anticonvulsivantes farmacología clínica parte 3

ANTICONVULSIVANTES

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y TERAPEUTICACLINICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA

María Mercedes Córdoba

Alejandro Lindarte

Mariana Pineda

Luisa Fernanda Restrepo

CLASIFICACIÓN POR MECANISMO DE ACCIÓN

Bloqueadores de canales de Sodio

Fármacos que abren canales de Potasio neuronales

Agonistas de receptores GABA

Inhibidores de recaptación de GABA

Inhibidores de transaminasa de GABA

Antiepilépticos con potencial efecto GABA

Bloqueadores de Glutamato

Otros

http://www.clinicalascondes.com/area_academica/Revista_Medica_Octubre_2004/foto04.JPG

AGONISTAS DE RECEPTORES GABA

Benzodiacepinas

Barbitúricos

AGONISTAS DE RECEPTORES GABA

Actividad excitatoria*

Actividad inhibitoria GABA

EPILEPSIA

RECEPTOR GABA

http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/gaba_rec_struc_anx.pnghttp://journals.sfu.ca/coactionbks/index.php/Bindslev/article/viewFile/19/62/623

SITIOS DE UNIÓN EN RECEPTOR GABA-A

http://www.guiasdeneuro.com/wp-content/uploads/2008/10/gaba.png

5 subunidades: , , , , a b g d e

BENZODIACEPINAS

Clobazam

Clonazepam

Diazepam

Lorazepam

BENZODIACEPINAS – MECANISMO DE ACCIÓN

http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/drug_benzo.png

BENZODIACEPINAS – MECANISMO DE ACCIÓN

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/pharmakologia/classes_stud/en/nurse/bsn/ptn/Pharmacology/4r/03%20Central%20Nervous%20Sysytem%20Depressants.htm

BENZODIACEPINAS

Lorazepam• Urgencias

Diazepam

• Urgencias Clonazepam Clobazam

CLOBAZAM - MECANISMO DE ACCIÓN

Agonista GABA-A

Afecta conductancia de canales de Calcio dependientes de voltaje

Afecta canales de Sodio

CLOBAZAM

Insoluble en agua

• No IM ni IV

Epilepsia

• Parcial*, síndrome de Lennox-Gastaut, convulsiones generalizadas primarias o secundarias

• Coadyuvante

Genera tolerancia

• Sedación* (10x efecto sedativo), antiepiléptico

Leve efecto ansiolítico

• 80% reducción efecto ansiolítico

CLONAZEPAM

Convulsiones mioclónicas y mioclonías subcorticales

Convulsiones generalizadas

Crisis parciales

Trastorno de ansiedad

Síndrome de Lennox-Gastaut

Crisis de ausencia resistentes (petit mal)

Status epiléptico IV o rectal

MECANISMO DE ACCIÓN - CLONAZEPAM

Benzodiacepina de larga acción

Ligera acción sobre conductancia de canales de Sodio

Mayor afinidad por receptores GABA-A

DIAZEPAM

Indicaciones

Trastornos de ansiedad

Abstinencia por alcohol

Status convulsivo

Premedicación

Coadyuvante en epilepsia

LORAZEPAM

Indicaciones

Trastornos de ansiedad

Insomnio

Status epiléptico

Sedación preoperatoria

FARMACOCINÉTICA - BENZODIACEPINAS

Farmacocinétca Lorazepam Diazepam Clobazam Clonazepa

m

Biodisponibilidad 90% 90% 90-100% 90%

Inicio de acción 1 a 5 min 15 a 45 min 2 a 3h 20 a 60 min

Unión a pt 85% 98% 83% 85%

Vd 1,3L/kg 0,8 a 1L/Kg 0,9L/kg 1,5 a 4,4L/Kg

T 1/2 14 horas

30 a 60 horas30 a 100 horas

(desmetildiazepam)

36 a 42 horas 20 a 50 horas

Metabolismo Conjugación

con ácido glucorónico

2C19, 3A4 (sustratos)

2B6, 2C19,3A4 (sustrato*), 3A4 (inductor débil), 2D6 (inhibidor

débil). Metabolito activo Sustrato de glicoproteína P

3A4 (sustrato)

Eliminación Orina Orina Orina* y heces Orina

EFECTOS ADVERSOS - BENZODIACEPINAS

Sedación Mareo Ataxia Visión borrosa

Diplopía Irritabilidad DepresiónFatiga y

debilidad muscular

Depresión respiratoria

o CVTolerancia Leucopenia

marcada

DOSIS - BENZODIACEPINAS

Clobazam DiazepamClonazepa

m Lorazepam

Presentación

Tabletas 10 y 20mg,

suspensión 2,5mg/ml

Tabletas 0,5, 1 y 2mg

Tabletas 0,5, 1, 2, 0,125, 0,5 y 1,2mg

Tabletas 0,5, 1, 2mg, solución

2mg/ml y ampolla 2 o 4mg/ml

Dosis 10-20mg c/día0,25 a 4mg/día

(una o dos veces al día)

