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AmJ Hum G e n e t2 9 : 1 6 4 - 1 6 8 ,1 9 7 7

D e t e c t i o no f H e t e r o z y g o t e sf o r Ty r o s i n a s e - N e g a t i v e

O c u l o c u t a n e o u s A l b i n i s mb y H a i r b u l bTy r o s i n a s eA s s a y

R I C H A R DA . K I N G 1AND CARLJ . W I T K O P 2

INTRODUCTION

Human o c u l o c u t a n e o u sa l b i n i s m( O C A ) ,a n e a s i l yr e c o g n i z e da u t o s o m a lr e c e s s i v ed i s o r d e ro fm e la n i n m e t a b o l i s m,i s d e s c r i b e di n a t l e a s tf o u rd i s t i n c tf o r m s [ 1 ] .A l lf o r m ss h a r et o v a r y i n g d e g r e e st h et r i a do fh y p o p i g m e n t a t i o no fh a i r ,s k i n ,a n d e y e s .Ty r o s i n a s e - n e g a t i v e( t y - n e g )OC A i s t h em o s t h y p o p i g m e n t e df o r m a n d i s c h a r a c -

t e r i z e db y m a r k e ds k i ns e n s i t i v i t yt o s u n l i g h t ,p h o t o p h o b i a ,n y s t a g m u s ,a n d a s e v e r er e d u c t i o ni n v i s u a la c u i t y .T h e s e c h a n g e s r e s u l tf r o m t h e a b s e n c e o f a c t i v et y r o s i n a s e ,t h e e n z y m er e s p o n s i b l ef o r t h eo x i d a t i o no f t y r o s i n e ,a n d d o p a ( 3 , 4 -d i h y d r o x y p h e n y l a l a n i n e )i n t h em e l a n o c y t e[ 2 ] .T h e f r e q u e n c yo f t y - n e gO C A i s1 : 3 9 , 0 0 0i nt h eU n i t e dS t a t e sw h i t ep o p u l a t i o na n d 1 : 2 8 , 0 0 0i n t h eU n i t e dS t a t e sb l a c kp o p u l a t i o n ,w i t ha h e t e r o z y g o t ef r e q u e n c yo fa p p r o x i m a t e l y1% i nt h et o t a lp o p u l a t i o n[ 1 ] .

H e t e r o z y g o t e sf o ra l l f o r m so fO C Aa r ef u l l yp i gm e n t e d a n da r ei n d i s t i n g u i s h a b l ew i t h i nt h eg e n e r a l p o p u l a t i o n .F r o g g a t t[ 3 ]a n dWa a r d e n b e r g[ 4 ]h a v es u g g e s t e dt h a th e t e r o z y g o t e sf o r t y - n e gO C Ah a v ea n a b n o r m a li r i st r a n s l u c e n c y ,b u tt h i sh a sn o tb e e na c o n s i s t e n tf i n d i n g .B i o c h e m i c a ld e t e c t i o no f h e t e r o z y g o t e sh a s n o tb e e n p o s s i b l eb e c a u s eo ft h el a c ko fs u i t a b l em e t h o d sf o rs t u d y i n gh u m a np i g m e n tm e t a b o l i s m .Wer e p o r tt h e a p p l i c a t i o no f a r e c e n t l yd e s c r i b e dm e t h o df o r q u a n t i t a t i n gt y r o s i n a s ea c t i v i t yi n s i n g l eh u m a nh a i r b u l b s[ 2 ]t od e t e c th e t e r o z y g o t e sf o rt y - n e gOCA.

MATER I A L SANDM E T H O D SS u b j e c t sT h e t e s ts u b j e c t sw e r e f i v eo b l i g a t eh e t e r o z y g o t e sf r o m t h r e ef a m i l i e sc o n t a i n i n ga t y - n e g

a l b i n o .I n t h ef i r s tt w o f a m i l i e s ,n o r m a l l yp i g m e n t e dm o t h e r so f a n a l b i n oc h i l dw e r e t e s t e d( s u b j e c t sI a n d 2 ) . I n t h et h i r df a m i l y ,t h r e en o r m a l l yp i g m e n t e do f f s p r i n go fa n a l b i n om o t h e rw e r e t e s t e d( s u b j e c t s3 , 4 , a n d 5 ) .C o n t r o l sw e r en o r m a l l yp i g m e n t e ds u b j e c t sw i t h n o f a m i l yh i s t o r yo fOCA.

