e . cerbai università degli studi di firenze

E. CERBAIUniversità degli Studi di Firenze

Tenth International Symposium

HEART FAILURE & Co.CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE FEMALE DOCTORS SPEAKING

ON FEMALE DISEASES

Milano9 - 10 aprile 2010

Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure Therapies

Farmacologia di genere: le implicazioni per il trattamento dell’insufficienza cardiaca

AHA report; (United States: 2006). Source: NCHS and NHLBI.

050,000

100,000150,000200,000250,000300,000350,000400,000450,000500,000

Deaths

All Ages <85 85+

Alzheimer

CLRD

Cancer

All Other CVD

Stroke

Heart Disease

Malattie CV e altre cause di morte nelle donne

Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy

• Aspetti clinici• Meccanismi molecolari • Implicazioni farmacologiche

Differenze di genere nella presentazione clinica di malattie CV

Sintomi e caratteristiche Differenze F vs MSintomi di infarto miocardico e angina “Angina tipica” meno frequente nelle

donne; + spesso nausea, vomito

Sensibilità e specificità di ECG sotto sforzo Minore nelle donne

Mortalità post-AMI Maggiore nelle donneComplicazioni (sanguinamento PCA, trombolisi)

Maggiore nelle donne

Complicanze post-CABG Maggiore nelle donneCardiomiopatie F<M (HCM); cardiopatia da stress

(Tako-tsubo) più frequente nella donna

Cardiopatia e/o coronaropatia diabetica Maggior rischio nelle donneIpertrofia ventricolare sinistra Più tardiva ma con rischi maggiori

nella donnaFunzione ventricolare nella HF Minore disfunzione sistolica,

maggiore diastolica nelle donneECG e aritmie QT più lungo, maggiore incidenza di

LQTS, TdP e tachicardia nelle donne

Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006

Nelle donne la funzione sistolica è meglio preservata (da

qui la prevalenza relativamente maggiore di insufficienza

diastolica).

Questa differenza potrebbe essere attribuita a una

maggiore protezione nella donna nei confronti di quei

meccanismi molecolari e cellulari che portano ad apoptosi,

ipertrofia e fibrosi, e quindi a scompenso.

Differenze di genere nella eziopatogenesi di HF

Diagnosi e presentazione clinica di HF: differenze di genere

Possono portare a una sottovalutazione della

malattia e/o terapia inadeguata

Possono comportare rischi diversi (ad esempio di

aritmie per interazioni farmacologiche)

Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy

• Aspetti clinici• Meccanismi molecolari • Implicazioni farmacologiche

Differenze di genere e HF: cosa ci insegnano i modelli sperimentali di malattie CV?

Modello Intervento Fenotipo F vs MRatto SD Banding aorta (TAC) LVH F<M

Ratto SD Legatura coronarica (acuto)

Infarto miocardico, dimensione

F <M

Ratto SD Legatura coronarica (cronico)

Rimodellamento post-infarto

Meglio in F

SHR Nessun trattamento o AngII

Ipertensione F<M

SHR ACE-I o ARB Regressione di LVH F<M

Ratto STZ Diabete tipo 1 Disfunzione ventricolareRimodellamento elettrofisiologico

F<M

Topo KO ERβ -/- + TAC LVHRimodellamento

Aumentata nelle F -/-Uguale nei M

Topo KO ERα -/- + infarto Danno da ischemia/riperf. Aumentato nei M -/-

Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006

Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-

ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di

adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,

connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e

metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e

recettori beta adrenergici• Modulazione del RAAS e dell’endotelina

Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi

Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione

anti-ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di

adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,

connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e

metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e

recettori beta adrenergici

Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi

Vie di segnalazione associate alla stimolazione estrogenica nei cardiomiociti

Furukawa T, Kurokawa J. Pharmacol Ther. 2007 Jul;115(1):106-15.

1. Gli estrogeni aumentano la sintesi di NO attivando la eNOS (endothelial NO synthase) senza modificarne l’espressione.

2. Questo effetto è mediato soprattutto da ERα localizzati nel plasmalemma di cellule endoteliali in speciali invaginazioni (caveolae)

3. I recettori ER legati all’ormone attivano la tirosin kinasi non-recettoriale SRC, la subunità regolatoria di PI3K, promuovendo l’attivazione di PI3K e AKT, con attivazione di eNOS

4. Infine, i recettori ER membranari stimolano eNOS attraverso l’attivazione di proteine G.

5. NO esercita azione anti-ipertrofica e anti-apoptotica e modula i livelli di calcio intracellulare ed EC coupling

Differenze di genere nella patogenesi della HF: estrogeni e NO

Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-

ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di

adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,

connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e

metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e

recettori beta adrenergici

Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi

La protezione CV nelle donne in pre-

menopausa sembra associata all’inibizione

del RAAS da parte degli estrogeni. Gli

estrogeni endogeni (non quelli esogeni)

inibiscono la sintesi di angiotensinogeno

nel fegato e l’espressione dei recettori AT1

nel miocardio, mentre l’espressione di AT2

sembra aumentata nel cuore e nel rene.

