alterazioni asse fegato - intestino slide #2 · slide #9 from dl wyles, md, ... infiammazione del...

Slide #2

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.

Alterazioni asse Fegato - Intestino

Slide #3


Flora batterica

microbiota

Disregulation

Sistema ImmuneFattori

ambientali

Predispositione

Genetica

IBD

parente di primo grado

RISCHIO STIMATO 30-40

Biank V , 2007; Halme L, 2006;.

Slide #4


Flora batterica

microbiota

Disregulation

Sistema Immune

Fattori

ambientali

Predispositione

Genetica

IBD

Sostiene l’infiammazione

diminuzione dei generi

Bacteroides e Firmicutes.

Biank V , 2007; Halme L, 2006;.

Slide #5


Flora batterica

microbiota

Disregulation


ambientali

Predispositione

Genetica

IBD

Feeney M, 2002

Stile di vita (fumo-stress)

Eta’ – Dieta

Appendicectomia

Slide #6

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Feeney M, 2002

Slide #7


Flora batterica

microbiota

Disregulation


ambientali

Predispositione

Genetica

IBD

Feeney M, 2002

abnorme risposta

immunologica mucosale nei

confronti di antigeni ubiquitari

della flora intestinale

Slide #8


MALATTIA EPATICA ASSOCIATE ALLE IBD

MALATTIA EPATICA ASSOCIATA ALLA TERAPIA IBD

1. AZIONE TOSSICA DIRETTA SUL FEGATO

2. TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE

Malattie epatiche e IBD

ALTERAZIONE TEST EPATICI IN CORSO DI IBD

Slide #9


• 5-15% dei pazienti con IBD ha un’alterazione dei tests epatici

ma 35% di questi non ha evidenza istologica di malattia

• Frequenza sovrapponibile in CD ed UC

• La severità, la durata, e l’estensione dell’IBD non correla

con l’entità dei tests epatici

• Rialzo dei tests epatici benigno e transitorio

• FONDAMENTALE DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Alterazioni dei tests epatici nelle IBD

Slide #10








Slide #11


Complicanze epatobiliari nelle IBD

• Complicazioni epatobiliari

– PSC

– COLANGITE /PICCOLI DOTTI

– EPATITE AUTOIMMUNE

– IgG4 COLANGITE associato (IAC).

– STEATOSI EPATICA

– AMILOIDOSI

– COLANGIOCARCINOMA

– COLELITIASI

• FREQUENZA

++++

++

++

+++

++

++

++

++Zachim and Boyer 2003

Slide #12


PSC

COMPLICAZIONI:

STENOSI BILIARE

COLELITIASI

COLANGIOCARCINOMA

CARCINOMA COLONLee YM. 1995; Joo M. 2009;

MALATTIA COLESTATICA

CRONICA TIPO

“FIBROSCLEROTICA” DELLE

VIE BILIARI INTRA / EXTRA

malattia progressiva con

alta morbilità e mortalità e la

necessità di OLT

Raramente può avere

prognosi favorevole

INFIAMMAZIONE

FIBROSI

OBLITERANTE

DISTRUZIONE

Slide #13

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Lee YM. 1995; Joo M. 2009;

PSC

Predisposizione

Genetica

HLA-B8, HLADRB1 * 0301 (DR3),

HLADRB3 *0101 (DRw52a),

HLA-DRB1 * 0401 (DR4),

Farrant JM. 1998

Slide #14

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Wang H. 1999; Cariou B. 2007; Modica S. 2012; Zweers SJ. 2012;

PSC

Predisposizione

Genetica



HLA-DRB1 * 0401 (DR4),

Circolazione

Entero – epatica

Azione tossica

Acidi biliari

ALTERAZIONE RECETTORE (FXR)

FONDAMENTALE NELLA

OMEOSTASI

DEGLI ACIDI BILIARI E NELLA

RIGENERAZIONE DEL FEGATO

Risposta infiammatoria

alle infezioni

batteriche croniche

Slide #15

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Wang H. 1999; Cariou B. 2007;;

PSC

Predisposizione

Genetica



HLA-DRB1 * 0401 (DR4),

Circolazione

Entero – epatica

Azione tossica

Acidi biliari


FONDAMENTALE NELLA

OMEOSTASI




alle infezioni

batteriche croniche

ANA (24-53%)

ASMA (13-20%)

PANCA (65- 88%)

97% un AutoA

81% tre o più AutoA.

Attivazione

Sistema Immune

Saarinen S. 2000; Mulder AH. 1993

Slide #16

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Wang H. 1999; Cariou B. 2007;;

PSC

Predisposizione

Genetica



HLA-DRB1 * 0401 (DR4),

Circolazione

Entero – epatica

Azione tossica

Acidi biliari


FONDAMENTALE NELLA

OMEOSTASI




alle infezioni

batteriche croniche

ANA (24-53%)

ASMA (13-20%)

PANCA (65- 88%)

97% un AutoA

81% tre o più AutoA.

