comprendre le pourquoi du traitement antithrombotique dans...
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Laboratoire Hématologie et CREATIF
& Consultation hémostase, thromboses, anti-thrombotiques
Laboratoire Thrombose et Athérosclérose * IVS
hôpital Lariboisière
creatif.lrb@lrb.aphp.fr
01 42 81 12 13 (24/24 7/7)
Fax : 01 49 95 63 97
01 49 95 80 78
Centre de Référence et
d’Education
des AntiThrombotiques
d’Ile de France L. Drouet
Comprendre le pourquoi du
traitement antithrombotique
dans le SCA
Université Paris VII
UMRS937
C. Bal*, L. Drouet*
J-G Dillinger**, P. Henry**
E. Houdart *** ,D. Calvet ****, JL Mas****
*Consultation hémostase thromboses antithrombotiques
Laboratoire Hématologie & IVS
**service de cardiologie
***service de neuroradiologie Hôpital Lariboisière
****service de neurologie Hôpital Sainte Anne
Comprendre le pourquoi du
traitement antithrombotique dans le
SCA
l’histoire naturelle du SCA
100 s-1
2600 s-1
650 s-1
Dépendant du flux sanguin
Dépendant du flux
sanguin
à cause des GR
MECHANICAL INJURY TO THE PIG CAROTID
THROMBUS EVOLUTION UNTIL PASSIVATION
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 HOURS
volts
Enchainement de phases d’agrégation et de désagrégation
Embolisations distales qui détruisent
le lit capillaire d’aval du thrombus initial
platelets, coagulation but also leucocytes Microemboli plug microcirculation; activated monocytes and neutrophils implicated in inflammatory response
Limbruno et al, Circulation. 2003; 08:171 Leucocytes involvement
Microparticles
Cellule
Tumorale
développement
secondaire
d’un thrombus de
coagulation
Fuchs et al NET Impact on Deep Vein Thrombosis Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012
Ishihara M et al. Eur Heart J. 2006; 97:1558-1563.
Usefulness of combined white blood cell count and plasma glucose for
predicting in-hospital outcomes after acute myocardial infarction
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
LOW MEDIUM HIGH
Anova, p<0.001
<8.3 8.3-11 >11 G/L
WBC count
Anova, p<0.001
<133 133-182 >182 mg/dl
PG
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
LOW MEDIUM HIGH
L’angioplastie primaire est la méthode de reperfusion la plus efficace dans le traitement des IDM
Thrombus burden
Importance du thrombus dans les SCA
• Coronary arteriography is not sensitive in detecting thrombus seen with angioscopy—
angiography misses 4 out of 5 thrombi in troponin positive patients
White CJ et al. In: Textbook of Interventional Cardiology. 2003:873-891.
Okamatsu et al, Circulation 2004; 109:465-470.
Tn - Tn - Tn + Tn +
9%
18%
86%
34%
Angiogram Angioscope
% T
hro
mb
us
P=0.0001
P=0.41
Only 1 of 5 thrombi
detected on angio
T=red, globular mass of thrombus (clot); UA=unstable angina; W=guidewire within the lumen.
