antibioprophylaxie et lobésité dr. maya hites clinique des maladies infectieuses hôpital erasme...

Antibioprophylaxie et l’obésité

Dr. Maya Hites Clinique des maladies infectieuses

Hôpital Erasme

BAPCOC- Atelier antibioprophylaxie en chirurgie 16 janvier, 2014

Introduction

• Obésité: index de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2

• Déclarée « épidémie mondiale » en 2007

International Obesity Taskforce (www.iaso.org)

Belgique France Allemagne

Hommes obèses 10.7% 16.1% 20.5%

Femmes obèses 10.2% 17.6% 21.1%

Introduction• Le nombre de patients obèses, opérés

sont en augmentation aussi:– Chirurgie bariatrique aux USA:1

– Autres chirurgies: +++

Buchwald and al. Obes Surg. 2009; 19: 1605-1611

0

50000

100000

150000

200000

250000

1996 2008N

ombr

e de

s ch

irur

gies

Introduction• L’obésité est un facteur de risque pour les

complications infectieuses post-opératoires.1-6

• Causes possibles:• Dose inadéquate de l’’antibiotique utilisé pour prophylaxie• Augmentation du temps opératoire ou de l’acte technique• Diminution de l’oxygénation au niveau sous-cutané• Augmentation du trauma tissulaire pendant l’intervention

< rétraction tissulaire < tissu adipeux• Réponse inflammatoire plus importante < excès tissu

adipeux • Plus de portage nasal du Staphylocoque aureus • Altération de l’immunité due à l’obésité < leptine

1. Choban et al. Am Surg. 1995; 61: 1001-5.2. Canturk et al. Obes Res. 2003; 11: 769-75.3. Barie PS et al. Surg Clin North Am. 2005; 85: 1115-

35.4. Dindo et al. Lancet. 2003; 361: 2032-5.5. Bamgbade and al. World J Surg. 2007; 31: 556-60.6. Olsen MA et al. J Bone Joint Surg Am. 2008; 90: 62-69.

Introduction

• Doses standards: basées sur des études pharmacologiques (PK/PD) faites chez des patients non obèses

Introduction: La pharmacocinétique?

Concentrationsérique

Temps après injection

Cmax(pic)

Cmin(vallée)

AUC

Injection

C’est l’étude de la concentration sérique du médicament au cours du

temps

Introduction: La pharmacodynamique?

C’est l’effet du médicament en fonction de sa

concentration

Concentrationsérique

Temps après injection

Cmax(pic)

Cmin(vallée)

CMIT> CMI

Injection

Introduction: paramètres PK/PD

Glycopeptides: AUC/CMI > 400

-lactames: antibiotiques temps-dépendants(> CMI pendant % intervalle de temps)

Aminoglycosides: Cmax/CMI > 10

Fluoroquinolones: AUC/CMI

Caractéristiques pharmacocinétiques des antibiotiques

Antibiotiques hydrophiles

• β-lactames– Pénicillins– Céphalosporines– Carbapenems

• Glycopeptides• Aminoglycosides

Antibiotiques lipophiles

• Macrolides• Fluoroquinolones• Rifampicine• Linézolide• Tétracyclines

• Petit VD• Elimination surtout

rénale• Concentration intra-

cellulaire faible

• Grand VD• Elimination surtout hépatique• Concentration intra-cellulaire

importante

• Absorption: ?– Entérique:• Diminuée par vidange gastrique

retardée Cmax diminué

– Intra-musculaire:• Diminuée car injections

dans le tissu adipeux?

Les changements PK possibles dus à l’obésité

• Volume de distribution augmenté:– de tissu adipeux– de masse maigre

(20-40% de l’excès en poids)

• Liaison protéique diminuée/augmentée:– protéines circulantes: α1-acide

glycoprotéine– cholestérol– triglycérides– acides gras libres

Ces composants sériques déplacent ou empêchent les antibiotiques de se

lier aux protéines sériques de la fraction libre de l’antibiotique

Les changements PK possibles dus à l’obésité

• Métabolisme hépatique: ?– volume hépatique

< infiltrats graisseux risque de stéatose,

hépatite, fibrose

• Augmentation clearance rénale: – Non proportionnelle à l’augmentation

en poids– Du à:

• débit cardiaque• volume sanguin total• perfusion sanguine régionale

– Mais, dysfonction rénale (HTA, diabète)

Les changements PK possibles dus à l’obésité

Classification de l’obésité par l’OMS

WHO classification of obesityLimitations de l’IMC: • ne distingue pas entre le tissu adipeux et la masse

maigre!• ne tiens pas compte du sexe ou la race!