Attivazione

Sistema Immune

Saarinen S. 2000; Mulder AH. 1993

IBD

Infezioni

Intestinali

Lee YM. 1995; Joo M. 2009;

Slide #17


PSC

Slide #18


Predispositione

Genetica

IBD/PSC

Geni responsabili

dell’associazione PSC-UC

REL, IL2 e CARD9

INFIAMMAZIONE

INTESTINO

“Recruitment”

linfociti nel fegato

Slide #19


“Recruitment” linfociti nel fegato

Le molecole di adesione sono espresse a una bassa concentrazione

MadCAM-1 e CCL25 non sono espresse

Fegato normale

Adams and al, Nat Rev Immunol 2006

Slide #20


Aumento di espressione delle molecole di adesione

Induzione di MadCAM-1 e espressione di CCL25

Durante IBD

Adams and al, Nat Rev Immunol 2006

“Recruitment” linfociti nel fegato

Slide #21

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA. Adams and al, Nat Rev Immunol 2007

“Recruitment “di queste

cellule T attivate

Flusso anomalo di antigeni

intestinali che attraversano la

barriera intestinale danneggiata

Lesione epatica

Attivazione abnorme delle

cellule T specifiche dell’intestino

Danno epatico nelle IBD

Slide #22

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA. Adams and al, Nat Rev Immunol 2007


cellule T attivate




Lesione epatica



Danno epatico nelle IBD

Slide #23


PSCEpidemiologia

Levy, 2006; Shepherd, 1983; Tobias, 1983; Asland, 1987; Olsson, 1991; Rasmussen, 1992

• PSC prevalenza nei Paesi Occidentali: 8-13/10 6

– Maschi vs Femmine 2:1

• ASSOCIAZIONE:

– PSC associato con

• 2,4-5,4% di UC

– Pancolite (5,5%)

– Colon discendente/sigma (0.5%)

• 1,2- 3,4% di CD

– IBD associata nel 25 – 90% di pz con PSC (circa 85-90% UC)

Incidenza in aumento

1988/2001= 4,35/105

2004/2006 = 7,45/105

Nguyen DL, 2007

DIAGNOSI PSC PRECEDE IBD

Slide #24


1. Esordio indeterminabile con eta’ media alla diagnosi = 34-40 aa

2. Diagnosi di PSC precede la IBD

3. Presentazione clinica altamente variabile

4. Durata media dei sintomi al momento della diagnosi = 52 mesi (0-451)

5. Episodi di Riacutizzazioni / Remissioni di colangite acuta, spesso febbrile

6. Sintomi eterogenei

7. Complicanze specifiche (es. colangiocarcinoma, colangiti batteriche)

Colangite sclerosante primariaCLINICA

Bjornsson, 2002

Slide #25


Colangite sclerosante primaria Clinica

Presentazione Clinica

• ASINTOMATICA 45

• SINTOMATICA 55

– ASTENIA 16-37

– DOLORE ADDOMINALE 20

– PRURITO 5-28

– COLANGITE 2-10

– ASCITE 25

– ITTERO 30-69

– CALO DI PESO 10-34

– SANGUINAMENTO VARICI 2-14

Frequenza %

Modified from Zakim Boyer 2003

Slide #26


Storia naturale PSC

Talwalkar, 2001

Slide #27


PSC + IBD

– QUADRI CARATTERISTICI ENDOSCOPICI:

1. Risparmio del retto, quadri di ileite, coliti estese, pouchite

2. I pazienti con UC e PSC hanno un più basso grado di infiammazione del colon e in forma più lieve rispetto ai pazienti senza PSC

3. > incidenza di displasia / carcinoma del colon

Loftus et al, 2005 Levy,2006

Slide #28


Colangiocarcinoma

Prevalenza del 10-30%

Rischio 1.5% per anno

Monitoraggio con CA19.9

Riduzione del rischio di HCC

Slide #29


Potenzialità neoplastica nelle PSC + IBD

• COLANGIOCARCINOMA

• Alta prevalenza (30 – 40% in corso di autopsia) (23 – 33% in corso di OLT)

• Incidenza cumulativa da 4 a 20% in 5 - 12 anni di follow-up

• Non correla alla durata della PSC

• Fattori di rischio alcol, ipertensione portale, lunga storia della IBD

• Il sospetto sollevato dalla RM colangio con markers di:

– progressiva dilatazione duttale, progressiva stenosi, lesione polipoide > di 1 centimetro

• CARCINOMA EPATOCELLULARE

– Unica eccezione ; 3 su 134 pz sottoposti a OLT, in una valutazione retrospettiva

