andrés cervantes stefano cascinu clinica di oncologia medica universit à politecnica delle marche...
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Andrés CervantesAndrés Cervantes
Stefano Cascinu Clinica di Oncologia Medica Università Politecnica delle Marche Ancona
Adjuvant or neoadjuvant therapy?
Changing incidence of gastric cancers in Western populations
Distal esophagus
Proximal stomach
Distal stomach
GE junction
Blot
0
YearYear1950 1960 1970 1980 1990 1997
Stomach
•More aggressive disease
•Locally advanced
•Early hematogenous spread
Stomach Cancer - Presentation
• Location at Presentation
US Italy
(1980) (2000)
Upper third: 37% 12% 30%
Middle third: 20% 70% 50%
Lower third: 30% 15% 10%
Diffuse: 12% 3% 10%
Il tipo istologico
• Intestinale in calo
• Diffuso in aumento
• Giovani donne; T. di Krukenberg:– Follow up mirato– Chirurgia come migliore approccio nelle
pazienti senza carcinosi peritoneale
Krukenberg tumours: the treatment
• Surgical management and outcome of metachronous Krukenberg tumors from gastric cancer. Cheong JH et al, J Surg Oncol 2004
Metastasectomy may improve the overall and progression free survival
La prognosi nel carcinoma gastrico radicalmente resecato
50%50%
70%70%
80%80%
Anni 80 Anni 2000
80%80%
50%50%
20%20%
5%5% 5%5%
Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati
• Chemioterapia postoperatoria
• Chemio-radioterapia postoperatoria
• Chemioterapia perioperatoria
La terapia adiuvante nel carcinoma gastrico: le linee guida
– Stati Uniti: CT/RT
– Europa controllo
– Italia chemioterapia
– Giappone S-1
ADJUVANT CHEMOTHERAPY
Meta-analyses Studies (n) Patients (n) Odds ratio (CI)
Hermans 93 11 2096 0.88 (0.78-1.08)
Earle 99 13 1990 0.80 (0.66-0.97)
Mari 00 21 3658 0.82 (0.75-0.89)
Janunger 02 21 3962 0.84 (0.74-0.96)
Panzini 02 18 3118 0.72 (0.62-0.84)
% 5 years OS5052
HR=0.95, 95% CI=0.70-1.29
Cascinu S, JNCI 2007Cascinu S, JNCI 2007
De Vita F, Ann Oncol 2007De Vita F, Ann Oncol 2007
Adjuvant chemotherapy: new trialsAdjuvant chemotherapy: new trials
Di Costanzo F, JNCI 2008
Di Costanzo F, JNCI 2008
FOLLOW-UP
0.0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2Overa
ll s
urv
ival
1 2 3 4 60 5
Patients at risk
HR: 0.90 [95% CI 0.64-1.26]
Totals128130
Events7067 2 (log-rank): 0.4462 (p=0.504)
3932
Follow-upChemotherapy
128130
109114
86100
7275
5755
4943
Years from randomisation
Follow-upChemotherapy
TrialTrialControl Control
arm 5 year arm 5 year OSOS
Experimental Experimental arm 5 year arm 5 year
OSOS
GOIM 9602GOIM 9602 2020 3535
ITMOITMO 3030 4545
FFCD 8801FFCD 8801 4040 5555
GISCADGISCAD 2020 3535
GOIRCGOIRC 3030 5050
15-20%15-20%
Increase in 5 year
OS
Increase in 5 year
OS
4%4%
Survivalbenefit from
meta-analysis
Survivalbenefit from
meta-analysis
Post-op CT: statistical endpointsPost-op CT: statistical endpoints
86% 87%
42%
42%
61%
25%
62%61%
0
50
100
ITMO FFCD8801
GISCAD GOIM MAGIC MAGIC FFCD9703
FFCD9703
86% 87%
42%
42%
61%
25%
62%61%
0
50
100
ITMO FFCD8801
GISCAD GOIM MAGIC MAGIC FFCD9703
FFCD9703
POST-OP
PRE-OP
POST-OP
PRE-OP
Adjuvant chemotherapy: Rate of pts completing post-CT according to the planned dose and timingAdjuvant chemotherapy: Rate of pts completing post-CT according to the planned dose and timing
0.600.40 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 1.30 1.400.700.50Surgery
alone betterAny
chemotherapy betterHazard ratio
Overall effortHR: 0.83 (95% CI 0.76-0.91)P<0.0001
16 RCT3710 pts
16 RCT3710 pts
Absolute benefit at 5 years: 6.3%
Absolute benefit at 5 years: 6.3%
Buyse ME, 2009
Adjuvant CT: meta-analysis on individual data. Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration (Gastric Project)
Adjuvant CT: meta-analysis on individual data. Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration (Gastric Project)
s1 Attenzione a polimorfismi enzimatici:
Chemioterapia adiuvanteun ruolo nella pratica clinica?
• 5-fluorouracile: nei pazienti ad alto rischio (pT3 N0; istotipo diffuso o scarsamente differenziato; linfonodi positivi N1)
• 5-fluorouracile/cisplatino (+/- antraciclina): nei pazienti ad altissimo rischio (N2-3), sostanzialmente metastatici.