Lean body weight (LBW): not validated in extremely obese(weight devoid of adipose tissue) patients

Ideal body weight (IBW): all patients with the same height(weight a person should be receive the same dose!for lowest mortality)

Total body weight (TBW): risk of overdosing in morbidly (actual body weight) obese patients (Fat >>Lean)

Adjusted body weight (AjBW): IBW + (factor x (TBW – IBW))

• VD: poids total est le meilleur descripteur du taille

• CL: mieux décrit par le masse maigre

• Aucun descripteur de taille seul décrit l’influence de la taille du corps sur le VD et la CL!

Plan

• β-lactames:– Absorption– Paramètres PK– Liaison protéique– Concentrations sériques et tissulaires– Descripteurs de taille– Efficacité clinique

• Glycopeptides: Vancomycine• Clindamycine• Fluoroquinolones• Métronidazole• Conclusions

Que nous montrent les études?

β-lactames: Absorption

• Absorption après administration PO des AB: pas d’étude

• Céfazoline SC vs. IM vs. IV

Forse et al. Surgery. 1989. 106(4): 750-757.

β-lactames: paramètres PK

Cefamandole Cefotiam Cefoxitin0

5

10

15

20

25

30

35

17.7

30.2

199.8

17.918

Volume de distribution (L)

Obèse Non- obèse

Volu

me

de d

istrib

ution

(L)

Cefamandole Cefotiam Cefoxitin0

100

200

300

400

500

600

700

254

638

197216

392

240

Clearance (ml/minute)

Obèse Non-obèseCl

eara

nce

(ml/

min

ute)

Céfuroxime

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

2.4

1.2

La démi-vie (H)

obèse Non-obèse

Dem

i-vie

(H)

1. Mann et al. Drug Intelligence Clin Phar. 1986; 20: 869-873.

2. Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): 1188-1192.

3. Toma et al. Anesth Analg. 2011; 113: 730-7.

4. Barbour et al. Int J Antimic ag. 2009; 34: 231-35.

• van Krallingen et al.:– 20 patients obèses– Liaison protéique de la céfazoline:

saturable, avec médian de 79% (IQR: 74-82)

= idem que patients non-obèses

(groupe contrôle historique)

β-lactames: Liaison protéique

van Kralingen et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67: 985-992.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

Concentration sérique de Céfotiam

Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): 1188-92)

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

Céfazoline sérique

Céfazoline tissulaire

Edmiston et al. Surgery. 2004; 136: 738-47.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

Céfoxitin tissulaire

Céfoxitin sérique

Toma et al. Anesth Analg. 2011; 113: 730-7.

Patients Obèses: 2g IV céfoxitinPatients non-obèses: 1g IV céfoxitin

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

Mann et al. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy. 1986; 20: 869-873.

Céfamandole: Etude PK chez 11 patients morbidement obèses

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

Céfuroxime sérique et tissulaire

Barbour et al. Int J Antimicrob Ag. 2009; 34: 231-35.

muscle

sérique

t. adipeux

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

Céfazoline (césarienne): 2g IV

Pevzner et al. Obstetrics and Gynecology. 2011; 117(4): 877-82.

Sérique

Tissu adipeux

Myometre et sérique

• Ho et al.: Etude PK de céfazoline chez patients obèses:– Pour patients avec IMC > 50 kg/m2:• Probabilité d’atteindre 8 μg/ml (breakpoint

clinique pour BGN) > 90% si 2g IV ou 3g IV• Pas de mesure de la fraction libre (calculée)

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

2g IV permet d’atteindre des concentrations sériques adéquates pdt 3.4 H pour toute IMC

Ho et al. Surgical infections. 2012; 13 (1): 33-37.

Observed cefazolin concentrations (median ± IQR) in morbidly obese [black symbols and line, n = 7 for plot (a), n = 8 for plots (b) and (c)] and non-obese (grey symbols and line, n = 7) patients.

Brill M J E et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;jac.dkt444

© The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

Probability of target attainment (PTA) at four different MIC values 120, 180 and 240 min after a 2 g cefazolin iv dose in 5000 morbidly obese and 5000 non-obese Monte Carlo-simulated patients.

Brill M J E et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;jac.dkt444

© The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

β-lactames: Descripteurs de taille

Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): 1188-92)

Céfotiam

β-lactames: Descripteurs de taille

van Kralingen et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67: 985-992.

Céfazoline

β-lactames: Descripteurs de taille

Pevzner et al. Obstet Gynec. 2011. 117(4): 877-82.