R e c e i v e dS e p t e m b e r1 6 ,1 9 7 6 ;r e v i s e dN o v e m b e r2 3 ,1 9 7 6 .T h i sw o r kw a ss u p p o r t e db y g r a n t sAM 1 5 3 1 7 ,GM 2 2 1 6 7 ,a n dAM 5 5 3 6 9 f r o mt h eN a t i o n a lI n s t i t u t e so f

H e a l t ha n d t h eM i n n e s o t aM e d i c a lF o u n d a t i o n .1 D e p a r t m e n to fM e d i c i n e ,S c h o o lo f Me d i c i n e , a n dD i v i s i o no f Human a n d O r a l G e n e t i c s ,- Sc h o o l o f

D e n t i s t r y ,U n i v e r s i t yo f M i n n e s o t a ,M i n n e a p o l i s ,M i n n e s o t a5 5 4 5 5 .2 D i v i s i o n o fHuman a n d O r a lG e n e t i c s ,S c ho o l o fD e n t i s t r y ,U n i v e r s i t yo f M i n n e s o t a , M i n n e a p o l i s ,

M i n n e s o t a5 5 4 5 5 .

1 9 7 7b yt h eA m e r i c a nS o c i e t yo f Human G e n e t i c s .A l lr i g h t sr e s e r v e d .

1 6 4

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TYROSINASE-NEGATIVEOCULOCUTANEOUSALBINISM

S o u r c eo f E n z y m e

S c a l ph a i r b u l b sw e r eu s e d a sa s o u r c eo f m e l a n o c y t e s .E i g h tt o 1 0 h a i r sw e r eg r a s p e da t t h es c a l pw i t ha s m a l lp a i ro f o r t h o d o n t i cp l i e r sa n d p l u c k e dw i t ha s i n g l ep u l l .T h e h a i r sw e r es e p a r a t e da n d a n a g e no rg r o w i n gh a i r b u l b si d e n t i f i e d[ 5 ,6 ] . , C a t o g e n( t r a n s i t i o n a l )a n d t e l o g e n( r e s t i n g )h a i r b u l b sw e r en o tu s e df o r t h e a s s a y .S i n g l eh a i r b u l b sw e r ec u tf r o mt h eh a i rs h a f ta n di mm e d i a t e l yp l a c e di n b u f f e rf o ra s s a y .A f t e rt h ea s s a y ,t h eh a i r b u l b sw e r eo b s e r v e da t 8 0 xm a g n i f i c a t i o nf o r p o s i t i v ei d e n t i f i c a t i o no f g r o w t h p h a s e .A l l n o n a n a g e nh a i r b u l b sw e r ee x c l u d e df r o ma n a l y s i s .U s u a l l y6 - 8 a n a g e nh a i r b u l b sw e r ea s s a y e dp e ri n d i v i d u a l .