• Many ACS patients already have significant clot burden
Platelets +++
Crystal like structure = Cholesterol
Johanne Silvain
Red Cells
Johanne Silvain
Fibrin Mesh +++
Johanne Silvain
stable angor
instable
<
<
<
<
<
IdM sans onde Q
STEMI AI/Non STEMI Athérothrombose
PCI /
Angioplastie
stenting
angor IdM avec onde Q
Angioplastie+stenting un modèle de thrombose
artérielle / plaquettaire quasi expérimental
Thrombose de stent =
thrombose plaquettaire
Comprendre le pourquoi du
traitement antithrombotique dans le
SCA
• Le pourquoi du traitement antiplaquettaire
• Le pourquoi du traitement anticoagulant
– Le pourquoi de l’héparine
– Le pourquoi de l’inhibition de la thrombine
Comprendre le pourquoi du
traitement antithrombotique dans le
SCA
• Le pourquoi du traitement antiplaquettaire
– Quel antiplaquettaire choisir
– Quand débuter le traitement
• Le pourquoi du traitement anticoagulant
– Arguments pour choisir une héparine
– Arguments pour choisir l’inhibition directe de la
thrombine
Comprendre le pourquoi du
traitement antithrombotique dans le
SCA
• Le pourquoi du traitement antiplaquettaire
– Quel antiplaquettaire choisir
• Le meilleur rapport efficacité antiplaquettaire /risque
hémorragique
– Quand débuter le traitement
• Pour que l’on ait l’efficacité au moment où l’on en a besoin
CURE Efficacy CREDO Efficacy
CURE Safety* CREDO Safety**
Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502 Steinhubl SR, et al. JAMA 2002;288:2411-2420
Primary Endpoint: Faster Onset of Action and
Higher Level of Platelet Inhibition
Maximum Inhibition of Platelet Aggregation (ADP 5µmol/L)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 24
Time (h)
(%)
In
hib
itio
n
300 mg LD600 mg LD900 mg LD
p< 0.05 vs. 300 mg LD
Maximum Inhibition of Platelet Aggregation (ADP 20 µmol/L)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1 2 3 4 5 6 24
Time (h)
(%)
Inh
ibit
ion
300 mg LD
600 mg LD
900 mg LD
Higher Levels of Inhibition of Platelet Aggregation Suggesting a
Dose-Effect Relationship
p< 0.05 vs. 300 mg LD
Healthy Volunteer
Crossover Study
-20
0
20
40
60
80
100
IPA
at
24 h
ou
rs (
%)
Response to
Prasugrel 60 mg Response to
Clopidogrel 300 mg
Clopidogrel Responder
Clopidogrel Non-responder
Inte
rpati
en
t
Vari
ab
ilit
y
Inte
rpatie
nt
Varia
bility
From Brandt JT AHJ 153: 66e9,2007
N=66
MPA by Treatment Sequence and Period M
ax
ima
l P
late
let A
gg
reg
ati
on
(%
)
(20
µM
AD
P)
Pre-LD Post-LD Visit 3 Visit 4
Clopidogrel
150 mg
Prasugrel
10 mg
*
* p = 0.003 vs. clopidogrel 900 mg
(n = 32)
Prasugrel Clopidogrel
n = 19
Clopidogrel Prasugrel
n = 18
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Clopidogrel
900 mg
Pre-LD Clopidogrel
150 mg
Prasugrel
10 mg
p = 0.016 p = 0.001
(Day 15) (Day 29)
Inhibition of ADP-Induced Platelet Aggregation by Ticagrelor vs. Clopidogrel
Ticagrelor (100 mg bid)
Time, hours
0
20
40
60
80
100
8 12 8 12
Inhibition %
24
Day 1 Day 14
4 2 4 2
Husted SE, Eur Heart J, 2006;27:1038-47 DISPERSE STUDY . Stable CHD patients
No loading dose
Inhibition %
Time, hours
Clopidogrel (75 mg od) Day 1 Day 14
0
20
40
60
80
100
8 12 8 12 24 4 2 4 2
Ticagrelor
63 patients avec
VASP<15 sur 122
patients soit 51.6 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
VA
SP
0
10
20
30
40
50
60
70
80
VA
SP
0
20
40
60
80
100
VA
SP
Prasugrel
Clopidogrel
50 patients avec
VASP<15 sur 947
patients soit 5.2%
73 patients avec
VASP<15 sur 285
patients soit 25.6%
Red blood cell
ENT-1
Adenosine
ADP Ticagrelor
AC
A2A P2Y12
Gs Gi cAMP
Platelet
Platelet activation/aggregation
Nylander S et al JTH2013, 11: 1867-76
A2a
tica
gre
lor
ENT-1 Adenosine
The VerifyNow PRUTest also uses PGE1 to increase intraplatelet cAMP
and reduce the contribution of the P2Y1 receptor on activation. This makes
the test more specific for the effects of ADP on the P2Y12 receptor.