Harnois, 1997

Slide #30


Potenzialità neoplastica PSC + IBD

Slide #31


PSC-IBDDIAGNOSI

• CLINICA

– Asintomatici se IBD sospettare sempre

– Sintomatici:

• Sintomi caratteristici : prurito e ittero

• Colangiti nel 10-15%


Slide #32


PSC-IBDDIAGNOSI

• ESAMI DI LABORATORIO:

– Segni di colestasi:

• Aumento di GGT e AP (> 1.5 v.n. per =/> 6 mesi)

– Altri test epatici:

• AT non superiori a 300 UI

• Eventuale aumento di colesterolo e bilirubina coniugata

• Ipergammaglobulinemia (30%)


Slide #33


Autoanticorpi

• 95% autoimmunità positiva:

– 85% + ANCA (P-ANCA)

– 50% + ANA

– 25% + SMA

– 50% + IgM

– ASSENZA DI AMA

Slide #34


PSC-IBDDIAGNOSI

• ESAMI STRUMENTALI:

– ECOGRAFIA EPATICA:

• Assenza di dilatazione dei dotti biliari

• Ispessimento parietale dei dotti biliari

Loftus et al, 2005 Levy,2006; Moff SL. 2006;

•MRCP / ERCP• Distorsione e rarefazione delle ramificazioni

Intra-Extraepatiche

• Molteplici restringimenti dell’albero biliare intra ed extra

epatico, intercalati da segmenti normali o dilatati

Slide #35


Colangio-RM:

Moff SL. 2006;

stenosi multifocali alternate

a dilatazioni

( “a collana di perle”)

Non invasiva

Alta sensibilità (97%)

Maggior accuratezza

nelle imaging intra-

epatica

Nessuna complicanza

Slide #36


ERCP

• Metodica invasiva

• Rischi di complicanze

• Maggior accuratezza nelle imaging extra epatiche e nelle “small duct disease”

• Diagnostica e terapeutica

Slide #37


Classificazione

INTRAEPATICA

EXTRAEPATICA

Slide #38


Slide #39


80% intra/extra

10% intraepatici

<5% extraepatici

COLANGITE SCLEROSANTE

PRIMITIVA

Slide #40


Slide #41


Slide #42


Colangite sclerosante primaria Classificazione

RM Colangio

IstologiaEpatica

PSC classicaglobale >80%

Tipicamente Anormale

Tipicamente Anormale

PSC “small-duct” No diagnostico Tipicamente Anormale

PSC “Large-duct” Tipicamente Anormale

No diagnostico

Modified from La Russo, 1999

Slide #43


SMALL DUCT PSC

• Lesioni minime a carico del sistema duttale intra-epaticodi 2° e 3° ordine

• Impossibile la diagnosi con la MRCP

• Sospetto diagnostico all’istologia epatica

• Conferma diagnostica solo con ERCP, previa opacizzazione completa dell’albero biliare intraepatico

• DIAGNOSI CERTA IMPOSSIBILE

https://www.google.it/imgres?imgurl=http://images.slideplayer.it/1/549466/slides/slide_64.jpg&imgrefurl=http://slideplayer.it/slide/549466/&docid=XHaUsLNX5Wmf-M&tbnid=1B2Jkgw2hEbU_M:&w=960&h=720&ei=R-JdVZvLB9TQ7Aar1YCIAQ&ved=0CAIQxiAwAA&iact=c

Slide #44


SMALL DUCT PSC

1. Migliore prognosi

2. ¼ evolve in 8aa in malattia dei grandi dotti

3. Non associato a colangiocarcinoma

4. Evoluzione in cirrosi senza interessare i grandi dotti

5. Ricorre nel post-trapianto

https://www.google.it/imgres?imgurl=http://images.slideplayer.it/1/549466/slides/slide_64.jpg&imgrefurl=http://slideplayer.it/slide/549466/&docid=XHaUsLNX5Wmf-M&tbnid=1B2Jkgw2hEbU_M:&w=960&h=720&ei=R-JdVZvLB9TQ7Aar1YCIAQ&ved=0CAIQxiAwAA&iact=c

Slide #45


Storia naturale dello nella PSC

Bjornsson, 2002

Slide #46


I° stadio:

– Danno dei colangiociti ed infiltrato linfocitario confinati alle triadi portali. Strati concentrici di tessuto connettivo che circondano i dotti biliari (“lesioni a buccia di cipolla”).

