériques ou silicés :

– Le catalyseur est disponible dans tout le volume du support,

– La réaction se déroule toujours dans un espace tridimensionnel,

– La réaction se déroule cependant en espace confiné favorisant les chocs

intermoléculaires et augmentant les cinétiques.

– Tous les catalyseurs peuvent être immobilisés par cette méthode, grâce à l’utilisation

de sels d’onium à taches spécifiques.

– De nombreux supports peuvent être utilisés avec cette méthode à partir du moment où

ils peuvent subir un échange ionique.

– Ces supports sont chimiquement inertes.

– Les supports sont très bon marché, moins de 1€/kg

Figure 2 : Principe général de l’hétérogénéisation d’un SOTS.

Afin de permettre une bonne appréhension des concepts développés dans cette thèse, les rappels

bibliographiques seront subdivisés en trois parties. La première sera l’objet d’un rappel sur

l’organocatalyse asymétrique à l’aide de dérivés de la proline. Dans un second temps, sera présentée

une introduction succincte sur les liquides ioniques et leurs applications en synthèse organique. Enfin,

Introduction générale

G

seront détaillés dans une troisième partie les caractéristiques générales et les propriétés importantes

des argiles que nous utiliserons dans la suite de l’étude.

La première partie de l’étude sera consacrée à la synthèse et l’immobilisation de catalyseurs à base de

proline puis la préparation des composites organique-inorganique correspondants. Ces catalyseurs

seront ensuite appliqués à la réaction d’aldolisation pour laquelle une étude complète des paramètres

réactionnels sera réalisée. Enfin, la méthode sera étendue à d’autres réactions telles que la réaction de

Mannich.

Contenu du manuscrit

Remerciements 1

Liste des Abréviations 3

Résumé A

Mot Clés A

Introduction générale C

Table des matières G

Conclusion Générale K

General Introduction 11

Chapitre 1: Organocatalyse asymétrique 15

1.A. Catalyse nucléophile : activation du donneur et chimie des énamines 17

1.A.1. Condensation Aldolique 19

1.A.2. Réaction de Mannich 22

1.A.3. Addition conjuguée asymétrique 26

1.B. Catalyse électrophile : activation de l’accepteur via iminium 28

1.B.1. Réaction de Diels–Alder 29

1.B.2. Addition de Michael 29

1.B.3. Réaction de Baylis-Hillman 31

1.C. Prolines supportées comme organocatalyseurs 32

1.C.1. Proline greffée de manière covalente 33

Introduction générale

H

1.C.2. . Proline immobilisée de manière non covalente 40

1.D Conclusion 41

Chapitre 2: Liquides ioniques 43

2.A. Liquides ioniques comme solvants 44

2.A.1 Propriétés générales des liquides ioniques 45

2.A.2 Applications des liquides ioniques 45

2.A.3 Liquides ioniques comme solvants pour les réactions catalysées par la proline 47

