3 mecanismele excitabilitatii si conducerii nervoase
Post on 01-Jul-2015
279 Views
Preview:
TRANSCRIPT
27/10/10
1
Mecanisme celulare şi Mecanisme celulare şi moleculare ale
excitabilităţii celulei nervoase
Interacţiunea stimul - receptor - răspuns
r r
chimic
fizic
stimul c e
p t o
o
c e
s o
?răspuns
R e
P
r ?
27/10/10
2
…Due to its ability to give rise to spontaneous activity, the brain does not simply process information but also generates information....spontaneous neuron activity, far from being mere noise, is actually the source of cognitive abilities....the source of spontaneous neuron
György Buzsáki
pactivity (noise), has never been identified and has been assumed to result from brain’s imperfections.
excitabilitatePremise
identitatepermeabilitate
selectivă membranară
evoluţie
Interrelaţiile dintre proprietăţile membranei celulare şi principalele dimensiuni ale existenţei sistemelor biologice
adaptabilitate
27/10/10
3
C l i i
Sistemul de transport ionic membranar (STIM)
- Canale ionice- Pompe ionice
- Transportori ionici
27/10/10
4
Extracelular
Bistrat lipidic (3nm)
Retinal legat de lizina
Bacteriorodopsina (Alberts B. 2008)
Citosol
transport membranar
canal proteic t t i
bistrat lipidic
proteic transportori
Gradient de concentraţie
transport pasiv
difuzie simpla
mediată de canale
mediată de transportori
mediată de pompe
transport activadaptat după MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL. 2008
27/10/10
5
Carlo Matteucci (1811-68)a conceput
Canale ionice
Carlo Matteucci (1811 68)a conceput termenul şi a inregistrat curentul de leziune
Emil du Bois-Reymond (1818–1896) –y ( )ţesutul viu este compus din “molecule electrice”
Sidney Ringer (1836–1910) Rolul Ca în contracţia musculară
Canale ionice
În 1902, Julius Bernstein (1839-1917), ( )- celula excitabilă este mărginită de o membrană selectiv permeabilă pentru K în repaus şi devine permeabilă pentru alţi ioni în timpul excităriiIn 1907, John Newton Langley (1852–1925) a introdus conceptul demoleculă receptor pe suprfaţa celulelor nervoase şi musculare
27/10/10
6
Canale ioniceDefiniţie - structuri proteice transmembra-nare, celulare sau subcelulare ce permit
-canale ionice fără poartă necontrolate
transportul ionic conform gradientului electrochimic Clasificare - f(x) mec. de funcţionare:
(pasiv)
-canale ionice controlate (gated)
-canale ionice fără poartă, necontrolate (nongated)
Structura- proteine conţinînd până la 2000 aa, organizate în 3-6 segmente
Canale ionice
g gtransmembranare; peste 400 de gene controlează formarea canalelor ionice –170 gene pt. canalele de K, 38 pt Ca, 29 pt Na 58 pt Cl 15 pt receptoriiNa, 58 pt Cl, 15 pt.receptorii glutamatergici
27/10/10
7
Canale de Na+ voltaj- dependenteidentificat 1970
Structura canal de Na voltaj dependentP P
Canale ionice fără poartă (de repaus)
-asigură menţinerea potenţialului de
Clasificare: K+, Na+, Ca2+, Cl-
fluxul ionic de cca 1000 de ori mai
repaus prin transportul ionic pasiv, în echilibru cu transportul activ primar şi secundar
-fluxul ionic de cca. 1000 de ori mai redus decât cel prin canale ionice controlate (cu poartă)
27/10/10
8
Canale ionice
controlate (gated) de voltaj
Canale ionice controlate (gated)
- controlate (gated) – de voltaj
- controlate (gated) – de mediator
- controlate (gated) – mecanic (g )
Canale ionice cu poartă
Particularităţi:-permit un flux contolat mai rapid-permit un flux contolat mai rapid...