2° stadio:

- Infiltrazione infiammatoria periportale con necrosi epatocitaria; iniziale duttopenia

Istologia

Slide #47


Istologia

3° stadio:

- Fibrosi porto-portale con severa duttopenia

– “onion skin”

– Vanificazione dei dotti biliari

4° stadio:

- Cirrosi

Ludwig J. 1981;

Slide #48


PSC + IBDPROGNOSI

– Prognosi variabile

– Un’accelerazione della progressione di malattia con una > frequenza di OLT

– Riduzione della sopravvivenza con tasso di mortalità significativamente aumentata :1. IBD + PSC 2,7%

2. IBD no PSC 1,3% P<0.001

Loftus et al, 2005 Levy,2006; Nguyen DL, 2007

Slide #49

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA. Kim WR. 2010

NESSUN

MODELLO E’

OTTIMALEAASLD 2010

PSC + IBDPROGNOSI

• Fattori predittivi di mortalità ospedaliera

– Età > 50 aa, complicanze della cirrosi, malnutrizione

– colite da Clostridium difficile, e polmonite acquisita

• MODELLI PROGNOSTICI:

• Modello Mayo Clinic (2000)

– ETA’

– BILIRUBINA

– AST

– VARICI ESOFAGEE

– ALBUMINA

Slide #50

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Linee Guida AISF

Slide #51

From DL Wyles, MD, at Atlanta, GA: March 14, 2011, IAS–USA.Linee Guida AISF

Slide #52


TERAPIA PSC-IBD

Slide #53


Trattamento medico

• SCOPO:

• Prevenire o invertire i sintomi e le complicazioni legate alla colestasi e alla malattia di base.

– Prurito

– Malattia ossea

– Metabolici / problemi nutrizionali

– Ipertensione portale / colangite

• Migliorare la sopravvivenza

Slide #54


UDCA - PSC Mayo group study

• 105 pz randomizzati a UDCA (13-15 mg / kg)

vs placebo

• Medio follow-up 2.2 anni

• Miglioramento della funzionalità epatica

• Nessuna differenza in termini di

• Fallimento in tutti pz (RR 1,01 CI 0,6-1,7)

in stadio precoce (RR 0,70 CI 0,3-1,8)

• Tempo di OLT (RR 1,5 CI 0,6-3,5)

Lindor, 1997

Slide #55


UDCABasse dosi vs alte dosi

Slide #56


UDCA e PSC

• Alti dosaggi: 20-30 mg/kg/die

• Migliora gli indici bioumorali

• Scarsi effetti sui sintomi

• Miglioramento istologico e delle anomalie colangiografiche

• Non ha alcun effetto su ricorso a OTL

• L’uso di UDCA da solo nella CSP non è attualmente sostenuto da evidenze scientifiche

Shi J. et al. 2009

Slide #57


Trattamento del prurito

– UDCA per malattia di base

• se prurito persistente

Colestiramina (fino a 16 g al giorno)

Rifampicina (150-300 mg b.i.d) max di 6 mesi

Antistaminici (difenhydramine 25 mg prima di coricarsi)Antagonisti oppiacei (naltrexone, 50 mg al giorno)Antagonisti della serotonina (ondansetron, 4 mg b.i.d.)

OLT se la malattia avanzata

Slide #58


Trattamento medico

• Trattamento di supporto

– Calcio e vitamina D

– Antibiotici se colangite acuta

Farkkila et al. 2004

Nessun beneficio provato

o

grave tossicità

Antibiotici

Azatioprina

Colestiramina

Ciclosporina

Methotrexate

Tacrolimus

Corticosteroidi

POSSIBILI

BENEFICI

UDCA +dilatazione con

palloncino

-

UDCA + Steroidi

+ Azatioprina

-

UDCA + Metronidazolo

Slide #59


Effetto del UDCA in UC + PSC nel tumore del colon

Pardi, 2003

Slide #60


Prospettive future

• Nuovi acidi biliari

• Agonisti di recettori nucleari

• Biologici: blocco di molecole di adesione

• Antibiotici di lunga emivita

Slide #61



cellule T attivate




Lesione epatica



PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

VAP-1 bloccante

BTT1023ClinicalTrials.gov

Identifier: NCT02239211

VEDOLIZUMABFeagan BG

N Engl J Med. 2013

CCX282-B Keshav S,

PLoS One. 2013;

Eksteen B J Exp Med.