Ty r o s i n a s eA s s a y

T h et y r o s i n eh y d r o x y l a s ea c t i v i t yo ft y r o s i n a s ew a sa s s a y e db y d e t e r m i n i n gt h er a t eo f3HOHf o r m e dw i t ht h eo x i d a t i o no f L - t y r o s i n e - 3 , 5 - 3 Ht o L - d o p a - 5 - 3Ha s d e s c r i b e db y P o m e r a n t z[ 7 ] .S i n g l ea n a g e nh a i r b u l b sw e r ep l a c e di n a n i n c u b a t i o nm i x t u r ec o n t a i n i n g0 . 2 n m o lL - t y r o s i n e -3 , 5 - 3 H( 1 C i / mm o l ) ;0 . 1 n m o lL - d o p a ;6 , u m o l p h o s p h a t eb u f f e r ,pH 6 . 8 ;a n d 0 . 5 %T r i t o nX -1 0 0 i n a t o t a lv o l u m eo f0 . 0 6m l .N o n s p e c i f i c a l l yf o r m e d3HOHi n t h es t o r e dL - t y r o s i n e - 3 , 5 -3 Hw a se l i m i n a t e db y e v a p o r a t i n gt h es a m p l et od r y n e s si mm e d i a t e l yb e f o r eu s e .I n c u b a t i o nw a sa t3 7 T C .A t 0 , 6 0 ,a n d 1 2 0m i na s a m p l eo ft h ei n c u b a t i o nm i x t u r ew a so b t a i n e da n dp l a c e do n as m a l lD o w e x - 5 0 Wc o l u m ne q u i l i b r a t e dw i t h0 . 1M c i t r a t e .T h e

3HOHw a s r e c o v e r e df r o m

t h ec o l u m nw i t ht w o w a s h e so f 0 . 4m l o f 0 . 1M c i t r a t e ,a n d t h et o t a lw a s hw a s c o u n t e d .B l a n kr e a c t i o n sc o n t a i n i n gn o h a i r b u l bw e r e r u nw i t he a c h a s s a y ,a n d v a l u e sf o r t h eb l a n k w e r es u b t r a c t e df r o mt h eh a i r b u l bv a l u e sb e f o r ed e t e r m i n i n gt h ea m o u n to ft y r o s i n eo x i d i z e d .A m e a nv a l u ew a s d e t e r mi n e d f r o mr e s u l t so f a l l h a i r b u l b sf o re a c h s u b j e c t ,a n d e n z y m ea c t i v i t yw a se x p r e s s e di np i c o m o l e s( p m o l )a st h em e a nt y r o s i n eo x i d i z e dp e r1 2 0m i n .T h e6 0 m i nv a l u ew a su s e d o n l yt o f o l l o wt h el i n e a r i t yo f t h er e a c t i o n .S t a t i s t i c a la n a l y s i sw a s b y M a n n -W i t n e yr a n ko r d e rt e s t .

RESULTS

Ty r o s i n a s ea c t i v i t yi n h a i r b u l b sf r o m n o rm a l l yp i g m e n t e dc o n t r o ls u b j e c t si s g i v e ni n t a b l e1 . F o r b r o w nh a i r ,t h eo v e r a l lmean a c t i v i t yw a s 1 . 4 1p m o lo ft y r o s i n eo x i d i z e dp e r 1 2 0m i nw i t h a r a n g e o f0 . 4 6 - 2 . 5 2f o r1 7 s u b j e c t s .H a i r

c o l o rw a s

l i g h t t om e d i u mb r o w nw i t h n o c o r r e l a t i o nb e t w e e nh a i r b u l ba c t i v i t ya n d i n t e n s i t yo f p i g m e n t a t i o n .R e p r o d u c i b i l i t yf o rb r o w nh a i rw a s s h o w nb y r e p e a t e dt e s t i n go ft h r e es u b j e c t s ,g i v i n ga mean + SD o f 1 . 5 1+ 0 . 3 4 ( n = 2 3 t e s t s ) ,1 . 7 0 + 0 . 3 6( n = 1 3 ) ,a n d2 . 5 2 + 0 . 4 7 ( n= 7 ) p m o lo f t y r o s i n eo x i d i z e dp e r1 2 0m i n .B l o n dh a i r b u l b sh a d a n o v e r a l lm e a no f1 . 1 1p m o lo f t y r o s i n eo x i d i z e dp e r 1 2 0 m i n w i t ha r a n g e o f 0 . 1 8 - 3 . 9 4 .H a i r c o l o rv a r i e df r o m l i g h tw h i t e - b l o n dt o d a r k b l o n d ,w i t hn o c o r r e l a t i o nb e t w e e na c t i v i t ya n di n t e n s i t yo fp i g m e n t a t i o n .O n es u b j e c tt e s t e do n f i v eo c c a s i o n sh a d a m e a n SD o f0 . 1 8 0 . 0 6 p m o lo ft y r o s i n eo x i d i z e dp e r 1 2 0m i n . A l lc o n t r o ls u b j e c t sw e r er e a d i l yc l a s s i f i e da s b l o n d o r b r o w nw i t h n o o v e r l a p .E n z y m ea c t i v i t yi n b l a c ka n d r e d

