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Die Wegener’sche Granulomatose
PD Dr. Deborah Morris-Rosendahl
Molecular Genetics and Genomics
National Heart and Lung Institute
“Ignorance more frequently breeds confidence, than does knowledge”
Charles Darwin
Wegener’sche Granulomatose - Einleitung I
Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-assoziierte Vaskulitis
3 klinische Syndrome:
1. Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)(Empfehlung: Am.College Rheumatology und Am. Soc. Nephrology)
2. Microscopische Polyangiitis (MPA)
3. Churg-Strauss-Syndrom
Gekennzeichnet durch eine nekrotisierende Entzündung der Gefäße
Wegener’sche Granulomatose - Einleitung II
1. Friedrich Wegener
2. Fall-Präsentaion
3. weitere Symptomen
4. Genetik
5. Pathogenese
Friedrich Wegener *1907 Varel , Oldenburg -- † 1990 Lübeck
1932: Abschluss Medizinstudium in Kiel 1934: Assistenten in der Abt. Pathologie 1934: 38-J LKW-Fahrer mit Mund- und Magen
Geschwür “Sattel-Nasen” Deformität und Schwerhörigkeit haben
sich entwickeltEntzündung der nasalen Mucosa sowie Zerstörung
des nasalen Septumsnach verlängerter febrilen Erkrankung, an
Nierenversagen gestorben
Obduktion: Histologie: generalisierte Angiitis mit multiple nekrotisierende Granuloma
Mittelohr, Larynx, Pharynx und Trachea ebenfalls betroffen
Nieren: vergrößert, geschwollen, Indikation nekrotisierende Glomerulonephritis
Friedrich Wegener *1907 Varel , Oldenburg -- † 1990 Lübeck
1936: 3 Fälle präsentiert (Heinz Klinger: Periarteritis Nodusa)29. Tagung der Deutsche Gesellschaft für Pathologie
1937: Wegener F. Ueber generalisierte, septische Gefaesserkrankungen Verhandlungen Deutsch. Gesellschaft für Pathologie.29: 202-210.
Socias R et al. (1987) Thorax 42:920-921
Woywodt A et al. (2006) Lancet 367:1362 -1366
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 1. Akute Sinusitis und “saddle nose” Malformation
Dezember 2001:
W.G. 61-jähriger männlicher Patient bisher gesund gewesen seit mehreren Wochen leidete er unter zunehmenden Nasennebenhöhlen und Beschwerden der oberen Luftwege
Hausarzt diagnostizierte chronische Sinusitis und überweist an HNO-Arzt da keine Besserung
HNO-Untersuchung: braune, blutige nasale Belege, Septum Perforation, Kongestion der Sinus
Nebenhöhlen-Chirurgie empfohlen
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 2. Pulmonologische Befunde
Prae-operative Thorax-Roentgen:
V. a. Lungentumor, CT empfohlen
Tumor auf CT bestätigt
Feinnadelbiopsie empfohlen um Tumorzelltyp zu bestimmen
Pathologie: kein maligner Tumor, sondern massenhafte Ansammlung nekrotisierender neutrophiler Zellen (u.a. giant Langerhans-Zellen)
V. a. Wegenersche Granulomatose
Wegenersche Granulomatose – Lungenmanifestation Radiologische Befunde
4 charkteristische Merkmale werden meist beobachtet
1. Lungen Blutung
Bluthusten (als Manifestation einer Einblutung in die Lunge) kann ein Erst-Symptom der Erkrankung sein