2004

Slide #62


Management nella stenosi dei dotti biliari

• Intervento endoscopico o radiologico

• Indicazione: Ostruzione di grandi dotti biliari da parte di unastenosi dominante con deterioramento clinico o ricorrente colangite

• Escludere: Colangiocarcinoma o rapida progressione

• Scelta dell'approccio: Sito e complessità della stenosi - localecompetenza

• Outcome: - Nessun impatto chiaro sulla sopravvivenza

- Miglioramento dei sintomi

- Possibile ripetizione delle procedure necessarie

- Alcuni report segnalano una dilatazione + UDCA migliorare la sopravvivenza

Slide #63


Stenosi del dotto epatico dx/dotto

epatico comune

Slide #64


Stenosi del dotto epatico dx/dotto epatico comune

posizionamento palloncino

Slide #65


Stenosi del dotto epatico dx/dotto epatico comune

Post dilatazione

Slide #66


Trapianto fegato e PSC

• 20% recidiva PSC entro 5aa

• Sopravvivenza post OLT 75%

• Presenza di colangioK (definito non sospettato) controindica il trapianto

Slide #67


Trapianto fegato e IBD

• IBD riacutizzata in post OLT

• Più frequente seUtilizzato Tacrolimus, miclofenolatoEsordio IBD in giovane età

• Meno frequente seUtilizzato cortisone +Azatioprina

• 5-10% IBD sviluppano k.colon post OLT

Slide #68


Complicanze epatobiliari nelle IBD

• Complicazioni epatobiliari

– PSC

– COLANGITE /PICCOLI DOTTI

– EPATITE AUTOIMMUNE

– IgG4 COLANGITE associato (IAC).

– STEATOSI EPATICA

– AMILOIDOSI

– COLANGIOCARCINOMA

– COLELITIASI

• FREQUENZA

++++

++

++

+++

++

++

++

++Zachim and Boyer 2003

Slide #69


• CARATTERISTICHE:

• E’ stata descritta in pazienti con concomitante UC

• Immuno-patogenesi sconosciuta

• Malattia sistemica con coinvolgimento di diversi organi spesso

associata a quadri di pancreatite autoimmune

• Livelli IgG4 sono stati riportati anche nel 9 -36% dei pazienti con

PSC, anche se questi livelli sono generalmente inferiori rispetto

ai pazienti con IAC .

Colangiopatia AssociataIgG4 (AIC)

Dastis SN. 2009; Hirano K. 2006;

Slide #70


• CLINICA / DIAGNOSI:

• Indistinguibile da PSC in base alle caratteristiche colangiografiche,

ma mostra reperti istologici diversi.

• I pazienti con IAC sono più anziani al momento della diagnosi,

rispetto ai pazienti con PSC.

• Ittero ostruttivo spesso il primo sintomo, mentre raramente è

presente in PSC.

• Elevati livelli sierici di IgG4 (≥ 135 mg / dL)

• Esame istologico : infiltrazione di IgG4 nel dotto biliare e in altri organi

Colangiopatia Associata IgG4 (AIC)

Dastis SN. 2009; Okazaki K. 2011; Novotný I. 20012;

Slide #71


• TERAPIA:

• Gli steroidi sono la prima scelta e determinano

• Risoluzione dell’ ittero,

• Miglioramento dei parametri di laboratorio del fegato,

• Riduzione dei livelli sierici di IgG4,

• Riduzione delle stenosi evidenziabili alla colangiografia.

• Azatioprina deve essere considerata nelle

• Stenosi intraepatiche

• In corso di ricaduta durante e / o dopo corticosteroide


Culver EL. 2011; Silveira MG. 20013

Slide #72


• MONITORAGGIO IBD – PSC – IgG4 elevate

•PSC nel 9 -36% livelli elevati IgG4 (non AIC)

• Sperimentano un decorso della malattia più aggressiva

• Sopravvivenza inferiore

• Una maggior frequenza di arrivare al trapianto

• Una maggior frequenza di eseguire colectomia

• Dosare le IgG4 quando si associa PSC - IBD anche in assenza di AIC


Navaneethan U. 2013;

Slide #73








Slide #74


Lesione epatica e farmaci

Slide #75



AMINOSALICILATI

SULFASALAZINA – MESALAZINA

1. MECCANISMO:

- Inibizione della sintesi di prostagliandine e leucotrieni

- Induzione e mantenimento remissione clinica in UC

controversa l’efficacia su CD

Slide #76



AMINOSALICILATI

SULFASALAZINA – MESALAZINA

2. SAFETY:

- Ben tollerata

- Saltuari episodi di citolisi o colestasi

- Rarissimi episodi di epatotossicità indotta da ipersensibilità acuta

- Trials clinici 2% di alterazioni dei test biochimici epatici in UC

3. Efficace nelle UC con semplice monitoraggio epatico

Slide #77



METHOTREXATE (MTX)

1. MECCANISMO:

- Azione antiproliferativa e immunsoppressiva

- Alterazione della sintesi del DNA

- Diminuzione della produzione di citochine proinfiammatoria

- Induzione di apoptosi dei linfociti

2. INDICAZIONE:

- Mantenimento della remissione clinica nei pz steroidi-dipendenti

Slide #78



METHOTREXATE (MTX)