-participă la generarea, transmiterea sau modularea potenţialului de acţiune
i tă di it t i-au fost descoperite primele-prezintă o diversitate mai mare
-reprezintă principala ţintă terapeutică
27/10/10
9
Canale ionice cu poartă
Voltaj dependenteVoltaj dependente
Canale de Na+ voltaj- dependenteidentificat 1970
Structura canal de Na voltaj dependentP P
27/10/10
10
-subunitatea α - (α1- α9/ Nav 1- 9)
Canale de Na+ voltaj- dependente
-1800-2000 aa
-subunitatea β
-1800-2000 aa
-formează porul canalului
- controlează transportul ionic- controlează transportul ionic- ancorează canalul în membrana celulară
Distribuţie, rol
Canale de Na+ voltaj- dependente
Nav 1-3, Nav 6-9 – în SNP, SNC cu rol in durere – pot fi mai multe tipuri pe acceaşi celulă nervoasă
Nav 4-5 – în m. scheletic şi miocard
Nav1.6 – în celule imune, microglia şi macrofage
27/10/10
11
extracelular
Canale de Na+ voltaj- dependente
membrană celulară
+
poartă de inactivare
poartă de activare
REPAUS (închis)
ACTIVAT (deschis)
+
+
INACTIVAT (închis)
27/10/10
12
K+ansă de selecţiefiltru de selecţie
OO O
O
O O
Filtrul de selecţie
vestibulpor
citosol
ΦNa = 0,095 nm
ΦK = 0,133 nm
Canale ionice cu poartă
Controlate chimicControlate chimic
27/10/10
13
Canale ionice – Ach
Schema generala a receptorului de NMDA
NMDA – N-metil-D-aspartat; PCP- fenciclidina; MK-801 - dizocilpina
27/10/10
14
Kai
nat
K
ain
at
00
00 n
M, C
A3
nM
, CA
3
KK 2020B
icu
culină
Bic
ucu
lină
20
20 µµ
M, C
A3
M, C
A3
CONTROLCONTROL CRICRIZĂ EVOCATĂ CRIZĂ SPONTANĂZĂ EVOCATĂ CRIZĂ SPONTANĂ
BB 22
Bicuculina
Canale ionice cu poartă
Controlate mecanicControlate mecanic
27/10/10
15
intracelular
situs de ancorare
STIM
extrcelular
membrană celulară
proteină fibrilară
membrană celulară
intracelular
situs de ancorareextrcelular
STIM
membrană celulară
poartăproteină fibrilară
intracelular
27/10/10
16
particularităţi funcţionale
POMPE IONICE
t t ti i i l i- transport activ-ioni, mol. organice- implică reacţii enzimatice- rată mică de transport
POMPE IONICEtip P
P N K- Pompa Na-K- Schatzmann 1953 glicozide cardiace- Skou, 1957 ATP-aza activata de Na şi K 1977, PN
27/10/10
17
citosol
extracelular
ROL
EEExxxtttrrraaaccceeelll AAA
Pompa de Ca
SSSiiittt ddd lll CCC 222+++
IIInnntttrrraaaccceeelll...