(ovviamente dipende da eta’ e condizioni generali)
Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati
• Chemioterapia postoperatoria
• Chemio-radioterapia postoperatoria
• Chemioterapia perioperatoria
Disease-free survivalDisease-free survival
CRT of resected GC: a 10 year follow-up of the INT0116
trial
CRT of resected GC: a 10 year follow-up of the INT0116
trialOverall survivalOverall survival
SWOG 9008/INT 0016SWOG 9008/INT 0016
OSOS Hazard Hazard ratioratio 95% CI95% CI P-valueP-value Median Median
obsobsMedian Median
RXRX
NEJM NEJM ‘‘0101 1.321.32 (1.06-1.64)(1.06-1.64) .005.005 27 mos27 mos 36 mos36 mos
UpdateUpdate 1.311.31 (1.09-1.59)(1.09-1.59) .005.005 27 mos27 mos 35 mos35 mos
DFSDFS
NEJM NEJM ‘‘0101 1.521.52 (1.23-1.86)(1.23-1.86) <.001<.001 19 mos19 mos 30 mos30 mos
UpdateUpdate 1.521.52 (1.25-1.83)(1.25-1.83) <.001<.001 19 mos19 mos 27 mos27 mos
Macdonald JS, 2009Macdonald JS, 2009
CRT of resected GC: a 10 year follow-up of the INT0116 trial
CRT of resected GC: a 10 year follow-up of the INT0116 trial
Macdonald JS, 2009Macdonald JS, 2009
Chemioradioterapia adiuvantequale ruolo nella pratica clinica?
• Nei pazienti con R1
• Nei pazienti che hanno ricevuto una linfoadenectomia insufficiente
<15 linfonodi se N negativi e T3
(soprattutto se invasione vascolare)
<25 linfonodi se N positivi (ovviamente dipende da eta’ e condizioni generali)
Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati
• Chemioterapia postoperatoria
• Chemio-radioterapia postoperatoria
• Chemioterapia perioperatoria
MAGIC-Trial MAGIC-Trial
St. II + IIIGastric +Junction +Esophagus
N = 503
1994-2002
St. II + IIIGastric +Junction +Esophagus
N = 503
1994-2002
RANDOM
Chemotherapy:ECF x 3 Resection ECF x 3Chemotherapy:ECF x 3 Resection ECF x 3
Surgery aloneSurgery alone
Primary endpoint: 5-y-survival
Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20
FFCD 9703 FFCD 9703
St. II + IIIGastric +JunctionN = 224
1995-2003
St. II + IIIGastric +JunctionN = 224
1995-2003
RANDOM
Chemotherapy:CF x 2 Resection CF x 4Chemotherapy:CF x 2 Resection CF x 4
Surgery aloneSurgery alone
Primary endpoint: Survival20% 35% after 5 years, =5%, =20%
Ychou et al.
Pre-operative CT: the EORTC 40954 trial
144 patients
resectable adenoca. of the stomach R
Surgery
PLF x 1 cycle
Surgery
PLF x 1 cycle
144 patients randomized /360 in 4 years
Study prematurely closed because of poor accrual
Surgery
RestagingIf NO PD/tox/WHO 2
N= 72
N= 72
NeoadjuvantArm
Surgery arm
p
R0 resection 59 (81.9%) 48 (66.7%) 0.036
N0 node 27 (38.6%) 13 (19.1%) 0.018
Preoperative CT: the EORTC 40954 trial
EORTC 40954: DFS and OS
(years)
0 1 2 3 4 5 6 7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
O N Number of patients at risk : Treatment44 72 44 34 28 16 11 4
40 72 56 41 31 24 13 5
S
CS
Overall Logrank test: p=0.200
(years)
0 1 2 3 4 5 6 7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
O N Number of patients at risk : Treatment35 72 58 48 34 20 11 4
32 72 61 49 41 29 15 6
S
CS
Overall Logrank test: p=0.466
DFS OS
I punti critici
• I tumori della giunzione esofago-gastrica
• La sopravvivenza nei due studi
Treatment Effect by Primary Site
2007
Chemotherapy is more active against proximal than distal gastric carcinoma
• 270 pazienti con carcinoma gastrico avanzato:
Risposte Sopravv. su primitivo (giorni)
Terzo superiore 91 (33.7%) 51/87 (58.6%) 318
Distale 179 (66.3%) 59/168 (35%) 251
Higuchi, Ajani Oncology 2004
I punti critici
• I tumori della giunzione esofago-gastrica
• La sopravvivenza nei due studi
IL PROBLEMA DELLA SOPRAVVIVENZA NEI DUE STUDI
5y DFS 5y OS
• Magic 20% 23%
• Studio francese 21% 24%
Ricordate gli studi italiani: 5y OS 50% !!!
• Attenzione:
Due popolazioni completamente differenti:– Postoperatoria pazienti resecati R0– Preoperatoria pazienti con malattia non
resecabile
IL PROBLEMA DELLA SOPRAVVIVENZA NEI DUE STUDI
D2 in oltre 60% dei casi
19 LN asportati in media
D2 nel 40% dei casi
N° LN non riportati
MAGIC
Chemoradiotherapy
Can radiotherapy add something to chemotherapy?
We have no randomised trials to support its use in combination with chemotherapy, but……
Terapia integrata nel cancro gastrico
• La terapia intraperitoneale
• La chemioipertermia intraperitoneale
Le nuove frontiere
• I fattori predittivi di risposta– La PET– La genomica/proteomica– La farmacogenomica
Nel carcinoma gastrico: modificazioni metaboliche dopo 4 settimane
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