3. SAFETY:

- Mielosoppressione ed epatotossicità dose dipendente

- Fattori di rischio: alcolismo,obesità, diabete, alterazioni epatiche

precedenti, e soprattutto il sovradosaggio (>15 g)

- EPATOTOSSICITA’

- Attualmente meno frequente la cirrosi per lo stretto

monitoraggio epatico, corretta selezione dei pazienti e uso

dell’ acido folico

- Studio italiano epatotossicità nel 14.3% in follow-up di 26 mesi

Slide #79



METHOTREXATE (MTX)

4. MONITORAGGIO:

- Valutazione dei test epatici ogni tre mesi

- Biopsia epatica solo se ripetute alterazioni delle AT o non

diminuiscono dopo la riduzione del dosaggio

- Fibroscan possibile alternativa della valutazione della fibrosi

- Sospensione se aggravamento della fibrosi o comparsa di cirrosi

Slide #80


ANTI-TFN α

INFLIXIMAB - ADALIMUMAB

1. MECCANISMO:

- Anticorpi contro TNF alfa con inibizione di

- Rilascio di citochine proinfiammatorie

- Migrazione di leucociti

- Proliferazione di fibroblasti

- Sintesi di prostaglandine


Slide #81


ANTI-TFN α


2. INDICAZIONI:

- Induzione e mantenimento della remissione clinica in pz UC

cortico-resistenti o steroidi-dipendenti e in pz CD non

responders alla terapia immunosoppressiva

- Guarigione mucosale nel 30-70% dei pazienti

3. SAFETY:

- Infezioni opportunistiche - Riattivazione del virus B

- Malattie linfoproliferative e autoimmuni (sindrome lupus-simile)

- Epatotossicità


Slide #82


ANTI-TFN α


3. SAFETY: Epatotossicità

- Difficile stabilire connessione causa-effetto

- IFX : rialzo di AT 4.9% in CD e 2.5% in UC

- HUM: nessuna differenza di AT con i placebo

- Danno epatico/colestatico con meccanismo autoimmune

4. MONITORAGGIO:

- Infliximab deve essere interrotto

- Miglioramento dopo la sospensione del farmaco

35 casi di insufficienza epatica riportati nei 506.000 pazienti trattati

2 casi reversibili di malattia colestatica al fegato


Shelton E. 2015;

Slide #83


TIOPURINE

AZATIOPRINA - 6-MERCAPTOPURINA

1. MECCANISMO:

- Alterano la sintesi dell’acido nucleico

- Inibiscono la proliferazione dei linfociti B e T

- Apoptosi dei linfociti T

2. INDICAZIONI:

- Mantenimento della remissione clinica evitando l’uso dei

corticosteroidi in CD e UC


Slide #84


TIOPURINE


2. SAFETY:

- Interruzioni nel 15% per eventi avversi dovuti ai metaboliti

- Effetti dose-indipentente:

- Reazioni allergiche e pancreatite

- Effetti dose-dipendente:

- Mielotossicità - Intolleranza gastrointestinale


Slide #85


TIOPURINE


2. SAFETY:

- Danni Epatici: (per danni all’endotelio vascolare)

- Iperplasia nodulare rigenerativa

- Pielosi epatica

- Comparsa tra 3 mesi / 3 anni

- Possono generare ipertensione portale

3. MONITORAGGIO:

- Test biochimici epatici nei primi tre mesi

- RIDUZIONE se lievi alterazioni dei parametri epatici

senza rilevanza clinica

- SOSPENSIONE se persistono o comparsa di ittero


Slide #86


Trattamento

• Sospensione del farmaco sospetto• Reazioni epatitiche risolvono in 1-2 settimane

• Reazioni colestatiche risolvono lentamente

• Terapia con steroidi (forme da ipersensibilità)

• Trapianto: se ALF

Slide #87


Management DILI

• QUANDO INTERROMPERE IL FARMACO?

• Assunzione di nuovo farmaco entro 3 mesi

• Presenza di rash , eosinofilia

• Danno epatico misto

• Colestasi con imaging dell’albero biliare nella norma

• Epatite acuta o cronica senza autoanticorpi e ipergammaglobulinemia

Kazuto T. et al. World J Gastroenterol.2008: 28;14 6774-6785

Slide #88


Management DILI

• QUANDO INTERROMPERE IL FARMACO?

• Hy’s rule # : – ALT > 3 x ULN o ALP > 1.5 x ULN in combinazione con bilirubina > 3 x ULN

• FDA # # : – ALT > 8 x ULN

– ALT > 5 x ULN per due settimane

– ALT > 3 x ULN associate con bilirubina > 2 x ULN e PT > 1.5 INR

– Segni di insufficienza epatica

# # Norris W. # Vuppalanchi RAm J Med Sci 2005; Curr Opin Gastroenterol 2008;

Slide #89








Slide #90


Conclusioni

Management

approccio interdisciplinare

gastroenterologo

epatologo,

endoscopista

chirurgo.