TABLE 1

HAIRBULBT Y R O S I N A S EA C T I V I T YIN NORMALLYP I G M E N T E DCONTROLS U B J E C T S

T Y R O S I N EO X I D I Z E D( P M o L / 1 2 0M I N )

H A I R C O L O R N o . M e a n R a n g e

B l o n d . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 . 1 1 0 . 1 8 - 3 . 9 4B r o w n. . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 . 4 1 0 . 4 6 - 2 . 5 2B l a c k . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1 . 8 6 0 . 5 4 - 3 . 1 6R e d .................. 9 3 . 6 3 1 . 3 5 - 5 . 4 4

1 6 5

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KING AND WITKOP

h a i r b u l b si s g i v e ni n t a b l e1 . T h ec o m p l e t ec o n t r o lg r o u pc o n t a i n ed 2 1f e m a l e sa n d 2 8m a l e s ,a n d t h e r ew a sn o c o r r e l a t i o nb e t w e e ns e xa n dh a i r b u l ba c t i v i t y .

T h ef i v et e s ts u b j e c t sw e r ee i t h e ra p a r e n to r a n o f f s p r i n go f a c l a s s i c a lt y - n e ga l b i n o .T h ea l b i n od a u g h t e ri n t h es e c o n df a m i l ya n d t h ea l b i n om o t h e ri nt h et h i r df a m i l yh a dn o

d e t e c t a b l e t y r o s i n a s ea c t i v i t y i nt h e i r

h a i r b u l b s[ 2 ] .T h e

a l b i n os o n i n

t h ef i r s t

f a m i l yh a dn o tb e e ns t u d i e db y t h e q u a n t i t a t i v eh a i r b u l b t y r o s i n a s ea s s a y .He w a sc l a s s i f i e da st y - n e gb e c a u s eh i sq u a l i t a t i v eh a i r b u l bi n c u b a t i o nt e s tw a sn e g a t i v e[ 1 ] ;h i sh a i r b u l b sf o r m e dn o v i s i b l ep i g m e n ta f t e rp r o l o n g e di n c u b a t i o ni n t y r o s i n e .C l i n i c a l l y , t h et h r e ea l b i n o sh a dm a r k e dh y p o p i g m e n t a t i o n ,w i t hw h i t es k i n ,a n a b s e n c eo fp i g m e n t e dn e v i ,w h i t e - l i g h ty e l l o wh a i r ,p h o t o p h o b i a , n y s t a g m u s ,a n d r e d u c e dv i s u a la c u i t y .R e s u l t so f t h eh a i r b u l bt y r o s i n a s ea s s a yf o r t h et y - n e gh e t e r o z y g o t e sa r eg i v e n i n

t a b l e2 . Va l u e s r a n g e df r o m0 t o 0 . 1 2 p m o lo f t y r o s i n eo x i d i z e dp e r 1 2 0 m i n .E a c hs u b j e c tw a st e s t e do n c ee x c e p tf o rs u b j e c t3 who h a d i d e n t i c a lr e s u l t so n t w o t e s t s .A l lh a d b r o w nh a i r ,w i t h t w o h a v i n gl i g h tb r o w nh a i r ;t h eh a i ro f t h e s et w o s u b j e c t sw a sl i g h t e rt h a nt h a to f a n yo f t h ec o n t r o ls u b j e c t sw i t hb r o w nh a i r ,b u tp i g m e n t e de n o u g ht ob e d e f i n i t e l yc l a s s i f i e d a sb r o w n . E y e c o l o rw a s b r o w no r b l u e ,a n d n o n e h a dt r a n s l u c e n ti r i d e s .C l i n i c a l l y ,n o n e w e r ed i s t i n g u i s h a b l ef r o mc o n t r o ls u b j e c t s .