Céfazoline pour césarienne

• MAIS….– Ho et al:. Etude PK sur céfazoline1

– Stitely et al.: Etude PK sur céfazoline2 (césarienne)

β-lactames: Descripteurs de taille

Pas de corrélation entre concentrations sériques ou tissulaires et les descripteurs de taille

1. Ho et al. Surgical infections. 2012; 13 (1): 33-37.2. Stitely et al.Surg Infect. 2013; 14(5): 455-459

β-lactames: Efficacité clinique

• 2 études randomisées, contrôlées:– Céfazoline vs. Placebo (chir.

bariatrique)1

– Ampicillin-sulbactam vs. Placebo (mastéctomie)2

1. Pories et al. 19812. Golluoglu et al. 2013

Placebo Céfazoline0%

5%

10%

15%

20%

25%

21%

4%

Infections du site opératoire

Placebo Céfazoline0%2%4%6%8%

10%12%14%16%18%

17%

0%

Infections urinaires etrespiratoires post-opératoires

Placebo Ampicillin-sulbactam0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%

10.00%12.00%14.00%16.00%

13.70%

4.80%

Infections du site opératoire

β-lactames: Efficacité clinique

• 2g Céfazoline vs. 1g Céfazoline (contrôle historique)

Forse et al. Surgery. 1989: 106(4): 750-6.

Céfazoline 1g Céfazoline 2g0.00%

2.00%

4.00%

6.00%

8.00%

10.00%

12.00%

14.00%

16.00%

18.00%

16.50%

5.60%

Taux d’infection post-opératoire

P=0.03

Concentrations sériques

• Etude rétrospective: Incidence des infections post-opératoires chez patients obèses (N= 55):

• groupe A (1g IV) vs• groupe B (2g IV)

Céfazoline

β-lactames: Efficacité clinique

Mehta et al. Annals of Pharmacotherapy. 1995. 29: 935-936

Pas de différence entre 2 groupes!

• Etude PK de 2g Céfazoline pour césarienne, en fct° de l’IMC:– 2/25 patients avec des infections post-

opératoires– 2 patients avec IMC > 30 kg/m2

– Les 2 patients: concentrations tissulaires inferieures à 4 ug/g

(breakpoint clinique pour BGN) à la fermeture.

β-lactames: Efficacité clinique

Pevzner et al. Obstet Gynec. 2011. 117(4): 877-82.

• Stitely et al.– Etude randomisée, double aveugle: 2g IV

vs. 4g IV chez patients obèses (> 35 kg/m2) nécessitant une césarienne:• 100% des concentrations sériques et

tissulaires > 4 μg/g (breakpoint clinique des BGN)

• Concentrations sériques et tissulaires >> si 4 g IV au lieu de 2g IV

β-lactames: Efficacité clinique

Stitely et al.Surg Infect. 2013; 14(5): 455-459

Céfazoline 3g pour patients qui pèsent > 120kg

Avis des experts

β-lactames: Aztréonam

• PK chez 10 patients aux Soins intensifs après 2g bolus – 1 patient obèse:• AUC plus bas que les 9 autres • VD augmenté• CL augmentée

=> Patient obèse = Seul patient qui n’a pas atteint des concentrations sériques

adéquates

Boccazzi et al. JAC, 1989; 23: 401-407

Glycopeptides: Vancomycine

Volume de distribution• Augmenté chez patients obèses

• Mieux corrélé avec poids total que poids idéal

Poids total pour dose de charge

Moffett Clinical Pediatrics 2011; 50 (3): 442-446

Blouin 1982

• Grande molécule hydrophile qui distribue bien dans composant hydrique du corps.

• Clearance surtout par filtration glomérulaire.

Glycopeptides: Vancomycine

• Clearance rénale de la vancomycine chez des sujets obèses– 2.5 x plus importante que

chez patients non obèses

– Bonne corrélation entre poids total et la clearance de la vancomycine chez les patients sévèrement obèses avec fonction rénale normale

Grace and al. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1305-1310

Blouin 1982

• Dose? –> 20-25 mg/kg car si < 20 mg/kg,

probabilité d’atteindre AUC/CMI > 400 est très faible1-3

• Temps avant la chirurgie:– Non-obèses: 120 minutes– Obèses: > 120 minutes car: • Maximum 1g Vanco/ H• Si patient pèse 140 kg 3500 mg Vanco à

administrer comme dose de prophylaxie

Glycopeptides: Dose de Vancomycine

1. Croes et al. Ann Pharmacother. 2011; 45: 1313-1314.2. Reynolds et al. Am J Health Syst Pharm. 2012; 69: 944-55.3. Aubron et al. Ann Pharmacother. 45: 1193-98.