NNN
CCC
SSSiiitttuuusss dddeee llleeegggaaarrreee aaa CCCaaa222+++
SSSiiitttuuusssuuulll AAATTTPPP---aaazzzeeeiii CCCaaalllmmmoooddduuullliiinnnăăă
SSSiiitttuuusssuuulll dddeee llleeegggaaarrreee aaa AAATTTPPP
27/10/10
18
Transportori ionici
- Na/Ca - Na/H
- Cl/HCO3 -- Na/ aa, Na/G - Na/HCO3
3- Na/K/2Cl - K/Cl
3Na+
K+
H+
H+
Ca2+
POMPE
K+
TRANSPORTORI
Cl-
Ca2+
K+
Cl-
Cl-
AA
Na+
CANALE
27/10/10
19
Transport ionic membranar
Interrelaţii excitabilitate-
Concluzii
metabolism
Distribuţia sarcinilor electrice
27/10/10
20
Concentraţia intra- extracelulară a principalilor ioni în celula mamiferelor (mMol)(mMol)
Ion Extracelular IntracelularNa+ 145 12K+ 4 155Ca2+ 1 8 0 001(rep)– 0 1(activ )Ca2 1.8 0.001(rep)– 0.1(activ.)Cl– 123 4.2Mg2+ 1.5 0.8
Potenţial de acţiune
0
m
V PAPA
NaNa++
KK++
50 KK
27/10/10
21
+20
repolarizaredepolarizare
- 60
Pm (
mV
)
repolarizaredepolarizare
depolarizare
timp (ms)
Variaţia potenţialului de membrană în raport cu activitatea celulei nervoase
hiperpolarizare repolarizare
Conducerea, transmiterea şiprocesarea semnalului în
sistemul nervos
27/10/10
22
Conducerea, transmiterea şiprocesarea semnalului în
sistemul nervosRepere istorice - Valenstein E S 2005. “The war Repere istorice
L.Galvani 1791- 97-electricitatea animală
A.Volta-bateria electrică -1800
Valenstein E S 2005. The war of the soups and sparks”- Columbia University Press
Otto Loewi-1920- AchCole şi Curtis -1939, Hodkin & Katz1949- PA / Na
Ch. Sherrington 1897- Sinapsa
I Transmiterea sinaptică
Conducerea, transmiterea şiprocesarea semnalului în
sistemul nervosI. Transmiterea sinapticăTransmiterea sinaptică electricăTransmiterea sinaptică chimică
II. Transmiterea nonsinapticăp
Transmiterea efapticăTransmiterea auto- paracrinăTransmiterea hormonală
27/10/10
23
teaca demielină
nod Ranvier
strat demielină
strat demielină
axon
nucleu
axon
I. Date generaleSNC 1011 neuroni;
Transmiterea şi procesarea semnalului în sistemul nervo
SNC - 1011 neuroni;- 1000 sinapse/neuron
- neuron=microprocesor ?p
27/10/10
24
Tansmiterea sinaptică electrică
model tridimensionalal sinapsei electrice:
A. Secţiune prin sinapsă Fiecaresinapsă. Fiecare din cele două membrane conţine câte o jumătate din canalul sinaptic.
B ConformaţiaB.Conformaţia conexonului variază cu starea închis/deschis.
C. Semnificaţiefuncţională ?
27/10/10
25
Gap J.- unda de Ca - reţea astrocitarăGap J.- K - reţea astrocitarăGap J.- miocard, m. neted
Gap J.- teaca de mielina- B. Charcot-
Gap J. miocard, m. netedGap J.- pH, CaGap J.- transport mesageri secunzi
Marie- Tooth
Transmitere efaptică
27/10/10
26
Myoclonus of peripheral origin: two case reports.Tyvaert L, Krystkowiak P, Cassim F, Houdayer E, Kreisler A, Destée A, Defebvre L. Mov Disord. 2009 Jan 30;24(2):274‐7
Bilateral processing in chemical synapses with electrical 'ephaptic' feedback: a theoretical model. Savtchenko LP. Math Biosci. 2007 May;207(1):113‐37. Epub 2006 Oct 7.PMID: 17112549
Rhythmic neuronal discharge in the medulla and spinal cord of fetal rats in the absence of synaptic transmission. Ren J, Momose‐Sato Y, Sato K, Greer JJ. J Neurophysiol. 2006 Jan;95(1):527‐34. Epub 2005 Sep 7
+++
+++
Axon hillock
Neuron presinaptic