05 a 2mg c/8-12h

2 a 3mg c/8-12h

Dosis máxima 40mg c/día 30mg c/8h 20mg/día 10mg/día

AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL

Clobazam: Falla renal severa, no definido

Clonazepam, Diazepam, Lorazepam: no ajuste

AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA

Clobazam • Clase A o B: iniciar con dosis 5mg

c/día, luego 5mg VO c/12h y continuar a 10mg VO c/12h

Diazepam y Lorazepam: precaución en falla leve a moderada

Contraindicado en falla hepática severa: Clonazepam, Diazepam, Lorazepam

INTERACCIONES

Lorazepam

• Depresores SNC

• Alcohol• Ansiedad

INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM

INDUCTORES

• Carbamazepina• Dexametasona

• Efavirenz• Glucocorticoides

• Nevirpina• Oxcarbazepina• Fenobarbital

• Rifabutina, Rifampicina

INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM

• Amiodarona• Ciprofloxacina, Norfloxacina• Claritromicina• Ciclosporina• Efaviren• Eritromicina• Fluconazol, Itraconazol, Keotoconazol• Fluoxetina, Sertraina• Isoniazid• Metronidazol• Metilprednisolona, Prednisona• Nicardipino, Nifedipino• Verapamilo

INHIBIDORES

SOBREDOSIS - BENZODIACEPINAS

Cuadro clínico• Somnolencia, confusión, coma,

reflejos disminuidos, depresión respiratoria

Flumazenil• Antagonista específico del

receptor de benzodiacepinas• Reversión completa o parcial• Realizar ABC

Niños: 0,01 mg/kg (máximo 0,2 mg) cada minuto, hasta 5 dosis. Infusión continua: 5-10 µg/kg/hora. Adultos: 0,2 mg en no menos de 15 segundos Si no se obtiene respuesta en 1 min. puede inyectarse una 2° dosis de 0,1 mg. Puede repetirse 0,1 mg cada 60 segundos hasta dosis total de 1 mg.

Ampollas de 5 ml: 0,1 mg/ml

BARBITÚRICOS

Fenobarbital

Primidona

BARBUTÚRICOS

Fenobarbital Primidona

FENOBARBITAL

Potente anticonvulsivante

Amplio espectro de acción

• Efectos adversos

Ampliamente usado en el siglo XIX

Relativamente insoluble en agua

• Todas las convulsiones, excepto ausencias

Indicación

FENOBARBITAL – MECANISMO DE ACCIÓN

Se une a receptores GABA-A• Prolonga la

apertura de canales de Cloro

Reduce• Conductancia de

Sodio y Potasio• Flujo de Calcio

Disminuye la excitabilidad

del Glutamato

PRIMIDONA

Se metaboliza a

Fenobarbital

Mismas indicaciones

BARBITÚRICOS - FARMACOCINÉTICA

Farmacocinétca

Fenobarbital Primidona

Biodisponibilidad

80 a 100% 90 a 100%

Unión a pt 20 a 45% 70%

Vd0,42 a

0,75L/Kg0,7L/kg

T 1/2 75 a 120h3 a 23h,

Fenobarbital*

Metabolismo CYP 3A4, 2B6, 2C19*, 2C9-10

(inductor)

CYP3A4, 2C19, 2C9, 1A2, 2B6, 2C8

(inductor)

Eliminación Orina Orina

BARBITÚRICOS – INTERACCIONES 2C19

Inhibidores Fenitoína Ácido valproico Felbamato Efavirenz Fluconazol, Ketoconazol Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina Telmisartan Omeprazol Oxcarbazepina Topiramato

Inductores

Rifampicina CarbamazepinaFenobarbitalFenitoinaPrednisona

BARBITÚRICOS – EFECTOS ADVERSOS

Alteraciones cognitivas y

comportamentales

Sedación Mareo, náuseas Enlentecimiento psicomotor

Dependencia Alteración en la concentración Depresión Irritabilidad

Ataxia Disminución de la líbido

BARBITÚRICOS – EFECTOS ADVERSOS A LARGO PLAZO

Engrosamiento de rasgos faciales

Osteomalacia Contracturas de Dupuytren

Déficit de folatos• Anemia

megaloblástica (raro)

Reacciones cutáneas (raro)