TABLE 2

H A I R B U L BT Y R O S I N A S EAC T I V I T YI NTY-NEGH E T E R O Z Y G O T E S

Mean Ty r o s i n eO x i d i z e dS u b j e c t S e x A g e H a i rC o l o r E y eC o l o r ( p m o l / 1 2 0M i n )

1 . . . . . . . . . . F 4 0 B r o w n B l u e 0 . 0 02 . . . . . . . . . . F 4 5 B r o w n B l u e 0 . 0 83 . . . . . . . . . . F 1 9 L i g h tb r o w n B r o w n 0 . 0 54 . . . . . . . . . . F 1 8 L i g h tb r o w n B r o w n 0 . 0 05 . . . . . . . . . . M 1 6 B r o w n B r o w n 0 . 1 2

Wi t ha l lf i v ec l a s s i f i e da sh a v i n gb r o w nh a i r ,t h el e v e lo fh a i r b u l bt y r o s i n a s ea c t i v i t yi n t h e t y - n e gh e t e r o z y g o t e sw a s s i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n tt h a nt h a to f t h e c o n t r o l sw i t hb r o w nh a i r( P < . 0 0 1 ) .T h el o w e s tl e v e li n a b r o w nc o n t r o lw a s3 . 7t i m e sg r e a t e rt h a nt h eh i g h e s tl e v e li n a h e t e r o z y g o t e .I f t h eh e t e r o z y g o t ew i t ht h el i g h t e s th a i r( s u b j e c t3 )w a s c l a s s i f i e da s b l o n dr a t h e rt h a nb r o w n ,t h e nt h ed i f f e r e n c eb e t w e e nh e rl e v e lo fa c t i v i t ya n d t h a to f t h eb l o n dc o n t r o l sw a sn o t s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t( . 1 < P < . 0 5 ) ,a l t h o u g ht h el o w e s t l e v e li n a b l o n d c o n t r o lw a s 3 . 8t i m e sg r e a t e rt h a nh e rl e v e lo fa c t i v i t y .

DISCUSSION

Ty r o s i n a s e - n e g a t i v eO C Ar e s u l t sf r o m a n a b s en c e o fa c t i v et y r o s i n a s ei n m e l a n o -c y t e s[ 2 ] . T h e d a t ap r e s e n t e dh e r es h o w t h a t n o r m a l l y p i g m e n t e di n d i v i d u a l sh e t e r o z y g o u sf o rt y - n e gO C Ah a v em a r k e d l yr e d u c e do ra b s e n tt y r o s i n a s ea c t i v i t yi nt h e i rh a i r b u l bm e l a n o c y t e sw h e na s s a y e db y t h ep r e s e n tm e t h o da n d t h a tt h e i rl e v e l so fa c t i v i t ya r es i gn i f i c a n t l y d i f f e r e n tf r o m t h o s eo f t h ec o n t r o ls u b j e c t s .T h e r ew a s n oo v e r l a pb e t w e e nc o n t r o la n d h e t e r o z y g o u sv a l u e s ,a n d n oc o n t r o lh a da b s e n ta c t i v i t y .

T h e s el e v e l so fa c t i v i t yi nh a i r b u l b sf r o mt y - n e gh e t e r o z y g o t e sa r eu n e x p e c t e d l yl o w

1 6 6

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4/5

TYROSINASE-NEGATIVEOCULOCUTANEOUSALBINISM

a n d a r em u c hl e s st h a na l e v e lt h a ti s 50% o fn o r m a l ,w h i c hm i g h tb e e x p e c t e di n ab i o c h e m i c a ld e f e c to ft h i st y p e .A d e q u a t ee n z y m ea c t i v i t yi s p r e s e n ti n h e t e r o z y g o u ss u b j e c t ss i n c et h e i rp i g m e n t a t i o ni s i n d i s t i n g u i s h a b l ef r o m t h a to f c o n t r o ls u b j e c t s .Wh y e n z y m ea c t i v i t yi s u n d e t e c t a b l eb y a s s a ya p p e a r st o ' b er e l a t e dt o t h em e t h o du s e df o ra s s a ya n d t ot h eb i o l o g yo f t h em e l a n o c y t e .