2. Nodulare Tumore.
(multiple, 2-4 cm, mit /ohne Kavitationen)
3. reticulo-nodulaere Muster
4. periphere Keil-artige Verschattung
Wegenersche Granulomatose – Symptome und DiagnoseLungen CT-Befunde
Knoten oder Tumore: variabel in Groesse aber typischischerweise ~ 2 - 4 cm grossmultiple in 75% 1 Kavitation mit unregelmaessiger Wanddicke
(40 - 50%)meist peri-bronchovasculäre Verteilung
Leichte Formen von Bronchiectasien
MilchglasveraenderungenOft als Konsequenz von Einblutungen in die
LungeManchmal auch die einzige Abnormalitaet
Focale Atelectasie : als Resultat des Verschluss der Bronchien durch Tumore/Knoten
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 3. weitere Befunde
Paar Tage später :
rote Augen – Episcleritis
Schmerzhafte Hände und Gelenke – rheumatoiide Polyarthritis
(Finger zyanotisch, mulipler Splinter-Hemorrhagien)
Am schmerzhaftesten: Mundgeschwür
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 4. Andere Befunde
Characteristisch fur WG:
Knoten am Ellenbogen(kutane, nicht-rheumatoide, extravaskuläre,nekrotisierende Granulome
(Churg-Strauss Granulomen)
Therapie mit Methylprednisolone
Labor: Crea Nierenversagen
Immunofluoreszenz: ANCA-positiv(Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies)
Antikörper-spezifizität für Proteinase-3
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 5. Nierenversagen
Erster Krankenhausaufenthalt:3 Kurse hochdosierte Methylprednisolon Therapie
Arthritis dramatisch verbessert
Creatinine: obwohl erst normalisiert, Anstieg nach 5 Tagen bis auf 7.4 mg/dl
6 Wochen nach Anfang der Behandlung: elektive Haemodialyse
Nach weiteren 6 Wochen Nierenfunktion verbessert, Creatinine 1.9 mg/dl
Insgesamt 5 Monate CYC (Cyclophosphamid Therapie dann Umstieg auf AZA (Azathioprine) Therapie
Wegenersche Granulomatose Therapie-Studien und Versuche
Glucocorticoide + Cyclophosphamid (täglich oder intermittierend)
CYCLOPS Pulse vs Daily oral cyclophosphamide for induction of remission
(Harper L et al. Ann Rheum Dis 71: 955-960, 2012)
CYCAZAREM CYC vs Azathiprine for the Maintenance of Remission
(Jayne et al. NEJM 346: 36-44, 2003)
NORAM (Groot et al. Arthritis & Rheumatism 52: 2461-2469, 2005)
WGET Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial
(WGET Research Group NEJM 352: 351-361, 2005)
Wegenersche Granulomatose WGET-Studie
Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial
Venöse Thrombose(VTEs: Tiefe Beinvenenthrombosen und pulmonale Embolien)
hoehere Inzidenz (23X vs Kontrollen, 7X vs Lupus-Patienten)Ereignisse fruehzeitig waehrend der Studie aufgetreten
(deshalb mit aktiver Erkrankung assoziiert)
Solide Tumore (Therapie zielte auf TNF)
Wegenersche Granulomatose – Weitere Studien
Pulse vs daily oral CYC for induction of remission(de Groot K et al. Ann Intern Med 150: 670-680, 2009)
Rituximab vs CYC in ANCA-associated renal vasculitis(Jones RB et al. NEJM 363:211-220, 2010)
Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission maintenance(Hiemstra TF et al. JAMA 2010)
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 18 Monate später
Patient geht es gut !! ANCA-negativ
96% der Patienten mit schwerer Erkrankung ANCA-+83% der Patienten mit milder Erkrankung ANCA-+
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Rückfall: Ausschlag, rote Augen
May 2003:
Seit 6 Tage Sinusitis, Fieber 38,9 ⁰C, Myalgie, Unwohlsein
Diffuses, erythomatoses, papuloses Exantem
Creatinine 3.8 mg/dL (Ausgangswert 2.0 mg/dL)
keine Ellenbogen Knoten, keine Mundgeschwuere, ANCA-negativ
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 2. Krankenhaus Aufenthalt
Krankenhaus Tag 2:
Nasale Belege
Creatinine 4.5 mg/dL
erhöhte hepatische transaminasen Anstieg bis >900 mg/dL
Neutropänie und Thrombozytopänie (WBC 3.5X106/cm3, Thrombozyten 169X106/cm3)
Nicht-blutige Diarrhoe
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 1. kardiale Symptomen
Krankenhaus Tag 4:
Zunehmend Atemnot
Patient wurde tachypnoeisch
‘Arteriale Blutgas Werte: pO2=66, pCO2=29
CK 1842 U/l, Troponin >200 mg/ml
ECG: LVEF= 15%
Akutes kardiales Geschehen wird vermutet (z.B. Myokardinfarkt)
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Ursache des Rueckfall ?
Labor Serologie:
ANCA immer noch negativ
IgM-Antikörper zu Ehrlichia chaffeensis
Monozytische Ehrlichiose
Therapie mit Antibiotikum (Doxycycline) begonnen (sofortige symptomatische Besserung)Herzfunktion innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn normalisiert.