2.B. Liquides Ioniques à Taches Spécifiques (TSILs) 49

2.B.1. Définitions 50

2.B.2. Liquides Ioniques à Taches Spécifiques Binaires 50

2.B.3. Synthèse 50

2.B.4. Applications 51

2.B.5. Proline et dérivés supportés sur sels d’onium 51

2.C. Conclusion 53

Chapitre 3: Argiles 55

2.A. Exemples d’argiles 56

2.A.1. Montmorillonite 57

2.A.2. Argiles consolidées 58

2.B. Propriétés des argiles 59

2.B.1. Échange ionique 59

2.B.2. Gonflement 59

2.B.3. Intercalation et échange cationique 59

2.B.4. Acidité 59

2.C. Application des argiles en catalyse 59

2.C.1. Oxydation 60

2.C.2. Réaction de Diels-Alder 61

Introduction générale

I

2.C.3. Acylation de Friedel- Crafts 62

2.C.4. Réaction Multicomposants 62

2.C.5. Réactions de couplage 63

2.C.6. Hydrogénation 64

2.D Argiles organiques 65

2.E. Conclusion 67

Chapitre 4 : Préparation des réactifs et catalyseurs 69

4.A. Synthèse des liquides ioniques 69

4.A.1. Synthèse des liquides ioniques Imidazolium 70

4.A.2. Synthèse des liquides ioniques Pyridinium 71

4.A.3. Synthèse des liquides ioniques Ammonium 72

4.A.4. Conclusion 73

4.B. Synthèse de la proline supportée sur sel d’onium 74

4.C. Organocatalyseurs supportés sur argile 76

4.C.1. Préparation de MMT échangé avec de la proline 77

4.C.2. Préparation de MMT échangé avec de la proline supportée sur SO 83

4.C.3. Préparation de MMT échangée avec Ala-Ala 86

Chapitre 5: Organocatalyse supportée 89

5.A. Système d’organocatalyse homogène pour l’aldolisation 89

5.B. Système d’organocatalyse hétérogène pour l’aldolisation 90

5.B.1. Effet de thermal 91

5.B.2. Effet de solvant 92

5.B.3. Les liquides ioniques comme additifs 93

5.B.4. Étude du système [tmba][NTf2]/solvant 95

5.B.5. Expérience de recyclage 95

5.B.6 Étude d’autres organocatalyseurs 96

Introduction générale

J

5.B.7. Application de Pro-MMT pour l’aldolisation 102

5.B.8. Conclusion 103

5.C. Système d’organocatalyse hétérogène 104

5.C.1. Réaction de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 104

5.C.2. Réaction de Mannich 108

5.C.3. Réaction d’addition conjuguée de malonate 111

5.C.4. Réaction d’addition de Michael 113

Conclusion 114

Conclusion Générale 115

Procédures expérimentales 119

1. Procédures expérimentales générales 119

2. Synthèse des liquides ioniques 120

3. Préparation des catalyseurs 131

3.A. Hydroxyproline supportée sur SO 131

3.B. 2-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidine 136

3.C. Ala-Ala dipeptide 140

3.D. Préparation d’organocatalyseurs supportés sur argile 142

4. Réactions organocatalysées 144

4.A. Aldolisation 144

4.B. Adduit d’Aldolisation 145

4.C. Synthèse de la cétone de Wieland-Miescher 158

4.D. Réaction de Mannich 160

4.E. Réaction d’addition conjuguée de malonate 165

4.F. Réaction d’addition de Michael 166

Conclusion Générale

K

Conclusion Générale: Le but de cette thèse était de préparer des matériaux hybrides organiques-inorganiques et de les utiliser

comme catalyseurs pour des réactions simples telles que la condensation aldolique et l'addition de

Michael.

La première partie du manuscrit est consacrée à une revue concise de l'état de l'art dans le domaine de

l'organocatalyse asymétrique, en particulier en ce qui concerne les travaux consacrés à

l'immobilisation des catalyseurs organiques sur des supports solubles ou solides. Plusieurs approches

de catalyseurs hétérogènes ont été réalisées mettant en œuvre un agrafage covalent ou ionique à des

polymères organiques, des dendrimères, des membranes ou des solides inorganiques poreux.

Une attention particulière a été accordée aux liquides ioniques du fait de leur intérêt comme milieux

réactionnels respectueux de l'environnement ainsi que comme supports permettant l'agrafage de

catalyseurs et en particulier de catalyseurs organiques. Leur solubilité modulable permet d'isoler

facilement les produits d'un mélange réactionnel. De plus, il est possible d'intercaler la partie

cationique des sels d'onium à tâche spécifique dans les feuillets des argiles de type smectite permettant

ainsi une hétérogénisation du catalyseur greffé.

Les organocatalyseurs immobilisés sur des supports solides ont fait l'objet de nombreux travaux ces

dernières années. Les argiles telles que la montmorillonite ont été utilisées du fait d'une grande surface

spécifique, d'une grande capacité d'échange et donc d'intercalation, de gonflement qui permettent un

accès à un grand nombre de nanocomposites hybrides à faible coût. Ces matériaux d'origine naturelle

sont aussi thermiquement stables.

L'immobilisation de catalyseurs chiraux dans les feuillets des argiles a été très peu étudiée et fait plus

particulièrement l'objet de cette étude.