Slide #91


• Screening HBV nei pz IBD (HBs Ag, Anti HBs, Anti HBc

1. Vaccinazione se infezione assente

2. I tassi di vaccinazione in IBD sono variabili

3. Risposta del vaccino è intorno al 50% utilizzando dosi doppie nei

pazienti con malattia infiammatoria intestinale che ricevono anti-

TNF. Tuttavia, AZA sembra non influenzare vaccino risposta.

4. Nel non-responders una nuova completa vaccinazione

ManagementIBD - HBV

Slide #92


• L’uso di farmaci immunosoppressori nelle IBD come AZA, metotrexate (MTX), e i

biologici sono sempre più usati più nelle IBD, e le preoccupazioni di una riattivazione

virale sono in aumento.

Terapia immunosoppressiva e riattivazioni virali

• Riattivazione virale durante la terapia immunosoppressiva è

Incremento di 1 log della carica virale o ri-comparsa del virus prima negativo.

Aumento AT è comune e in alcuni casi può svilupparsi una n insufficienza epatica

• La riattivazione è più frequente con la combinazione di due o più farmaci

immunosoppressivi, indipendentemente dal tipo di agente.

• L'assenza di riattivazione è stato associato con l'uso di un solo farmaco

per un breve periodo di tempo

Slide #93


• HBsAg positiva e HBVDNA> 2000 IU / mL

1. Trattati con tenofovir o entecavir come pazienti affetti da epatite B

cronica

• I pazienti che mostrano HBsAg positivo e HBVDNA <2000 IU / mL o livelli

non rilevabili, e pazienti con HBsAg positivo e HBVDNA negativo

1. trattatI con tenofovir o entecavir da 6 a 12 mesi dopo la fine del

terapia immunosoppressiva.

• HBsAg negativo e anti-HBc positivi con o senza anti-HBs

1. Follow-up ogni 1-3 mesi, misurando ALT e HBVDNA fino 6 a 12

mesi dopo la fine della terapia

ManagementIBD - HBV

Slide #94


• Steroidi• Pareri contrastanti

• Potrebbero promuovere replicazione virale, come

dimostrato dopo trapianto di fegato

• Aumenti di ALT riportati dopo sospensione della terapia

steroidea in pazienti con IBD

• La terapia steroidea dovrebbe essere evitata in pz con

epatite C

• MTX – AZA – Ciclosporina – Micofenolato

• Utilizzati nel post trapianto di fegato, con una lieve attività

antivirale

• Terapia immunosoppressiva con questi farmaci sembra

essere sicura.

Riattivazioni virali nelle IBDHCV

Slide #95


• TNFa• Gioca un ruolo importante nella

1. Patogenesi dell’ epatite cronica C e anomalie

metaboliche associate soprattutto nell’insulino-

resistenza

2. Modulazione della risposta dell'interferone.

• I livelli di TNFa sono aumentati nei pz con basse % di SVR

• L’inibizione TNFa potrebbe essere quindi più utile che

dannoso nella gestione di epatite cronica C.

• L'uso di anti-TNFa dovrebbe essere sicuro in epatite C

associata con IBD.


Slide #96


•Descritta in pazienti con IBD soprattutto UC.

• DIAGNOSI:

• Caratteristiche sia autoimmuni che colestatiche

• Più frequentemente quadri di AIH con una colangiografia normale, durante

il follow-up comparsa di lesioni caratteristiche del PSC .

• Diagnosi definitiva di AIH: dati demografici, marcatori specifici, esame

istologico con un punteggio complessivo > 15 punti (Autoimmune Hepatitis

Group Criteria).

•TRATTAMENTO

• UDCA (13-15 mg / kg die) + corticosteroidi

• Ciclosporina – miclofenolato – Budenoside (in pz selezionati)

OverlapPSC/AIH

Gregorio GV. 2001; Santos OM. 2011

Slide #97


• TNF-alfa svolge un ruolo nella replicazione del virus dell'epatite B, così

farmaci anti-TNF-alfa potrebbero promuovere riattivazione di epatite

•Infliximab, insieme con AZA o steroidi, possono causare la riattivazione

di epatite B

•Non sono stati segnalati casi nei pazienti trattati con adalimumab o

certolizumab

Riattivazioni virali nelle IBDHBV

• Oggi la prevalenza di epatite B in IBD è simile alla popolazione generale

• Prevalenza di anti-HBc è stato del 7,1% in CD e l'8% in UC

Slide #98


Diagnosi ematochimica

• Incremento di AT >3ULN o

• Incremento ALP >2ULN o

• Incremento Bil tot>2ULN + incremento AT o ALP

R: ALT/ALP

• Tossicità epatocellulare: R>5

• Tossicità colestatica: R<2

• Tossicità mista: 2<R<5

Slide #99


Diagnosi

• Assenza di test di laboratorio di conferma -“goldStandard”