Me l a n i nf o r m sw i t h i nt h em e l a n o s o m e ,a s p e c i a l i z e d o r g a n e l l eo f t h em e l a n o c y t e[ 8 ] .Ty r o s i n a s ei s t h o u g h tt ob e t h es i n g l ee n z y m ec o n t r o l l i n g t h ef o rm a t i o n o fm e l a n i nb y c a t a l y z i n gt h eh y d r o x y l a t i o no f t y r o s i n et o d o p a a n d t h eo x i d a t i o no f d o p a t od o p a q u i n o n e[ 9 , 1 0 ] .D o p a q u i n o n eu n d e r g o e sn o n e n z y m a t i co x i d a t i o na n d p o l y m e r i -z a t i o nt o f o r m m e l a n i n .Ty r o s i n a s e ,s y n t h e s i z e do n s m a l lr i b o s o m a lg r a n u l e s ,i st r a n s f e r r e dt h r o u g ht h ee n d o p l a s m i cr e t i c u l u mt ot h eg o l g iw h e r ei t i s i n c o r p o r a t e di n t ot h ed e v e l o p i n gm e l a n o s o m e[ 11 ] .I t i s i n a s o l u b l ep h a s eb e f o r ei n c o r p o r a t i o ni n t ot h em e l a n o s o m e ,b u to n c ep a c k a g e di n t ot h em e l a n o s o m e ,t h ee n z y m eb e c o m e sp r o t e i n -b o u n da n d i n s o l u b l e[ 1 1 ,1 2 ] .B o u n dt y r o s i n a s ei s a c t i v ei n m e l a n i nf o r m a t i o na n da p p e a r st ob e i n a c t i v a t e dw i t h i nt h em e l a n o s o m ea sm e l a n i nf i l l st h eo r g a n e l l e[ 1 1 ,1 3 ] .

S o l u b l et y r o s i n a s ed o e sn o tf o r mm e l a n i ni n t h em e l a n o c y t e .I n t h ea s s a yu s e d i n t h e p r e s e n ts t u d y ,t y r o s i n a s ei s r e a d i l yr e l e a s e df r o m t h eh a i r b u l bm e l a n o c y t ew i t h t h ed e t e r g e n t T r i t o nX -1 0 0 ,t h em a j o r i t ys o l u b i l i z e dw i t h i n3 0 m i na f t e re x p o s u r eo ft h eh a i r b u l bt o t h ed e t e r g e n t[ 2 ] .T h a tr a p i d i t y s u g g e s t st h a tt h ed e t e r g e n t ,b y d i s r u p t i n gt h ec e l lw a l l ,h a sr e l e a s e d s o l u b l ec y t o p l a s m i ct y r o s i n a s e .B o u n dt y r o s i n a s em i g h ta l s ob e a v a i l a b l e s i n c ed e t e r g e n t sh a v e b e e ns h o w nt o r e l e a s eo r a c t i v a t em e l a n o s o m a l - b o u n dt y r o s i n a s e[ 1 4 ,1 5 ] ;h o w e v e r ,i t s e e m su n l i k e l yt h a tt h i sc o n t r i b u t e sg r e a t l yt o t h e q u a n t i t yo f a c t i v ee n z y m ea v a i l a b l ef o r a s s a y .T h ei n a c t i v a t i o no fb o u n dt y r o s i n a s e w i t h i nt h em e l a n o s o m ei s t h o u g h tt o r e s u l tf r o mt h eb i n d i n go fm e l a n i no rm e l a n i ni n t e r m e d i a t e st o t h ea c t i v es i t eo ft h ee n z y m e[ 1 1 ] ,a n dT r i t o ns h o u l dn o tr a p i d l yr e v e r s et h i si n a c t i v a t i o n .