Mr R… 64 ans Motif d’appel:
Douleur thoracique
Facteurs de risque:
Tabagisme actif (35 PA) Dyslipidémie traitée par régime seul HTA sous monotégrapie (IEC) Antécédents médicaux:
SAS, adénome de prostate et cataracte bilatérale
HDLM:
Survenue le 18 Février vers 1h du matin, douleur thoracique rétrosternale irradiant dans les deux épaules.
Consulte son pharmacien vers 14h30 devant la persistance de la symptomatologie et appel du SAMU
Arrivée à 14h43, PA 102/63mmHg, FC=96min, Sat 94% AA
Traitement initial
HNF 5000 UI
Prasugrel 60mg
Aspégic 500mg IV
Bivalirudin en salle de KT
Exploration agrégation plaquettaire: Aspirine
ASA H2
ASA H24
1111111111111111111
11111111111111111
111111111111111111
Coagulation – inflammation marqueurs
Exploration agrégation plaquettaire
Défaut
Absorption
High
Turnover
Absorption OK
High
Turnover
Exploration agrégation plaquettaire: Prasugrel
Prasugrel Exploration plaquettaire: index VASP
Parodi G et al Rapid study JACC 13
En analyse multivariée la première cause de retard
à l’apparition de l’effet antiplaquettaire est
la prescription de morphine
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
Events / Size, Clopidogrel OR [CI 95%] Relative Weight [%] Pretreatment No Pretreat
0/205 4/171 24/930 24/1063 31/1345 2/96 0/515 85/4325
3·03 [0·12-74·80] 0·26 [0·03-2·32] 0·53 [0·27-1·05] 0·75 [0·41-1·40] 1·06 [0·64-1·75] 0·18 [0·01-3·85] 3·02 [0·12-74·25] 0·80 [0·57-1·11]
1·0% 2·2% 23·2% 28·3% 43·1% 1·2% 1·0% 100%
49/1515 14/832 63/2347
0·92 [0·65-1·30] 1·34 [0·77-2·34] 1·04 [0·74-1·46]
68·2% 31·8% 100%
19/990 110/1076 6/166 18/574 18/2679 12/332 183/5817
0·73 [0·36-1·49] 0·39 [0·31-0·50] 1·56 [0·57-4·25] 1·24 [0·64-2·41] 0·60 [0·24-1·52] 0·46 [0·25-0·86] 0·68 [0·42-1·09]
16·2% 24·0% 11·9% 17·0% 12·9% 17·8% 100%
1/204 1/164 13/933 18/1053 32/1313 0/103 1/513 66/4283
105/3511 114/5087 219/8598
OR=0·80 CI 95% [0·57-1·11] P=0·17
13/923 209/4879 12/217 18/467 6/1481 76/4477 334/12444
OR=1·04 CI 95% [0·74-1·46] P=0·83
OR=0·68 CI 95% [0·42-1·09] P=0·11
Randomized CT
Observational from RCT
Observational
ARMYDA5 Preload CIPAMI CLARITY PCI CREDO PCI CURE Davlouros et al. PRAGUE 8 All
ACUITY PCI REPLACE 2 All
Amin et al. Dorler et al. Fefer et al. Feldman et al. Szuk et al. Chan et al. All
Pre-treatment better No Pre-treatment better
Death
N=8,608
N=10,945
N=18,261
Bellemain-Appaix A et al. JAMA 2012;308:2507-2516
Pharmacodynamic Sub-Study
Data presented as median ± SEM. * p<0.05 relative to the No pre-treatment group. LD = loading dose.