Gli estrogeni esogeni agiscono in maniera

diversa e possono indurre, anziché inibire,

la sintesi epatica di angiotensinogeno.

Differenze di genere nella patogenesi della HF: Ang-II e RAAS

Ang-II nei cardiomiociti di ratti STZ

Male

Female

Shimoni et al., Am J Physiol 287: H311-H319, 2004;

Il trasportatore delle catecolamine (NorEpinephrine Transporter o NET) è meno attivo nel genere femminile.La sovrastimolazione adrenergica è stata associata alla cardiopatia di Tako-tsubo (TTC) che ha una netta prevalenza nel genere femminile.La diminuzione degli estrogeni nella menopausa potrebbe quindi predisporre, tra l’altro, a TTC. Tra le varie azioni di NO, c’è anche un effetto antiadrenergico (mediato soprattutto dalla nNOS miocitaria) che limita gli effetti della beta-stimolazione.

Meccanismi molecolari delle differenze di genere: catecolamine

Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-

ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di

adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,

connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e

metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e

recettori beta adrenergici

Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi

Excitation-contraction coupling e NO

Nediani , Borchi, Raimondi & Cerbai , ARS 2010

depolarization

CICR

Calstabin2RyR2Efflux

SERCA2

PLN

NCX

T-tubule

Contraction Relaxation

ICaL

SR Ca2+

store

*

*

*

*

*

ATPase CaNa

*Ca2+ reuptake

Ca2+ release

Ca*NO

L’elettrogenesi cardiaca differisce nei due sessi.

Le donne hanno :

• una frequenza cardiaca a riposo più alta

• maggiore heart-rate variability

• QTc più lungo

• prolungamento di QTc maggiore alle basse frequenze

• maggiore suscettibilità a TdP

Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi elettrofisiologici

Potenziale d’azione ventricolare, conduttanze ioniche e modulazione da parte di estrogeni/androgeni

= 17-β estradiol= testosterone

=

Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy

• Aspetti clinici• Meccanismi molecolari • Implicazioni farmacologiche

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti • Aspirin • Diuretici • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Digossina La terapia con digossina è

associata ad un aumentato rischio

nella donna – ma non nell’uomo –

con HF o disfunzione ventricolare.

La maggiore suscettibilità può

essere dovuta a differenze

farmacocinetiche ( conc.

plasmatica di farmaco libero,

binding muscolo scheletrico)

Rathore et al., N Engl J Med. 2002;347(18):1403

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti • Aspirin • Diuretici • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• ACE-I

Wing et al., N Engl J Med. 2003;348:583

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti• Diuretici • Aspirin • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Beta-bloccanti

I risultati dei grandi trial clinici (MERIT,

CIBIS II, COPERNICUS) hanno portato

a risultati inconcludenti nelle donne

perché poco rappresentate nella coorte

dei pazienti.

Differenze di genere nella

farmacocinetica possono esporre a

concentrazioni plasmatiche più elevate.

Luzier et al., Clin Pharmacol Ther. 1999; 66:594

Donne

Uomini

S-metoprololoR-metoprololo

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti• Diuretici • Aspirin • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Diuretici

I diuretici sono in generale più

usati nelle donne, anche se

possono dare eventi avversi più

frequenti. Ad esempio,

iponatremia e ipopotassemia

sono più probabili nelle donne, e

associate a effetti collaterali più

gravi (LQTS e aritmie).

Toner et al., Br J Clin Pharmacol 1984;18:449–52

Donne

Uomini

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti• Diuretici • Aspirin • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT

Mutazioni a carico di canali ionici causano la LQT syndrome. LQT1 e LQT2 sono dovute a mutazioni dei canali di potassio IKs e IKr, rispettivamente; LQT3 del canale del sodio. LQT1 e LQT2 sono più gravi.

Farmacoterapia della HF: LQT e rischio aritmogeno

Genotipo/Frequenza

Trasmissione Cromosoma-Gene Proteina-subunità

Meccanismo

LQT1 +++LQT4 -

Autosomica dominante

11-KVLQT1 (KCNQ1)21-minK (KCNE1)

IKs –IKs -

Diminuita corrente di K

LQT2 ++LQT6 -

7-HERG (KCNH2)21-MiRP1 (KCNE2)

IKr -IKr -

Diminuita corrente di K

LQT3 + 3-SNC5A INa - Aumentata corrente di Na

LQT5 +/-LQT7 -

4-ANKB17-KCNJ2

Ankyrin-βIK1

-Diminuita corrente di K

JLN1 +JLN2

Autosomica recessiva

11-KvLQT121-minK

IKs -IKs -

Diminuita corrente di K

Acquired (drug-induced)

HERG IKr Diminuita corrente di K

Farmacoterapia della HF: LQT e rischio aritmogeno

Na+

Na+

K+K+

Farmacoterapia della HF: LQT e rischio aritmogeno

Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109

Cumulative probability of the first cardiac event in long QT syndrome carriers age ≤ 15 years by gender and genotype

I pazienti LQT1 e LQT2 hanno maggior rischio di eventi. Nell’infanzia, il rischio di eventi cardiaci è maggiore nei maschi LQT1 rispetto alle femmine LQT1, simile per pazienti LQT2 e LQT3.

Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109

Cumulative probability of the first cardiac event in long QT syndrome carriers age 16 to 40 years by gender and genotype, conditional on no cardiac event before age 16

Negli adulti, le donne LQT1 e LQT2 hanno maggior rischio di eventi cardiaci degli uomini, nei quali il testosterone contribuisce ad accorciare QT. Non esistono differenze di genere per LQT3.

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca: meccanismi

Differenze farmacocinetiche: le donne hanno

• minor peso corporeo e rapporto muscolo/grasso

• minore attività di alcuni citocromi P450 (CYP1A, CYP2E1)

• minor attività della glicoproteina P

• minore attività degli enzimi di fase 2 glucurono- e solfo-trasferasi

• maggiore attività di CYP2D6 e CYP3A (incerto)

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca: meccanismi

• Differenze farmacocinetiche• Differenze farmacodinamiche

Potenziale d’azione ventricolare, conduttanze ioniche e modulazione da parte di estrogeni/androgeni

= 17-β estradiol= testosterone= HFFarmaci (ad es., sotalolo)Diuretici (ipokalemia)

=

Congenita Acquisita

Fattori congeniti, alterazioni acquisite e farmaci cooperano al rischio aritmogeno nell’insufficienza cardiaca

Genere femminile HF: ridotta riserva di ripolarizzazione

Effetto del farmaco su HERGProlungamento del QT

Fattori congeniti, alterazioni acquisite e farmaci cooperano al rischio aritmogeno nell’insufficienza cardiaca

Farmaci che prolungano QTAntiaritmici di Classe I e III (amiodarone, sotalolo, chinidina,

procainamide, etc.)Fenotiazine (haloperidolo, clorpromazina, ..)Antidepressivi Triciclici (imipramina, nortriptilina, ..)Antiistaminici Non-sedativi (terfenadina, astemizolo)Macrolidi (eritromicina, azithomicina,..)Procinetici (cisapride)

StimolantiAgonisti AdrenergiciMetilxantineAnti-asmatici

Droghe d’abuso (cocaina, ecc.)

Blocco di HERG

Fattori congeniti, alterazioni acquisite e farmaci cooperano al rischio aritmogeno nell’insufficienza cardiaca

Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy

È necessario un approccio integrato • fisiopatologico • cellulare e molecolare • farmacologico• clinico

per comprendere l’entità e la rilevanza delle differenze di genere nell’ottimizzazione e personalizzazione della terapia per l’insufficienza cardiaca.

Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy

Grazie!

* CAD, HF, stroke, hypertension; AHA report 2010; Source: NCHS and NHLBI.

20-39 40-59 60-79 80+0

102030405060708090

14.9

39.6

73.678.8

8.7

39.6

73.1

84.7

Men Women

Perc

ent o

f Pop

ulat

ion

Differenze di genere nella incidenza di malattie cardiovascolari*

Vie di segnalazione associate alla stimolazione estrogenica nei cardiomiociti

Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006

Drug-Induced QT Prolongation in Women During the Menstrual Cycle

Mean Change in QTc IntervalAUC - First hour after ibutilide infusion

Baseline QTc interval

Rodriguez et al., JAMA 2001; 285:1322

Differenze di genere nella eziopatogenesi della HF

Malattia CV Differenze M vs F NoteInfarto miocardico Età di comparsa

Fattori di rischio15 anni + tardi nelle donneDiabete e ipertensione F>M

Ipertensione Età di comparsa Prevalenza aumenta bruscamente in menopausa

Insufficienza cardiaca MortalitàPeso de fattori di rischio

F < MDiabete e ipertensione F>M

Morte improvvisa Prevalenza M>F

Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006

(AHA, NHANES: 2003-2006).

0.31.9

9.1

14.7

0.21.4

4.9

12.8

02468

10121416

20-39 40-59 60-79 80+

Perc

ent o

f Pop

ulat

ion

Men Women

Differenze di genere nella prevalenza di HF

AHA report: FHS 1980-2003 HF based on physician review of medical records and strict diagnostic criteria.

9.2

22.3

41.9

4.7

14.8

32.7

05

1015202530354045

65-74 75-84 85+Per 1

,000

Per

son

Year

s

AgeMen Women

Differenze di genere nella incidenza di HF

Witt et al., J Mol Med (2008) 86:1013–1024

Differenze di genere nella patogenesi della HF

Potenziale d’azione ventricolare in cardiomiociti da pazienti con HF sottoposti a trapianto cardiaco

Verherk et al., Int Heart J 2005

Brain natriuretic peptide (BNP) è un marker importante per l’insufficienza cardiaca sistolica e diastolica.

Tuttavia, è necessario tener conto delle differenze di genere nell’interpretazione dei livelli di BNP, che sono normalmente più alti nelle donne, ma aumentano meno (paradossalmente) nella malattia anche a parità di disfunzione ventricolare, diminuendo la sensibilità di BNP.

Differenze di genere nei fattori prognostici e biomarkers: BNP

(Maisel et al., Am Heart J 2004;147:1078–84.)