T h em o s tl i k e l ye x p l a n a t i o nf o rt h e f i n d i n go f a b s e n to rm a r k e d l yr e d u c e dt y r o s i n a s ea c t i v i t yi n t h eh a i r b u l bo f t y - n e gh e t e r o z y g o t e si s a n a b s e n c eo fs o l u b l et y r o s i n a s ei nt h e s eh a i r b u l bm e l a n o c y t e s .A d e q u a t e a m o u n t so f b o u n dm e l a n o s o m a lt y r o s i n a s ea r ep r e s e n tf o rt h es u b j e c t sa r en o r m a l l yp i g m e n t e d .T h ep r e s e n c eo f o n l yo n e n o r ma lt y -r o s i n a s eg e n e i n t h eh e t e r o z y g o t el e a d st o t h ep r o d u c t i o n o fa p p r o x i m a t e l yh a l ft h en o r m a la m o u n to f e n z y m e .A f t e rp r o d u c t i o n ,t h ee n z y m em u s tb e p a c k a g e dd i r e c t l yi n t ot h em e l a n o s o m ef o rm e l a n i nf o r m a t i o nw i t h l i t t l er e m a i n i n gi n t h es o l u b l ec y t o -p l a s m i cp h a s e .T h i s e x p l a n a t i o ns u g g e s t st h a tt h e r ea r em e c h a n i s m st h a tc o n t r o l t h ei n c o r p o r a t i o no f t y r o s i n a s ei n t ot h em e l a n o s o m e ,b u ta t p r e s e n tt h e s em e c h a n i s m sa r eu n k n o w n .R e c e n tw o r k b y Va r g a e t a l . [ 1 6 ]s u g g e s t st h a tm e l a n o c y t es t i m u l a t i n g

h o r m o n e( M S H )ma y b e i n v o l v e d .SUMMARY

F i v eh e t e r o z y g o t e sf o r t y - n e gO C A h a d a b s e n to r m a r k e d l yr e d u c e dh a i r b u l bt y r o s i n a s ea c t i v i t y ,w h e nc o m p a r e dt on o r m a l l yp i g m e n t e dc o n t r o ls u b j e c t s .C l i n i c a l l y ,a l l f i v ew e r e f u l l yp i g m e n t e da n d c o u l dn o t b e d i s t i n g u i s h e df r o mt h en o r m a lc o n t r o ls u b j e c t s .I t i s p r o p o s e dt h a tt h eq u a n t i t a t i v eh a i r b u l bt y r o s i n a s ea s s a yc a n b e u s e dt od e t e c th e t e r o z y g o t e sf o r t y - n e gOCA. A m e c h a n i s mt o e x p l a i nt h e l o w l e v e l so fa c t i v i t yi n t h eh a i r b u l b sf r o mh e t e r o z y g o t e si s d i s c u s s e d .

1 6 7

8/7/2019 ajhg00206-0042 (2)

5/5

KING AND WITKOP

ACKNOWLEDGMENT

We t h a n kD a v i dP . O l d sf o rh i st e c h n i c a la s s i s t a n c ew i t ht h e s es t u d i e s .

REFERENCES

1 . W I T K O PC J J R ,WHITEJ G , K I N GRA :O c u l o c u t a n e o u sa l b i n i s m ,i nH e r i t a b l eD i s o r d e r so fA m i n oA c i dM e t a b o l i s m ,e d i t e db y NYHANW , New Yo r k , J o h nWi l e y1 9 7 4 ,p p 1 7 7 - 2 6 1

2 . K I N GRA ,W I T K O PC J J R :H a i r b u l bt y r o s i n a s ea c t i v i t yi no c u l o c u t a n e o u sa l b i n i s m .N a t u r e2 6 3 : 6 9 - 7 1 ,1 9 7 6

3 . F R O G G AT TP :A l b i n i s mi nN o r t h e r nI r e l a n d .A n nHum G e n e t 2 4 : 2 1 3 - 2 3 8 , 1 96 04 . WAARDENBURGP J :R e m a r k a b l eF a c t s i nHuman A l b i n i s ma n dL e u k i s m .T h eN e t h e r l a n d s ,