Pretreatment=Prasugrel 30 mg/Prasugrel 30 mg; No Pre-treatment=Placebo/Prasugrel 60 mg
Hours (post LD2)
P2Y
12 R
eacti
on
Un
its
0
50
100
150
200
250
300
350
Pre-treatment (30/30)
No Pre-treatment (0/60)
Pre LD1(baseline)
Pre LD2 0.5 2 3 41 24
Approximate
time of PCI
*
*
30 mg
LD1
Placebo
LD1
60 mg
LD2
30 mg
LD2
*P<0.05
1° Efficacy Endpoint
(PCI Patients)
Days From First Dose
0 5 10 15 20 25 30
En
dp
oin
t (%
)
0
5
10
15
20
Pre-treatment14.1
CV Death, MI, Stroke, UR, GPIIb/IIIa Bailout
PCI Cohort
No Pre-treatment13.8
HR, 1.03(95% 0.84, 1.26)P=0.77
HR, 1.01(95% 0.82, 1.24)P=0.93
Pre-treatment13.1
No Pre-treatment13.1
1372
1389
1191
1206
1187
1202
1183
1194
1179
1189
1177
1186
1177
1172
No. at Risk, Efficacy
End Point:
No pre-treatment
Pre-treatment
All TIMI Major Bleeding
(PCI Patients)
Days From First Dose
0 5 10 15 20 25 30
En
dp
oin
t (%
)
0
1
2
3
4
5
Pre-treatment1.7
No Pre-treatment0.7
HR, 2.65 (95% 1.23, 5.70) P=0.010All TIMI Major Bleeding
PCI Cohort
HR, 2.69(95% 1.13, 6.40)P=0.02
Pre-treatment1.4
No Pre-treatment0.5
1372
1389
1356
1364
1302
13141280
1293
1272
1282
1268
1280
1249
1269
No. at Risk, All TIMI
Major Bleeding:
No pre-treatment
Pre-treatment
Comprendre le pourquoi du
traitement antithrombotique dans le
SCA
• Le pourquoi du traitement antiplaquettaire
• Le pourquoi du traitement anticoagulant
– Le pourquoi de l’héparine
– Le pourquoi de l’inhibition de la thrombine
Comprendre le pourquoi du
traitement antithrombotique dans le
SCA
• Le pourquoi du traitement antiplaquettaire
• Le pourquoi du traitement anticoagulant
– Le pourquoi de l’héparine
– Le pourquoi de l’inhibition de la thrombine
The endothelial glycocalyx
A negatively charged, organized mesh of membranous glycoproteins,
proteoglycans, GAGs and plasma proteins
Major components: Hyaluronic acid and heparan sulfate proteoglycans
Electron microscopy image of the endothelial glycocalyx in a coronary capillary
Nieuwdorp M et al. Curr Opin Lipidol 2005,16:507-511
Endothelial glycocalyx Physiological functions
Glycocalyx
Endothelium
Subendothelial space
Endothelium NO-synthesis,
superoxide dysmutation
Permeability
sieving barrier
Coagulation
Inhibition of platelet adhesion Coagulation regulatory factors
Inflammation Prevention of
Leukocyte adhesion
Nieuwdorp M et al. Curr Opin Lipidol 2005,16:507-511
Under physiological conditions
Roles: Barrier, storing compartment, coagulation/inflammation pathways, shear stress
transducer
vasomotricity Blood flow regulation
STACKENOX - Results
H4 H6 H10
Effect on anti-Xa (median IU/mL)
Day 3 => Effect of 70/kg i.v. UFH bolus according to the timing of administration after SC
enoxaparin in healthy subjects chronically treated with enoxaparin
Drouet L et al Am Heart J. 2009 Aug;158(2):177-84.
