ajustements à appliquer dans la construction de vtr applicable aux enfants

Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants

GT VTR 27 Septembre 2013

Laurent Bodin,

Application PBPK progrès dans l’extrapolation inter-espèce

Methods for Derivation of Inhalation ReferenceConcentrations and Application of Inhalation

Dosimetry

Harmonization in Interspecies Extrapolation: Use of BW3/4 as Default Method

in Derivation of the Oral RfD

Voie respiratoire

Voie orale

UF=10

Effet local Effet systémique

Différences inter-espèces

Différences inter-individuelle

Toxicocinétique

Toxicocinétique

Toxicodynamie (sensibilité)

Toxicodynamie 3,16

3,16

2.5

4

(10)

(10)

facteurs d’incertitudes

facteurs d’incertitudes

Variabilité Inter-espèces

UFa =10

Composante Toxicocinétique

4

Composante Toxicodynamique

2.5

FDA – 1950

Renwick (1993)

IPCS, 2006

Chemical specific adjustment factors (WHO, 2001; IPCS, 2006)

Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G.

WHO – 1987Variabilité

Intra-espècesUFa =10

Facteur des sécuritéUF=100

Utilisation de l’allométrie

p

a

h

BW

BW

DaHED

1

Avec p=0.67 c’est à dire 2/3 (loi des surface)

Affiner les facteurs d’incertitudes (b)

Différences inter-espèces

Toxicocinétique

Toxicodynamie (sensibilité) 2.5

4

(10)

Ajustement allométrique animal-enfant

Différences inter-espèces

Poidsrongeur Humain ratio ratio**0.25 facteur

0.25 70 0.00 0.24 4.10.25 5 0.05 0.47 2.10.25 10 0.03 0.40 2.50.25 20 0.01 0.33 3.00.25 30 0.01 0.30 3.3

Ratio <4

Ratio <3

Ajustement allométrique adulte -enfant

Poids enfant adulte ratio ratio**0.25 facteur

5 70 0.07 0.52 1.910 70 0.14 0.61 1.620 70 0.29 0.73 1.430 70 0.43 0.81 1.240 70 0.57 0.87 1.2

Dose enfant = dose adulte x (poids enfant/poids adulte)1/4

Différences inter-individuelle

Toxicocinétique

Toxicodynamie 3,16

3,16

(10)

Différences inter-individuelle

Equations différentes en fonction des propriétés physicochimiques et de leurs toxicités

Effet local gaz de catégorie 1Regional Gas deposité ratio :

Ve: ventilation, SA surface alvéolaire

Effet systémique gaz de catégorie 3DAF, Dosimetric ajustement Factor

Inhalation et Ajustement dosimétrique

Hb/g : coefficient de partition sang/ gaz

U.S. EPA: Methods for Derivation of Inhalation Reference Concentrations and Application of

Inhalation Dosimetry (U.S. EPA, 1994)

Conc animale

RGDR ou DAFX =

Conc équivalente humaine

Conc au niveau de la cible

concau niveau de la cible

Facteur d’incertitude inter-espèces

Ajustement animal-enfant

Conc enfant = Conc animale x RGDR

Ajustement animal-enfant

Conc enfant = Conc animale x RGDR

Ajustement animal-enfant

Conc enfant = Conc animale x RGDR

Ajustement adulte-enfant

Conc enfant = Conc adulte x 0.43

Ajustement adulte-enfant

Conc enfant = Conc adulte x 0.65

Ajustement adulte-enfant

Conc enfant = Conc adulte x 0.72

Effet systémique gaz de catégorie 3

Ajustement animal-enfant

Physiology-based versus allometric scaling of clearance in children;

Paediatric and Perinatal Drug Therapy, 2006; 7 (3)

Ginsberg et al. 2004

T1/2 enfants- adultes

Age (mois)Flux sanguin

rénal en L/heure

1 67.321.2 70.5281.4 73.24

1.533 74.84300 74.84660 58.967780 54.419900 40.625

1020 32.9151080 32.915

Evolution du débit rénale en fonction de l’âge

Age en mois Alveolar Ventilation (L/hr/kg3/4) males femelles

0 28.06 29.836 28.06 29.83

18 29.2 30.5448 27.6 27.78120 26.18 24.01198 20.74 15.13246 18.04 13.36510 15.2 10.97900 14.07 11.35

Evolution du débit alvéolaire en fonction de l’âge

Extra slide

Application de l’ajustement allométrique et diminution du facteur d’incertitude inter-espèces

Extrapolation des doses de l’animal vers l’Homme

Déterminer la même exposition (AUC) qui entraine les mêmes effets

Dose externe d’exposition « Dose interne d’exposition »

Dose =AUC x Clairance

Biodisponibilité

AUChomme= AUCrat = =Dose rat

Clrat

Dose homme

Clhomme

Application de l’ajustement allométrique et diminution du facteur d’incertitude inter-espèces

Dose homme =Clhomme x Dose rat

Clrat

(1)

(2)

(3)

Dose Homme = Dose rat x a.Wb Homme

a.Wb rat

Dose équivalente humaine

= Dose rat x (Poids H/Poids rat) b

Allométrie et fonction puissance

Allometric Scaling of Xenobiotic Clearance: Uncertainty versus Universality. Hu TM, Hayton WL. AAPS PharmSci. 2001; 3 (4): 

Allométrie et clairance Recueil de données pharmacocinétiques de 115 xénobiotiques chez au moins 3 espèces animales Clairance (Cl) = a x Poids b 24 xénobiotiques = aucune corrélation significative entre Cl et poids

Pour les 91 xenobiotiques restants =

Log Cl normalisé = 0.74 log Poids +0.015

R2= 0.917

L’intervalle de confiance à 99% de la pente =0.71 à 0.76

Relation entre la clairance et le poids

pour ces 91 substances

Rouge: protéines

Bleu: Élimination rénale

Vert: : Élimination après métabolisation

Noir: Élimination rénale et après métabolisation