V a nG o r c u i n ,1 9 7 0 ,p p 1 4 - 1 85 . CHASEH B ,RAUCHH , S M I T HVW: C r i t i c a ls t a g e so f h a i rd e v e l o p m e n ta n d p i gm e nt a t i o ni n

t h em o u s e .P h y s i o lZ o o l2 1 : 1- 8 , 1 9 5 16 . MONTAGNAW, PA R A K K A LPF : T h e S t r u c t u r ea n d F u n c t i o no f t h eS k i n .New Yo r k ,

A c a d e m i cP r e s s ,1 9 7 4 ,p p 1 8 6 - 2 2 27 . P O M E R A N T ZS H :T h et y r o s i n eh y d r o x y l a s ea c t i v i t yo fm a m m a l i a nt y r o s i n a s e .J B i o lC h e m

2 4 1 : 1 6 1 - 1 6 8 ,1 9 6 6

8 . S E I J IM, S H I M A OK , B I R B E CKMSC,F I T Z PATR I CKT B :

S u b c e l l u l a rl o c a l i z a t i o no f m e l a n i n

b i o s y n t h e s i s .A n nNYA c a dS c i1 0 0 : 4 9 7- 5 3 3 ,1 9 6 39 . L E R N E RA B , F I T Z PATR I CKT B , CA LK I N SE , S U M M E R S O NWH : M a m m a l i a nt y r o s i n a s e :

p r e p a r a t i o na n dp r o p e r t i e s .J B i o lChem 1 7 8 : 1 8 5 - 1 9 5 ,1 9 4 91 0 . L E R N E RA B ,F I T Z PATR I CKT B : B i o c h e m i s t r yo f m e l a n i nf o r m a t i o n .P h y s i o lR e v 3 0 : 91 -

1 2 6 ,1 9 5 01 1 . S E I J IM : S u b c e l l u l a rp a r t i c l e sa nd m e l a n i nf o r m a t i o ni n m e l a n o c y t e s .A d vB i o lS k i n

8 : 1 8 9 - 2 2 2 ,1 9 6 71 2 . B U R N E T TJ B :T h e t y r o s i n a s eo fm o u s em e l a n o m a .I s o l a t i o na n d m o l e c u l a rp r o p e r t i e s .J

B i o lC h e m2 4 6 : 3 0 7 9 - 3 0 9 1 ,1 9 7 11 3 . S E I J IM , F I T Z PATR I CKT B :T h er e c i p r o c a lr e l a t i o n s h i pb e t w e e nm e l a n i z a t i o na n d t y r o s i n a s e

a c t i v i t yi nm e l a n o s o m e s( m e l a n i ng r a n u l e s ) .J B i o c h e m( To k y o )4 9 : 7 0 0 - 7 0 6 ,1 9 6 11 4 . B U R N E T TJ B , S E I L ERH , BROWNIV : S e p a r a t i o na n d c h a r a c t e r i z a t i o no fm u l t i p l ef o r m so f

t y r o s i n a s ef r o mmouse m e l a n o m a .C a n c e rR e s 2 7 : 8 8 0 - 8 8 9 ,1 9 6 71 5 . MENONI A ,HABERMANH F : A c t i v a t i o no f t y r o s i n a s ei n m i c r o s o m e sa n d m e l a n o s o m e sf r o mB 1 6a n dH a r d i n g - P a s s e ym e la n o ma s . A r c hB i o c h e mB i op h ys 1 3 7 : 2 3 1 - 2 4 2 ,1 9 7 0

1 6 . VA R G AJ M , MOELLMANG , FR I T SCHP , GODAWSKAE , L E R N E RA B :A s s o c i a t i o n o fc e l ls u r f a c er e c e p t o r sf o rm e l a n o t r o p i nw i t h t h eg o l g ir e g i o ni n m o u s em e l a n o m ac e l l s .P r o cN a t lA c a dS c iUSA 7 3 : 5 5 9 -5 6 2 , 1 9 7 6

1 6 8