Time from last enoxaparin injection (hours)
GAGs - Beyond anticoagulation
GAG Physiological activities
and therapeutic potential
Alter Glomerular architecture and
tubular reabsorption
Alter binding of growth factors, Cytokines and chemokines
Inhibition of Heparanase
activity
Alter leukocyte rolling
Modulation of gene expression of pathogenic factors
(TGF, VEGF) Interaction with endothelial
glycocalyx
Modulation of Binding to receptor
for AGEs
Modulation of complement
activity
Coating of Artificial surfaces
Quand l’angioplastie-stenting est réalisée sans
héparine = augmentation des événements
thrombotiques sur matériel et péri-procéduraux
les données cliniques : • Avec le fondaparinux (Oasis 5 et 6) amendement
• Avec la bivalirudine (Horizon et EuroMax)
• Avec l’otamixaban (TAO)
Mais pas avec l’enoxaparine (Essence, Atoll)
OASIS 5 NEJM 2006
Besoin d’un minimum d’héparine au moment de la procédure
• In Atoll, the rate of guidewire or catheter thrombosis
was extremely low and similar (1 and 1) in the arm
receiving 0.5mg/KG iv bolus enoxaparin or UFH
• In TAO, the rate of guidewire or catheter thrombosis
was lower with otamixaban. But the patients
received an additional use of HNF for
anticoagulation of the material at the time of PCI
Montalescot G et al Lancet 2011; 378 : 693–703, Steg G, et JAMA. 2013;310(11):1145-1155
Quand l’angioplastie-stenting est réalisée sans
héparine = augmentation des événements
thrombotiques sur matériel et péri-procéduraux
les hypothèses physiopath :
• Effet de surface des glycanes
Comprendre le pourquoi du
traitement antithrombotique dans le
SCA
• Le pourquoi du traitement antiplaquettaire
• Le pourquoi du traitement anticoagulant
– Le pourquoi de l’héparine
– Le pourquoi de l’inhibition de la thrombine
INJURED VESSEL
Platelets
Activated Platelets
Collagen
ADP
TXA2
Fibrinogen Fibrin
THROMBIN
Tissue Factor
THROMBIN
Tissue Factor
Tissue Factor
fibrinolysis
Cinétique des marqueurs plasmatiques
Av AP AP H 2 H 6 H 1 2 H 2 4
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
Av AP AP H 2 H 6 H 1 2 H 2 4
0
2
4
6
8
Fibrinogène (g/l)
Av AP AP H 2 H 6 H 1 2 H 2 4
5 0 0
1 0 0 0
1 5 0 0
2 0 0 0
D-Dimères (ng/ml)
Av AP AP H 2 H 6 H 1 2 H 2 4
0
1 0
2 0
3 0
4 0
MF (µg/ml)
TAT (µg/l)
Cinétique des TAT selon le blush myocardique
Av AP AP H 2 H 6 H 1 2 H 2 4
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
Av AP AP H 2 H 6 H 1 2 H 2 4
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
Av AP AP H 2 H 6 H 1 2 H 2 4
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
TAT (µg/l) TAT (µg/l)
TAT (µg/l)
B L U S H M Y O C A R D IQ U E
B lu s h 0 /1 B lu s h 2 B lu s h 3
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
TAT (µg/l)
Blush 0/1 Blush 2
Blush 3
Burst de thrombine et paramètres de dommages myocardiques
TAT (µg/l) TAT (µg/l)
Cinétique des microparticules
Av AP AP H 2 H 6 H 1 2 H 2 4
0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
1 2 0 0
1 4 0 0
MPE CD144/µl
0
10
20
30
40
50
60
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
T1
T2
T3
Thrombin is inhibited by antithrombin. In vivo thrombin generation results is inactive proteinase/inhibitor complexes (TAT complex). The ex-vivo measrument of these complexes is an indicator of thrombin generation.
Mean ± SD plasma levels of TAT assessed by ELISA at baseline, after 30 min of bivalirudin infusion, and 2 h
POST-termination of the infusion
Carey Kimmelstiel et al Circ Cardiovasc Interv. 2011
Syste
mic
TA
T
(ug
/l)
HORIZONS-AMI
● Three-year all cause mortality
p-value = 0.03
3-yr HR [95%CI]
0.75 [0.58, 0.97]
5.9%
7.7%
All-
Cause M
ort
alit
y (%
)
0
1
2
3
4
5
6
9
10
0 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months
3 6 9
Bivalirudin alone (n=1800)
Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802)
7
8
Stone GW et al. Lancet 2011;377:2193-204
UFH + GPI vs. Time: 30-Day Event Rate
Bivalirudin vs. Time: 30-Day Event Rate
Neutrophils
Monocytes
ActivatedPlatelets
Endothelial Cells
ActivatedPlatelets
Resting Platelets
Monocyte
ADP +
TXA2
Resting Platelets
II Tenase Complex
Thrombin
THROMBIN
Prothrombin
Prothrombinase Complex
TF
Activated Platelets
Fibrin
PAR-1
PAR-4
PAR-1
PAR-4
TAFI
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