Hepatitis autoinmune

(raro)Suplemento vitamínico

BARBITÚRICOS - DOSIS

Fenobarbital Primidona

Presentación

Tabletas 15, 30, 50, 60, y 100mg, elíxir

15mg/ml, ampollas 200mg/ml

Tabletas 50 y 250mg,

suspensión 250mg/5ml

Dosis 30 a 60mg cada día

100 a 250mg c/8h

Dosis máxima 240mg c/día 2g c/día

Niveles terapéuticos

15 a 40mg/L 5-10mg/L

250mg de Primidona = 60mg de Fenobarbital

AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL

Fenobarbital TFG <10ml/min: cada 12 a 16h

Hemodiálisis: dosis previa, y luego 50% de dosis usual post-diálisis

Primidona FG >50ml/min: cada 12h

TFG <10ml/min: cada 24h

Hemodiálisis: dosis post-diálisis

AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA

FenobarbitalDisminuir dosis (?)

Evitar uso en encefalopatía hepática

PrimidonaUsar con precaución

INHIBIDOR DE RECEPTACIÓN GABA

Tiagabina

TIAGABINA

Aprobada por la FDA en 1997

Coadyuvante en crisis parciales con o sin

generalización secundaria.

No monoterapia

TIAGABINA

Tiagabina inhibe Transportador GAT1 (SLC6A1) disminución en recaptación de GABA en membrana presináptica

http://www.nature.com/nrd/journal/v9/n1/fig_tab/nrd2997_F1.html

TIAGABINA – FARMACOCINÉTICA Y EFECTOS ADVERSOS

FARMACOCINÉTICA

Biodisponibilidad: 90 a100%

Unión a proteínas: 96%

Metabolismo: sustrato CYP 3A4

Vida media: 7 a 9h

Excreción: heces* (63%) y orina

EFECTOS ADVERSOS Vértigo

Temblor

Sedación

Alteración en la concentración

Ataxia

Insomnio

Astenia

Náuseas

Status no convulsivos y mioclonías

TIAGABINA – DOSIS

• 2, 4, 12 y 16mg

Tabletas

• 4mg c/día por 1 semana

Inicial

• Semanalmente• 4 a 8mg

Titulación

• 56mg c/día dividida en 2 a 3 dosis

Dosis máxima

Mismas interacciones de Benzodiacepinas

AJUSTE DE DOSIS

FALLA RENAL No requiere ajuste

FALLA HEPÁTICA Considerar disminuir dosis

Disminuir dosis y/o frecuencia

Mayor precaución en titulación

EMBARAZO Y LACTANCIA

EMBARAZO Categoría C

Clobazam

Tiagabina

Categoría D Clonazepam

Lorazepam

Diazepam

Fenobarbital

Primidona

LACTANCIA Posiblemente inseguro

Clobazam

Lorazepam

Diazepam

Primidona

Desconocido Clonazepam

Fenobarbital

Tiagabina

BLOQUEADORES DEL GLUTAMATO

Topiramato

Felbamato

GLUTAMATO

Receptores y sitios de unión del Glutamato

AMPA - ácido alfa - amino - 3 - hidroxi - 5 - metilisoxazol - 4 – propiónico

NMDA - N – metil - D – aspartato

Kainato

Glicina Rc metabotrópicos

7 subunidades ( GluR 1-7) - antagónicos

Na y Ca K

Aprendizaje Memorizaciòn

FELBAMATO

FELBAMATO

Antagonista en el sitio de reconocimiento de glicina de NMDA

Bloquea canales de Na dependientes de voltaje

FELBAMATO

Absorción: > 90%

Tmax 1 a 4 h

Vida media: 20 a 23 h

Cmax 17-49 mcg/mL

Unión a proteínas: 20 a 35%

Aclaramiento:

26 +/- 3 mL/hr/kg (Dosis 1200 mg dose]

30 +/- 8 mL/hr/kg [mult. dosis of 3600 mg]

Eliminación renal : 40% sin cambio

FELBAMATO . Metabolismo

CYP 2C19

CYP 3A7 y 2E1

2-Fenil-1,3-propanediol monocarbamato

2- Hidroxifelbamato

Hidrólisis

Conjugación

3-Carboil 2- fenilpropioanaldeido

Acido 3-Carboil 2- fenilpropioanaldeido

FELBAMATO

Induce: CYP3A4Inhibe: CYP2C19

Disminuye niveles de CBZValproato aumenta contración

FELBAMATO – Indicaciones

Epilepsia parcial grave

Síndrome de Lennox- Gastaut

Que no responden a otros medicamentos

FELBAMATO – Dosis / Presentación

Niños: 15 mg / kg / día, con incrementos semanales de hasta 45 mg/kg/día.