Dans la deuxième partie de cette thèse, de nombreux catalyseurs organiques ont été préparés à partir

de la 4-hydroxyproline où le groupement hydroxyle sert de point d'ancrage. D'autres dérivés contenant

une fonction tétrazole ont été préparés. Tous ces catalyseurs ont été intercalés dans les feuillets de la

montmorillonite par échange cationique.

Plusieurs autres composites organiques-inorganiques ont été préparés par intercalation d'aminoacides,

de peptides, d'hydroxyproline supportée sur sel d'ammonium. Tous ces composites ont été caractérisés

par IRFT et XRD. La quantité de cation échangée a été quantifiée de façon précise par dosage

potentiométrique des cations sodium expulsés des feuillets lors de l'échange à l'aide d'une électrode

Conclusion Générale

L

spécifique du sodium. Ceci permet d'avoir une connaissance précise de la charge en catalyseur du nano

composite.

Dans la troisième partie, une étude complète de l'activité catalytique de ces catalyseurs a été réalisée.

Ces matériaux hybrides organiques-inorganiques ont été testés pour la catalyse des réactions

d'aldolisation, de Mannich et d'addition de Michael. Les argiles pro-MMT et HO-Pro-MMT sont les

matériaux les plus actifs pour les réactions citées ci-dessus. L'adjonction d'un liquide ionique comme

additif permet d'obtenir d'excellentes activités catalytiques pour l'aldolisation donnant de bons

rendements et de bonnes sélectivités. L'argile Pro-MMT peut être recyclée sans perte d'activité un

grand nombre de fois(> 10 fois).

La réaction intramoléculaire de Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert catalysée par la proline est une

des premières réactions asymétrique organocatalysée. Cette réaction ne donne pas de très bons

rendements ni un très bon excès énantiomérique et elle est lente. L'utilisation du composite Pro-MMT

donne de bons rendements et un bon excès énantiomérique après addition d'un liquide ionique.

Dans le dernier chapitre, l'utilisation de ces catalyseurs a été étendue aux réactions de Mannich et de

Michael. Pour la première, plusieurs cétones cycliques et acycliques ont été utilisées avec un même

électrophile pour tester l'activité catalytique du composite Pro-MMT. En ce qui concerne l'addition de

Michael, l'activité catalytique s'est avérée peu intéressante.

Finalement, il a été montré que les matériaux hybrides organiques-inorganiques sont très intéressants

pour l'organocatalyse asymétrique hétérogène. Ces matériaux offrent de nombreux avantages tels

qu'une grande activité catalytique, de bonnes sélectivités, des conditions de réaction très douces, la

séparation du catalyseur par simple filtration et un recyclage facile de ce catalyseur sans perte

d'activité.

L'utilisation des matériaux hybrides organiques-inorganiques est un domaine en développement rapide

et de nombreuses applications ont été explorées y compris dans le domaine de la synthèse de produits

naturels. Cependant, peu de développements industriels ont été réalisés ce qui représente un véritable

challenge pour ces technologies nécessitant un effort de recherche important dans le futur.

Conclusion Générale

13

Abstract The asymmetric organocatalysis is an emerging tool in asymmetric catalysis and established itself

as a powerful methodology for asymmetric synthesis. Various naturally occurring molecules such as

aminoacids or alkaloids can be used as such. However, rational use of their derivatives broadens widely

the scope of organocatalysis. Despite the great advancements already made regarding catalyst loading.

Isolation of product from the reaction mixture and the recovery of the catalyst is still a challenge.

We have developed new efficient catalytic systems by tethering organocatalysts to onium salts and

immobilising them in inorganic matrix (Na-montmorillonite). These supported catalytic systems exist as a

film in the interlayer spacing, combining the advantages of both homogeneous and heterogeneous

catalysts. These developed supported organocatalysts have been found active for various asymmetric

transformations like Aldol reaction, Mannich addition and Michael addition. They yielded the product in

good enantioselectivity with added advantage of recyclability.

Keywords

Organocatalyst, Na-Montmorillonite, Amino acid, Peptide, Proline, Ionic liquid.