++
++
Neuron presinaptic
Neuron postsinaptic
27/10/10
27
Transmiterea sinaptică chimică
Sinapsa chimicăSegment presinaptic
E
AGONIŞTI
ANTAGONIŞTI
Celulă Sinapsă excitatorie
Sinapsă inhibitorie
glială
Segment postsinaptic
27/10/10
28
Neurotransmiţători cu moleculă mică şi enzimele lor de biosinteză
NeurotNeurotransmiransmiţătorţător Enzime Enzime Activitate Activitate
ACETIL COLINĂACETIL COLINĂ Colin acetiltransferazăColin acetiltransferază Specifică Specifică
AMINE BIOGENEAMINE BIOGENE
D i ăD i ă Ti i hid il ăTi i hid il ă S ifi ăS ifi ăDopamină Dopamină Tirozin hidroxilazăTirozin hidroxilază SpecificăSpecifică
Epinefrină Epinefrină Tirozin hidroxilază şi Tirozin hidroxilază şi dopamin b hidroxilazădopamin b hidroxilază
Norepinefrină Norepinefrină Tirozin hidroxilază şi Tirozin hidroxilază şi dopamin b hidroxilazădopamin b hidroxilază
SpecificăSpecifică
Serotonină Serotonină Triptofan hidroxilazăTriptofan hidroxilază SpecificăSpecifică
Histamină Histamină Histidin decarboxilazăHistidin decarboxilază Specificitate incertăSpecificitate incertă
AMINOACIZI AMINOACIZI
GABAGABA Glutamat decarboxilazăGlutamat decarboxilază Specificitate probabilăSpecificitate probabilă
Glutamat Glutamat Enzime din Enzime din metabolismul general metabolismul general
Cale specifică Cale specifică nedeterminatănedeterminată
Glicină Glicină Enzime din Enzime din metabolismul generalmetabolismul general
Cale specifică Cale specifică nedeterminatănedeterminată
Peptide cerebrale neuroactive clasificate după localizarea tisulară
Categoria Categoria Peptide Peptide
HORMONI ELIBERATORI HORMONI ELIBERATORI HIPOTALAMICIHIPOTALAMICI TRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GHTRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GH--RHRH
HORMONI NEUROHIPOFIZARIHORMONI NEUROHIPOFIZARI Vasopresină, OxitocinăVasopresină, Oxitocină
PEPTIDE HIPOFIZAREPEPTIDE HIPOFIZARE ACTH, BACTH, B--endorfină, Aendorfină, A--MSH, Prolactină, MSH, Prolactină, LH, GH, TSHLH, GH, TSH
PEPTIDE GASTROINTESTINALEPEPTIDE GASTROINTESTINALE
VIP, CCK, Gastrină, Neurotensină, MetVIP, CCK, Gastrină, Neurotensină, Met--Enkefalină, LeuEnkefalină, Leu--Enkefalină, SP, Enkefalină, SP, Insulină, Glucagon, Bombezină, Insulină, Glucagon, Bombezină, Secretină, SST, TRH, MotilinăSecretină, SST, TRH, Motilină
PEPTIDE CARDIACEPEPTIDE CARDIACE PANPAN
ALTELE ALTELE
Angiotensina II, Bradikinină, Angiotensina II, Bradikinină, Calcitonină, CGRP, NPYY, Galanină, Calcitonină, CGRP, NPYY, Galanină, Substanţa K (Neurokinina A), Peptide Substanţa K (Neurokinina A), Peptide de somnde somn
27/10/10
29
sinapsa colinergică
Receptori colinergici.
NicotiniciAg.nicotinaAtg. d-tubocurarina
MuscariniciAg.muscarina, pilocarpinaAtg. atropina
Ag.oxotremorinaAtg. propilbenzilcolina
Nicotinici musculariAg.feniltrimetilamoniuAtg. d-tubocurarina
Nicotinici neuronaliAg.dimetilfenilpiperazina
citisinaAtg. trimetafan, bungarotoxin
embrionar(α1)2βγδ nicotinici
linicotinici
limuscariniciM
jonctional(α1)2βεδ
neuronaliα 2-10
neuronaliβ2-5
M1-5
27/10/10
30
R. MUSCARINICI
Muscarinici M1pirenzepin
Muscarinici M2metoctraminămetoctramină
Muscarinici M3hexahidrosiladifenidol
Muscarinici M4himbacină
Muscarinici M5?
