antibiotic concentrations serum vs. tissue concentrations · t>mic 25% vid dosering 1g x 2 8 %...

Antibiotika

Farmakokinetik/Farmakodynamik

Professor Inga Odenholt

Infektionskliniken, Malmö

Optimal antibiotikadosering

Kostnader

EffektToxicitet

Resistens

Farmakokinetik

• Absorption

• Biotillgänglighet

• Distribution

• Serum koncentration

• Vävnadskoncentration

• Proteinbindning

• Elimination

Log konc

Tim

Cmax

AUC= Ytan

under konc.

kurvan

Distribution

Elimination

Absorption

Biotillgänglighet

Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan

I oförändrad aktiv form

AUC p.o x100

AUC i.v.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 6 12 18 24

tid (h)

ko

nc

AUC

I.V

P.O

Misförstånd 1

Höga vävnads-

koncentrationer är lika med

bättre antibakteriell effekt

Vad är en vävnad?

Var finns bakterierna?

20%

Extracellular fluid

Cells

1

10

100

0 15 30 60 90 120 150

Serum

Muscle

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M

g/L

Time (h)

1

10

100

0 15 30 60 90 120 150

Serum

Interstitial

fluid

Muscle

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M

g/L

Time (h)

Totala

vävnadskoncentrationer

Har en tveksam klinisk relevans

eftersom de representerar en

blandning av olika

koncentrationer

(extra/intracellulärt)

Vävnadskoncentrationer

• Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam

antibiotika) penetrerar enbart in i

extracellulär rummet och kommer att ha en

“låg” vävnadspenetration även om

penetrationen till extracellulär rummet är

100%

Tissue concentrations

• Makrolider, tetracykliner och kinoloner som

accumulerar in i cellerna kommer att ha en

“hög” vävnadspenetration men är bakterien

belägen I extracellulär rummet kommer den

koncentrationen vara missledande

Vävnadskoncentrationer

Missförstånd 2

Den totala koncentrationen

jämförs med bakteriens MIC

värde

Protein binding

Bound

drug Bound

drug

SerumTissue fluid

Free (non protein bound) drug

Konklusion

• Den fria (ej proteinbundna) serum

koncentrationen korrelerar väl till den

koncentration som uppnås i vävnadsvätskan

• Det är denna koncentration som ska

jämföras med bakteriens MIC värde

Huvudsakligen renal elimination

• De flesta beta-laktam antibiotika (undantag

ceftriaxone)

• Aminoglykosider

• Glykopeptid antibiotika

Huvudsakligen metabolism

• Kloramfenikol

• Makrolider/azalider

• Klindamycin

• Fusidinsyra

• Rifampicin

• Nitroimidazoler

Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

Blandad elimination

• Ciprofloxacin

• Doxycyklin

• Trimetoprim

• Sulfonamider

Farmakodynamik

Bakteriologiska failures

(pneumokocker)vid otitis media

(double tap)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

MIC<0.1 0.125-0.25 0.5-1.0

Cefuroxime-axetil

cefaklor

Failure rate %

P<0.001

Koncentrationsberoende vs.

tidsberoende avdödning

Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24h

log

10 c

fu/m

l

2xMIC

4xMIC

8xMIC

16xMIX

32xMIC

Control

Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24 h

log

10

cfu

/ml

2xMIC

4xMIC

8xMIC

16xMIC

64xMIC

Control

Koncentrationsberoende vs.

tidsberoende avdödning

Generellt• ß-laktam antibiotika och glykopeptider har

en tidsbereonde avdödning

• Kinoloner och aminoglycosider har en

koncentrationberoende avdödning

Intergration between

pharmacokinetics/

pharmacodynamics (PK/PD)

Log konc

Tim

MIC

Cmax

T>MIC

AUC= Ytan

under konc.

kurvan

PK/PD parametrar

Cmax/MIC

AUC/MIC

T>MIC

ß-laktam antibiotika

• Effekten beroende på T>MIC

Humana studier

Tympanocentesis

Culture

Days of treatment

1 4–5 10 17

‘Double Tap’ study: methodology

Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic

Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

0 20 40 60 80 1000

20

40

60

80

100B

acte

riolo

gic

Cure

(perc

ent)

Time Above MIC (percent)

SinusitisOtitis Media

Bensylpenicillin

• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L

• ß-hemolytiska

• streptokocker grupp A 0.008-0.032

• S. pneumoniae 0.008-0.032

• Enterokocker 0.5-4

• P. multocida 0.016-0.125

• Meningokocker 0.016-0.125

MIC-gränser

• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 0.25/2

• Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker

(0.25/0.25), pneumokocker (0.06/2),

enterokocker, H. influenzae (IE)

MIC gränser

S IR

Dosering T>MIC;

MIC=0.03 mg/L

T>MIC;

MIC=0.25 mg/L

T>MIC;

MIC=4 mg/L

1g x 3 100% 50% 12.5 %

1g x 4 100% 67% 17%

3g x 3 100% 69% 31%

3g x 4 >100% 92% 42%

Tazocin

• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L

• ß-hemolytiska

streptokocker gr. A 0.016-0.064

• pneumokocker 0.008-0.032

• H. influenzae 0.016-0.064

• S. aureus 0.25-1

• E. faecalis 1-8

• E. coli 0.5-4

• Klebsiella 0.5-8

• P. mirabilis 0.125-1

• Enterobacter spp. 0.5-8

• P. aeruginosa 1-8

• Acinetobacter 1-16

• B. fragilis 0.5-8

MIC-gränser

• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 8/16

• Artrelaterdae MIC-gränser:

Enterobacteriacae 8/16 Pseudomonas 16/16

S

R

Dosering T>MIC;

MIC=1 mg/L

T>MIC;

MIC=4 mg/L

T>MIC;

MIC=16 mg/L

4g x 3 69% 47% 25%

4g x 4 92% 63% 33%

Cefotaxim

• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L

• ß-hemolytiska streptokocker 0.008-0.032

• pneumokocker 0.004-0.032

• H. influenzae 0.008-0.032

• M. catarrhalis 0. 032-0.125

• S. aureus 0.5-4

• E. faecalis 2->64

• E. coli 0.016-0.125

• Klebsiella 0.016-0.125

• P. mirabilis 0.008-0.032

• Enterobacter spp. 0.064-0.5

• Acinetobacter 0.5-8

MIC-gränser

• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 1/2

• Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker,

pneumokocker, H. influenzae,

Enterobacteriaceae (1/2).

S I R

T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar

1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt.

T1/2= 30 min.

MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae

MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L

T>MIC

25% vid dosering 1g x 2 8 %

29% vid dosering 2g x 2 12.5 %

38% vid dosering 1gx3 12.5%

44% vid dosering 2gx3 18.7 %

50% vid dosering 1gx4 16.6%

• Ju sjukare patient desto viktigare att T>MIC

är 100%

• Dosering till neutropena patienter med feber

– Tazocin 4g x 4

– Tienam/Meronem 1g x 4

– Fortum 1g x 4

– Maxipim 1gx 4

När kan man tänka sig

kontinuerlig infusion?

Piperacillin/tazobaktam var 6 tim eller 4 tim

infusion var 8:e tim

Lodise CID 2007

• Patienter med APACHE score > 17

14-dagars mortaliteten var signifikant lägre

hos patienter som fått kontinuerlig infusion

12.2 vs 31.6% (p=0.04)

Falagas et al. Metaanalys mellan kontinuerlig

(extended) och korttidsinfusion

• 14 studier var inkluderade

• Mortaliteten var signifikant lägre i gruppen

som fick kontinuerlig infusion RR=0.59

CI0.41-0.83

• Pat med pneumoni i gruppen som fick

kontinuerlig infusion hade lägre

mortaliteten RR=0.50 CI 0.26-0.96

Antibiotika beroende av T>MIC

• Penicilliner

• Cefalosporiner

• Karbapenemer

• Monobaktamer

• Makrolider

• Klindamycin

• Oxazolidinoner

Kinoloner och aminoglykosider

• Effekten är beroende på peak/MIC och

AUC/MIC

Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo

Gram-negative bacteraemiaMoore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984

Initial serum peak level

Died

Survived

< 5 mcg/ml

9 (21%)

34 (79%)

> 5 mcg/ml

1 (2%)

40 (98%)

P < 0.01

Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and

Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with

Serious Bacterial Infections

0

20

40

60

80

100

0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500

Per

cen

t E

ffic

acy

Clinical

Microbiologic

Antibiotika beroende på

AUC/MIC eller peak/MIC

• Kinoloner

• Aminoglykosider

• Azitromycin time-dependent killing+

• Tetracykliner

• Vancomycin lång PAE (PA SME)

• Ketolider

• Streptograminer

• Glykocylcykliner

Aminoglykosider

• Till svårt sjuka/IVA patienter. Första dosen

oavsett njurfunktion:

Gentamicin/tobramycin 7 mg/kg x 1.

• Koncentration tas efter 8 timmar och ska då

vara mellan 1.5 och 4 mg/L.

Vancomycin

• Normaldosering: 1 g x 2 iv.

• Vid svårare infektioner och med MIC värde över > 2mg/L ge 15mg/kg x 3 eller 30 mg/kg/dygn i kontinuerlig infusion (laddningsdos på 25-30 mg/kg ska ges).

• Ta koncentration före 3:e dosen. Koncentrationen ska då ligga på 15-20 mg/L

• Glesa ut doseringsintervallet om koncentrationen ligger för högt.

Antibiotikadosering vid obesitas

61

Aminoglykosider

– Bäst studerad farmakokinetik vid fetma

– Funnit en korrektionsfaktor för excess-vikten

• ABW = IBW + 0,4 x (TBW-IBW)

IBW=Idealvikt=0.91x (längd-152.4)+45.5 för kvinnor och 0.91x (längd-152.4)+50 för män.

vilken bör ersätta faktisk kroppsvikt vid mer korrekt skattning av krea CL och fingervisning om dosintervall liksom distributionsvolym och val av laddningsdos.

Koncentrationsmätningar starkt rekommenderade!

62

Ciprofloxacin

Mycket begränsat med data som antyder likheter med

aminoglykosider beträffande farmakokinetikförändringar vid

obesitas

Föreslaget att dos i mg/kg bör anpassas efter

• ABW= IBW + 45% av (TBW-IBW), och inte TBW

63

Vankomycin

– Studier antyder att CL ökar i proportion till till ökning av

TBW

– Med andra ord kan dos ges i mg/kg TBW

– Ökat clearance kan kräva tätare dosering

– Koncentrationsmätningar starkt rekommenderat

64

Beta-laktam antibiotika

– Dåligt studerat

– Möjligen ett behov av högre doser än ordinärt,

men en studie av meropenem visar ingen betydande

påverkan på halveringstid då både Vd och CL ökar

– Andra data på cefotaxim antyder att ökningen i dessa

parametrar är mer proporptionell mot kroppsyta än TBW

– Vid kirurgiprofylax finns data som antyder bättre effekt av

dubbel dos till patienter med morbid fetma