Adultos: 1200mg/día dividido cada 8 h incrementos cada 3 semanas no mayor a 3600mg día

Felbatol 400 mg tableta

Felbatol 600 mg tableta

Felbatol 600 mg/5ml Suspensión

FELBAMATO – Eventos Adversos

Anemia aplásicaFalla hepática aguda Nauseas, emesis, constipación --------- 15 –

30%

Anorexia, Fiebre, Purpura --------20 – 50%

FELBAMATO

Disminuir dosis 50% Contraindicado Contraindicado

Interacciones

FELBAMATO = INHIBIDOR DE CYP 2C19 INHIBIDORES

AZOLESTOPIRAMATOISONIAZIDASERTRALINATELMISARTRANEFAVIRENZFLUOXETINAOMEPRAZOLOXCARBAZEPINA

Aumentan la concentración de FELMATO al disminuir su metabolismo

INDUCTORES

FENITOINAFENOBARBITALFENITOINAPREDNISONACARBAMAZEPINA

Disminuyen niveles de Felbamato

TOPIRAMATO

Derivado de la D- Fructosa

Desarrollado como antidiabético

Antiepiléptico potente

Topiramato inhibe neurotransmisión excitatoria

Inhibe la anhidrasa carbónica débil (calculos renales)

Aumenta la actividad GABA al controlar canal de cloro

Inhibe Rc kainato y AMPA de Glicina

Topiramato

Biodisponibiidad: 80%

Concentración plasmática: 2 h en liberación prolongada 24horas después de 200mg

En ancianos y jóvenes concentración plasmática max. 1 a 2 h.

Unión a proteínas: 13 al 17%

Metabolismo hepático 30% a seis metabolitos formados por hidroxilación, hidrólisis, y glucuronidación

Vida media: 19 – 23 h , Aclaramiento 20-30 mL/min

70% sin cambios en orina

Topiramato –USOS

Convulsiones tónico

clónicas secundarias

Crisis tónico clónicas

generalizadas primarias

Sx de Lennox Gastaut

TOPIRAMATO – Dosis / Presentación

Niños: 1mg/kg/d con incremento semanal 05 a 1mg/Kg/día (max 12mg/kg)

Dosis inicial de 25mg /día

Incremento semanal de 25 a 50mg en dos tomas

Mantenimiento 200 a 600mg día

Tabletas 25, 50, 100 y 200 mg

Cápsulas de 15, 25, 50, 100 y 200 mg

No parenteral

Topiramato – Eventos adversos

Ataxia, concentración disminuida, confusión, mareos, fatiga, parestesias en las extremidades, somnolencia, alteración de la memoria, depresión, agitación y lentitud del habla.

Somnolencia, anorexia, fatiga y nerviosismo.

Pérdida de peso por supresión del apetito .

Cálculos renales

Topiramato

Disminuir dosis 50% TFG < 60 Se usa con precaución Contraindicado

INTERACCIONES

FELBAMATO

Acetazolamida: aumenta riesgo de cristaluria, cálculos renales, nefrolitiasis

Tiazidas: aumentan concentración sérica de felbamato y aumenta el riesgo de hipocalemia

Anticonceptivos orales: sus efectos disminuyen

OTROS

LEVETIRACETAM

LEVETIRACETAM

• Derivado del piracetam

• Desarrollado en 1980 para mejorar funciones cognitivas y de ansiedad

LEVETIRACETAM

LEVETIRACETAM

Inhibe liberación de Ca desde Inositol Triifosfato

Unión a la proteína de vesicula presináptica 2VA

LEVETIRACETAM

Biodisponibiidad: 99%

Concentración plasmática: 0,6-1,3 horas posterior a su administración

Metabolismo por Hidrólisis (grupo acetamida) 24 – 27%

Unión a proteínas: Menor del 10%

No CYP

Vida media: 6 – 8 horas (aumenta en falla renal 24h)

Aclaramiento : 0.96 mL/min/kg

Excreción: 66% sin cambios en orina –por Filtración Glomerular

48 horas ausencia de metabolitos

LEVETIRACETAM –USOS

Crisis parciales

complejas con focalización secundaria

Crisis parciales

generalizadas

Convulsiones Mioclónicas

LEVETIRACETAM – Presentación /Dosis

Tabletas de 250, 500, 750 y 1000mg

Ampollas de 100mg/mL

Dosis

500 mg dos veces al día, con incrementos semanales de 500 a 1000 mg / día a 3000 mg.

6-15 años - 20 mg / kg / día por vía oral dividida 2 d; incrementos de 20 mg / kg Cada 2 semanas

Max. 30 mg / kg dos dosis (3g)

Levetiracetam – Eventos Adversos

Astenia Somnolencia CefaleaInfección tracto

respiratorio superior

LEVETIRACETAM

NO ALTERACIÓN Contraindicado

LEVETIRACETAM

Dialisis de 4 horas – remoción del 50%

Interacciónes

Carbamazepina = aumenta eventos adversos SNC

GRACIAS