Autres antibiotiques

Métronidazole

• Effet de l’IMC sur l’efficacité de 2g Métronidazole à 0h et 48h sur vaginite bactérienne: Cohort de 738 femmes enceintes

Mastrobattista et al. Am J Perinatol. 2008; 25: 233-237.

Efficacité identique pour toutes les IMC différentesQUID du Métronidazole pour prophylaxie

chirurgicale?

Fluoroquinolones

• Moxifloxacine: PK de moxifloxacin chez 12 patients morbidement obèses vs. contrôle historique– Concentrations sériques: comparables– Concentrations dans le tissu SC adipeux:

bcp plus bas chez les patients morbidement obèses

Kees et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2330-2335.

Fluoroquinolones

• Levofloxacine: Cas clinique– H de 179 kg a reçu 750 mg x 2/jour vs.

750 mg/ jour AUC x 2 d’une population non obèse

Est-ce que dose administrée de levofloxacine doit être différente?

Luque et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1653-1654.

Fluoroquinolones• Ciprofloxacine:– 400 mg IV: 17 obèses vs. 11 non obèses1

Poids corporel ajusté avec un coefficient de 0.45 permet de normaliser la VD, et ensuite calculer les doses à administrer

– 800 mg IV x 2/ jour:2,3 efficacité clinique et microbiologique, chez patients morbidement obèses

1. Allard et al. Clin Pharmacol Therapeut. 1993; 54: 368-373.2. Caldwell et al. Ann Pharmacother 1994; 28: 806.3. Utrup TR et al. Ann Pharmacother 2010; 44: 1660-1664.

– 2.85 mg/kg (poids total) IV: 12 obèses vs. 12 non obèses:4

• AUC bcp plus importante chez individu obèse• Concentrations tissulaires: idem

Fluoroquinolones

1. Hollenstein et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 354-358

Clindamycine

• Peu d’information

• Des doses jusqu’à 1200 mg/6h ont déjà été administrées (pour traiter des infections)

• Efficacité moindre pour traiter une cellulite chez patient morbidement obèse si dose de < 10 mg/kg/24H en 3 doses

Halilovic et al. J Infect. 2012; 65: 128-134.

Conclusions

• Peu d’études PK des antibiotiques sont effectuées chez les patients obèses

• Peu d’études PK des antibiotiques étudient la fraction libre des antibiotiques

• La PK des antibiotiques semble être altérée chez les patients obèses:– Concentrations sériques/ tissulaires plus basses – VD augmenté– CL augmentée

• Puisque: – les CMI des bactéries ont tendance à

augmenter avec le temps, et – les concentrations sériques et tissulaires

des antibiotiques semblent être plus basses chez patients obèses pour une même dose administrée

Doses plus importantes sont probablement nécessaires chez patients obèses

Conclusions

Conclusions

• Quelques recommandations:– Céphalosporines: Céfazoline

• <120 kg: 2g• >120kg: 3g

– Aztréonam: augmentation de la dose, mais par combien?

– Vancomycine: dose basée sur le poids total• 20-25 mg/kg

– Ciprofloxacine: 2.85 mg/kg? (basé sur poids total)

– Clindamycine: > 600 mg?

Merci pour votre attention!

Autres antibiotiques

Base for adjustment Antibiotics

No ajustement MoxifloxacineLinezolid (but lower serum concentrations, high MIC!!)Tigecycline

AjBW = IBW + 0.45 x (TBW-IBW)

Ciprofloxacine

TBW Daptomycin

No information AzithromycineClindamycineDoxycyclineSulfamidesMetronidazole

Autres β-lactames: Piperacillin-tazobactam (TZP)• 2 cas cliniques:– 167 kg, BMI 50 kg/m2; TZP 3.375g q4h– 220 kg, BMI 55 kg/m²

Newman Ann Pharmacother 2007; 41, 1734-1739 Deman J Antimicrob Chemother 2012

Autres β-lactames: Piperacillin-tazobactam (TZP)

14 patients > 120kg

Cheatham. Int J Antimicrob Agents 2012)

Obèse Non obèse

VD (L) 33,4 ± 14.0 21.8 ± 5.1

CL TZP (L/h) 13.7 ± 5.2 8.6 ± 3.01

Doses plus importantes: 6.75g q8h infusées sur 4h?

Autres β-lactames: Ertapenem

1g atteint des concentrations sériques plus basses chez sujets obèses que non obèses:

BMI: 18-25

BMI: 30-40

BMI: > 40

Introduction

• PK des antibiotiques pourra être altérée chez les patients obèses:– Δ Absorption

– Δ Volume de distribution (VD)

– Δ Métabolisme

– Δ Clearance (CL)