• Diagnosi retrospettiva

– Anamnesi Lavorativa / Tossicologica

– Anamnesi farmacologica• Tipo

• Data di assunzione

• Effetti della sospensione/reintroduzione

• Re Challenge – De Challange

– Anamnesi patologica prossima

Slide #100


Diagnosi

• Diagnosi di esclusione– Esami ematochimici:

• Markers virali

• Marrkers autoimmunità

• Ceruloplasmina, cupremia, cupruria

• Fenotipo alfa1 antitripsina

• Quadro marziale

• Autoanticorpi

– Esami strumentali:• Ecografia Epatica

• RMN colangio

– Test:• Stimolo

• Score systems

BIOPSIA?

Slide #101


Diagnosi

• Diagnosi di esclusione– Esami ematochimici:

• Markers virali

• Marrkers autoimmunità

• Ceruloplasmina, cupremia, cupruria

• Fenotipo alfa1 antitripsina

• Quadro marziale

• Autoanticorpi

– Esami strumentali:• Ecografia Epatica

• RMN colangio

– Test:• Stimolo

• Score systems

BIOPSIA?

Slide #102


Òà-*

Test addizionali per diagnosi ed individuare singolo farmaco:SCORE SYSTEMS PER LA DIAGNOSI DI EPATOTOSSICITA’ DA FARMACI

Slide #103


• INTERFERONE• Gioca un ruolo importante nella

1. Modulazione della risposta Th1 (fondamentale nelle CD).

2. Diversi case report hanno mostrato un effetto benefico di

interferone-alfa e beta in pazienti con UC [120,121]

3. Una revisione sistematica, non ha dimostrato alcun effetto

interferonalpha su UC [122]

4. In uno studio prospettico 11 pazienti con IBD ed epatite C, che

hanno ricevuto PEG e ribavirina e hanno raggiunto SVR

similmente per i pazienti non-IBD.

•In sintesi il trattamento antivirale non svolge alcuna

influenza sulla storia naturale IBD, e la terapia

immunosoppressiva per IBD non causa la riattivazione

dell'epatite C..


Slide #104


Slide #105


What Should We Tell Our Patients?

l'importanza di un approccio interdisciplinare gastroenterologi coinvolgente,

epatologi, endoscopisti avanzate e trapianto di fegato chirurghi-nella gestione di questi pazienti.

l'importanza di un approccio interdisciplinare gastroenterologi coinvolgente,

epatologi, endoscopisti avanzate e trapianto di fegato chirurghi-nella gestione

di questi pazienti.

Slide #106


•L’intestino è popolato da batteri commensali con funzionimetaboliche/immunologiche

•Questi batteri convivono con basse concentrazioni di batteri patogeni

•In situazioni specifiche (fisiologiche e patologiche), i batteri commensali e loro frammenti possono traslocare nel fegato

ASSE FEGATO-INTESTINO

Slide #107


Sistema Immune

Dieta

Microbiota Intestino

Flusso sanguigno Barriera Intestinale

Asse fegato-intestino

Condizione Fisiologica

Slide #108


70% OF LIVER BLOOD SUPPLY IS THE DIRECT VENOUS

OUTFLOW OF THE INTESTINE

Slide #109


Mantenimento dell’integrità

della barriera intestinale

Secrezione di :

Secrezione gastrica

Muco/Sali biliari

Ig Mucosali

Ph

Integrità della mucosa intestinale

Motilità Intestinale

Sistemia immunitario della mucosa

Interazioni immunitarie tra le specie batteriche

Dieta equilibrata

Slide #110


Quando questi meccanismi falliscono…

... Alterazioni quali-quantitative del microbiota in

ambiente gastrico, piccolo intestino e /o del colon

Overgrowth/Reduction Batterica (DYSBIOSIS)

...malattie associate epatiche, GI e Sistemiche

Batteri vivi o frammenti batterici traslocano in

circolazione portale e sistemica

Slide #111


…e altre cellule

non

parenchimali

KupfferLinfociti

Cellule Endoteliali

e cellule Stellate

Tolleranza epatica ai batteri intestinali

Son G. et al. Gastroenterol Res Pract 2010

Slide #112


Alcol / Farmaci

Dieta

IBD

HCV/HBV Malattia Celiaca

Asse fegato-intestino

Condizione Patologica

Slide #113


Istologia

Colangite sclerosante

Slide #114


Slide #115


alterazioni asse fegato - intestino slide #2 · slide #9 from dl wyles, md, ... infiammazione del...

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