I. Distribuţia periferică
Distribuţia receptorilor colinergici
- m.scheletic (N)- s n v (N+M)
II. Distribuţia centrală – SNC (N+M)
III. Alte roluriorgs. unicelulare orgs. pluricelulare
dezvoltarediferenţiere
27/10/10
31
Receptorii nicotinici musculari embrionarit tă f ţ fib i l
I.Distribuţia receptorilor colinergici
- pe toată suprfaţa fibrei musculareneinervată sau denervată- au o rată mare a turnoverlui
Receptorii nicotinici musculari joncţionaliReceptorii nicotinici musculari joncţionali- la nivelul joncţiunii neuromusculare- au o rată mică a turnoverlui
Receptorii nicotinici neuronaliI.Distribuţia receptorilor colinergici
- sp.şi psp.din creasta neurală,i ă i id i
Receptorii muscarinici neuronali
- gg. postsinp. sp.,psp. şi MS.au proprietăţi identice
- postgg psp - m n visceral miocardpostgg.psp. m.n.visceral, miocardglande secretorii
- postgg.sp.- piloerecţie, sudoraţie
27/10/10
32
II.Distribuţia receptorilor colinergici-interneuronilor-corpul striat- controlul motor extrapiramidal şi memorie-neuronilor de proiecţie: din nc.bazali,conectati cu hipocampusulbulbul olfactiv şi cortex.(Meynert- b. Alz.
- cel. Renshaw
-din tr.cerebral, conectati cu talamusul,nc. interpeduncular,coliculii. sup
Transportor de colina
Transportor Transportor vezicular de ACh
Muscarinici carbacholedrofoniu
Sinapsa Colinergica
Nicotinici musc.suxametoniu
Muscarinici atropina
ACh
h
vesamicolACh
Colina
ChAT
Nicotinici nn.lobelina
suxametoniu
Nicotinici musc.D-tubocurarina
M.Gravis ?
ACh
fizostigmina
hemicolinium
AChAch
AChE
Colina + Ac-Colina + Ac -
AcCoANicotinici nn.hexametoniu
27/10/10
33
Trasportor de colina (ChT)
- 13 segmente transmembranare - grad mare de conservare filogenetică
- in neuron Na dependent situsuri de- in alte ţesuturi, (Km=10-100µ mol/L)
- in neuron, Na dependent, situsuri de fosforilare, (Km= 1-5 µ mol/L)
- co-localizat în membr. veziculară cu VAchT şi în membrana sinaptică
Trasportor de colina (ChT)
- blocarea endocitozei colinei ?- nr. şi activităţii ChT din membrana sinaptică
- stimularea sintezei şi elib. ACh ?- nr. şi activităţii ChT din membrana sinaptică
- captarea Ch = factor de control al biosintezei şi eliberării ACh
- tratamentul cu hemicolină ?