6 Monate später: LVEF= 15 – 55 %
Wegenersche Granulomatose Andere Organ Manifestationen - Niere
Vergrößerung der Nieren,
Glomerulitis
Wegenersche Granulomatose Andere Organ Manifestationen - Trachea
Verengung des Tracheas
(“subglottis Stenose”)
Wegenersche Granulomatose – Symptome und DiagnoseI. Augen
Retro-orbitaler Pseudotumor (Granulom) mit Protrusio eines Auges
Zierhut M & Wohlrab T-M Deutsches Ärzteblatt 94: A1429, 1997
Nekrotisierendes Sklerotom
Wegenersche Granulomatose Andere seltene Organ Manifestationen- Leber
Leber Granulom
Wegenersche Granulomatose Andere seltene Organ Manifestationen - Herz
Gefaesse
Erweiterungen der Aorta (Aneurysma)
Wegenersche GranulomatoseHäufigkeit der verschiedenen Symptome
Manifestationzu
Krankheitsbeginn (in %)
im Krankheitsverlauf
(in %)
Niere Glomerulonephritis 18 77
Hals/Nase/Ohren Summe: 73 92
Sinusitis 51 85
nasale Erkrankungen 36 68
Otitis media 25 44
Hörverlust 14 42
Subglottische Stenose 1 16
Ohrenschmerzen 9 14
orale Läsionen 3 10
Lunge Summe: 45 85
pulmonale Infiltrate 25 66
pulmonale Rundherde 24 58
Hämoptysen 12 30
Pleuritis 10 28
Hoffman GS et al. (1992) Ann Intern Med 116: 488
Wegenersche Granulomatose Manifestation der Symptomen
Manifestationzu
Krankheitsbeginn (in %)
im Krankheitsverlauf
(in %)
Augen Konjunktivitis 5 18
Dakrozystitis 1 18
Skleritis 6 16
Exophthalmus 2 15
Augenschmerzen 3 11
Visusverlust 0 8
Netzhautläsionen 0 4
Hornhautläsionen 0 1
Iritis 0 2
Andere Arthralgien/Arthritis 32 67
Fieber 23 50
Husten 19 46
Hautanomalien 13 46
Gewichtsverlust (>10 %) 15 35
periphere Neuropathie 1 15
Beteiligung des ZNS 1 8
Perikarditis 2 6
Hyperthyreose 1 3
Hoffman GS et al. (1992) Ann Intern Med 116: 488
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Aetiologie und Prognose
Mehrzahl der Patienten koennen unter immunosuppressiver Therapie zeitweilig Symptomfrei gehalten werden.
Signifikante Morbidität assoziert mit Chemotheraphie
Rückfälle häufig, gut korreliert mit Unterbrechung der Glukocortikoid Therapie
AZA und MTX gute Alternative zu CYC während Remission
Derzeit werden Infektionen als häufigste Auslöser von Exazerbation der Erkrankung gesehen (meist beobachtet Staphylococcus aureus)
Wegenersche GranulomatoseEpidemiologie und Genetik
Inzidenz: 5-7/100,000 Manner > Frauen Anfangsalter: 40-65
Höherer Allelfrequenz des α1-Antitrypsin (AAT/SERPINA1) Z-Allels bei Patienten mit WG(AAT-Defizienz)(Esnault VL et al. 1993)
Häufige Variante des CD18-Gens assoziiert mit höherem Risiko für ANCA-sssoziierte Vaskulitis(Gencik M et al. 2000)
PRTN3-Promotor Polymorphismen assoziiert mit WG(Gencik M et al. 2000)
Herlyn K et al. Deutsches Ärzteblatt 109 (19): 355-361
Genetik der ANCA-Assoziierten Vaskulitis(WG/GPA und MPA)
Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis
Lyons PA et al., N Engl J Med 367(3):214-223, July 19, 2012
GWAS-Studie mit 1233 Patienten und 5884 Kontrollpersonen
Bestätigte genetische Komponent bei Pathogenese Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)–Associated Vaskulitis
Granulomatosis mit polyangiitis (WG) und microscopische Polyangiitis.genetisch verschieden
Assoziiert mit MHC- und mit nicht-HMC-assoziierten Genen
Verhältnis zwischen klinischer Unter-typen und ANCA-Spezifität bei ANCA-Assoziiter Vaskulitis
Lyons PA et al. N Engl J Med 2012;367:214-223
Klinische Sub-Typ und ANCA-Spezifität
SignifikanteAssoziationen mit:
:HLA-DPB1 COL11A2 (2 SNPS)
SERPINA1 (AAT)
IL10CTLA4CD226ITGB2PTPN22IL2RAPRTN3
Lyons PA et al., N Engl J Med 367(3):214-223, July 19, 2012
Wegenersche Granulomatose – Pathogenese I
Neutrophile Granulozyten im Blut
Wanderung durch interstitiale Raume
Wegenersche Granulomatose – Pathogenese II
Befreiung von Serine Proteasen,
z. B. PR3/PRTN3Proteinase 3 (mbPR3) haupt
antigenisches Ziel von ANCA
PRTN3
PRTN3
Wegenersche Granulomatose – Pathogenese IIINeutrophil Extracellular Traps (NETs)
ANCA-induzierte Bildung von NETs
ANCA IgG
Control IgG
NETs „fangen“/verschließen und degradieren Bakterien
Wegenersche Granulomatose – Pathogenese IIINeutrophil Extracellular Traps (NETs)
NETs bestehen aus Serine Proteasen und Bestandteile des Zellkerns
Wegenersche Granulomatose – Pathogenese IVNeutrophile und NEToptose
Wegenersche Granulomatose Therapie Strategien
vermindern Interaktion zwsichen ANCA und PR3 an Zelloberfläche neutrophiler Granulozyten
vermindern PR3-Expression an der neutrophilen
Zelloberfläche durch konkurrierende ANCA-Bindung
vermindern PR3 Biosynthese durch DPPI-Hemmung
Entzündung kleiner Gefäße
EUVAS: European Vasculitis Society : www.vasculitis.org
Study Group Meeting, Parma, Italy 2010
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