27/10/10
34
Transportor vezicular de acetilcolina (VAChT)
- 12 segmente transmembranare
- gena localizată pe Cr.X in apropierea genei de sinteza a ChAT
- este un antiporter H+ / ACh, ATP depentent
- este inhibat selectiv de vesamicol
depentent
Acetilcolinesteraza (AChE) -Este un important factor de controlal transmiterii sinaptice
- animale knock out prezinta un tremor continuu, dezvoltare deficitară, disfuncţii neurologice
I hibit i AChE i l i-Inhibitori AChE: sarinul, compuşi organofosforici induc fibrilaţii musculare, blocarea activităţii musculare
27/10/10
35
Acetilcolinesteraza (AChE) -succinilcolina blocant muscular competitiv - miorelaxant
i i- anticolinesteraze - tratament pentrumiastenia gravis, B.Alzhaimer
-inhibitori reversibili: edrofonium, galaminagalamina
sinapsa noradrenergică
27/10/10
36
Sinapsa noradrenergica
Subtipuri de receptori α1-adrenergici
α1A α1B α1DAminoacizi 430-476 515 560Cromosom 8 5 20Cale efectoare ↑Ca2+, PKC ↑Ca2+, PKC ↑ Ca2+, PKC
Distributie inimă ficat splină rinichi aortaDistributie inimă, ficat, splină, rinichi, aorta,cerebellum, creier fetal cortex cerebral
cortex cerebral, vase sangvase sanguine
27/10/10
37
Subtipuri de receptori α2-adrenergici
α2A α2B α2C
Aminoacizi 450 450 461Cromosom 10 2 4Cale efectoare ↓cAMP ↓cAMP ↓cAMPDistribution pancreas, ficat, inimă,plămân
intestin subţire, talamus aorta, hipocampuslocus ceruleus bulb olfactiv,
hipocampus
Subtipuri de receptori β-adrenergici
β1 β2 β3
Aminoacizi 477 413 402/408
Cromosom 10 5 8
Cale efectoare cAMP cAMP cAMP
Distributie inimă, rinichi, plămân,ficat creier,cortex cerebral cerebellum ţesut adiposcortex cerebral, cerebellum, ţesut adiposhipotalamus hipocampus,
cortex cerebral,muschi neted,bulb olfactiv
27/10/10
38
Caracteristici ale şoarecilor knockoutpentru receptori catecolaminergici
Knockout FenotipReceptor adrenergic 1A Scăderea presiunii arterialeReceptor adrenergic 1B Scăderea presiunii arteriale şi a răspunsului la
stimulenţii SNCReceptor adrenergic 1D Scăderea presiunii arteriale
Receptor adrenergic 2A Creşterea activităţii simpatice, tahicardieReceptor adrenergic 2B Scăderea răspunsului vasoconstrictor la
agoniştii α2R t d i 2C Fă ă f ti id tReceptor adrenergic 2C Fără un fenotip evidentReceptor adrenergic β1 Majoritatea mor prenatal
Receptor adrenergic β2 Modificări de tonus vascular şi de metabolism energetic în stres
Receptor adrenergic β3 Modificarea concentraţiilor de leptină şi insulină după tratamentul cu agonişti
sinapsa glutamatergică
27/10/10
39
Sinapsa glutamatergica
Transportori sinaptici
27/10/10
40
sinapsa GABAergică
BenzodiazepinesNonbenzodiazepine(Zolpidem)BarbituriceMethaqualoneBaclofenMuscimolProgabideTiagabine
BicucullineMetrazolFlumazenil
27/10/10
41
Conducerea, transmiterea şiprocesarea semnalului în
i t l sistemul nervosII. Transmiterea nonsinapticăTransmiterea hormonală
Transmiterea efapticăTransmiterea auto- paracrină
Modularea transmiterii semnalului
27/10/10
42
Componenta tComponenta trigger rigger si de conduceresi de conducere
Canale de Na+ voltaj- dependenteModularea activităţii
Na+receptor RACK
Gk
PLC
PKC activ
PKC inactiv
PInhibarea C Na incetinirea inactivării
Na1.8- PGE2 AMPC, efect opusTTX rezistent
[Ca2+]Ptdins(4,5)P2
DAG
Dopamina,D1,AMPc,PKA
Alţi modulatori
Muscarina Ach-PLC
Cocaina efectul DA
Fosfataza 1,2aCalcineurina
Defosforilare
27/10/10
43
27/10/10
44
27/10/10
45
27/10/10
46
27/10/10
47
top related