erik winfree- whiplash pcr for o(1) computing
Post on 06-Apr-2018
221 Views
Preview:
TRANSCRIPT
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 1/14
W h i p l a s h P C R f o r O 1 C o m p u t i n g
E r i k W i n f r e e
C a l i f o r n i a I n s t i t u t e o f T e c h n o l o g y
w i n f r e e @ h o p e . c a l t e c h . e d u
M a y 3 1 , 1 9 9 8
A b s t r a c t T h i s p a p e r r e v i e w s t h e e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e o f w h i p l a s h P C R , a s i n t r o -
d u c e d i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s , a n d p r o p o s e s a m o d e l o f c o m p u t a t i o n b a s e d o n t h i s
t e c h n i q u e i n c o m b i n a t i o n w i t h a s s e m b l y P C R S t e m m e r e t a l . 1 9 9 5 . I n t h i s m o d e l ,
b a s e d o n G O T O g r a p h s , a n u m b e r o f N P - c o m p l e t e p r o b l e m s c a n b e s o l v e d i n O 1
b i o s t e p s , i n c l u d i n g b r a n c h i n g p r o g r a m s a t i s a b i l i t y , t h e i n d e p e n d e n t s e t p r o b l e m ,
a n d t h e H a m i l t o n i a n p a t h p r o b l e m . I n a d d i t i o n , w e p r o p o s e a s i m p l e e x t e n s i o n o f
t h e e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e t h a t a l l o w s s i n g l e D N A s t r a n d s t o s i m u l a t e t h e e x e c u t i o n
o f a f e e d - f o r w a r d c i r c u i t , g i v i n g r i s e t o a s o l u t i o n t o t h e c i r c u i t s a t i s a b i l i t y p r o b l e m
i n O 1 b i o s t e p s .
1 I n t r o d u c t i o n
I n a n i n g e n i o u s p a p e r , H a g i y a e t a l . i n p r e s s i n t r o d u c e a n e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e t h e y c a l l
p o l y m e r i z a t i o n s t o p a n d t h e o r e t i c a l l y s h o w h o w b y t h e r m a l c y c l i n g , i n d i v i d u a l D N A m o l e c u l e s
c a n c o m p u t e t h e o u t p u t o f B o o l e a n - f o r m u l a s a n d - o r - n o t f o r m u l a s i n w h i c h e v e r y v a r i a b l e i s
r e f e r e n c e d a t m o s t o n c e . B e c a u s e e a c h D N A m o l e c u l e r e p e t i t i v e l y f o r m s h a i r p i n s s o t h a t i t c a n
s e r v e s i m u l t a n e o u s l y a s b o t h p r i m e r " a n d t e m p l a t e " f o r a s t o p p e d p o l y m e r a s e r e a c t i o n , A d l e -
m a n h a s d u b b e d t h i s e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e w h i p l a s h P C R . H a g i y a e t a l . i n p r e s s d e s c r i b e
h o w w h i p l a s h P C R c a n b e u s e d t o s o l v e t h e p r o b l e m o f l e a r n i n g - f o r m u l a s g i v e n p o s i t i v e a n d
n e g a t i v e d a t a , a n d m o r e r e c e n t l y S a k a m o t o e t a l . i n p r e s s h a s s h o w n h o w o t h e r N P - c o m p l e t e
p r o b l e m s c a n b e s o l v e d w i t h w h i p l a s h P C R
1
.
T h e m o t i v a t i o n f o r w h i p l a s h P C R b e g i n s w i t h t h e i n t e r p r e t a t i o n o f D N A p o l y m e r a s e a s a n
e n z y m a t i c T u r i n g M a c h i n e i m p l e m e n t i n g t h e s i m p l y C O P Y o p e r a t i o n . B e n n e t t 1 9 8 2 g o e s
f a r t h e r a n d i m a g i n e s d e s i g n i n g a s e t o f e n z y m e s t o s i m u l a t e t h e o p e r a t i o n o f a n a r b i t r a r y
T u r i n g M a c h i n e , b u t t h e s e i d e a s w e r e n e v e r i m p l e m e n t e d b e c a u s e o f t h e d i c u l t y o f d e s i g n i n g
e n z y m e s d e n o v o . B u t i s t h e e x i s t i n g p o l y m e r a s e e n z y m e ' s c o m p u t a t i o n a l c a p a b i l i t y l i m i t e d
t o j u s t c o p y i n g ? R e c e n t l y , L e e t e e t a l . i n p r e s s r e a l i z e d t h a t t h e h y b r i d i z a t i o n o f p r i m e r s
1
S a k a m o t o e t a l . i n p r e s s u s e t h e t e r m s u c c e s s i v e l o c a l i z e d p o l y m e r i z a t i o n t o a l l o w f o r t h e p o s s i b i l i t y o f
i n t e r m o l e c u l a r r e a c t i o n s a s w e l l a s i n t r a m o l e c u l a r r e a c t i o n s .
1
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 2/14
i n t h e p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n P C R p r o v i d e s i n f o r m a t i o n - b a s e d c o n t r o l o v e r t h e C O P Y
o p e r a t i o n , a n d t h a t c o m p l e x c o m p u t a t i o n s s u c h a s t h e s y m b o l i c e x p a n s i o n o f d e t e r m i n a n t s
c a n b e c a r r i e d o u t i n D N A u s i n g a s e r i e s o f P C R r e a c t i o n s . H o w e v e r , t h i s i s a v e r y l a b o r -
i n t e n s i v e s e r i e s o f l a b o r a t o r y p r o c e d u r e s , a n d i t h a s n o t y e t b e e n a t t e m p t e d e x p e r i m e n t a l l y .
H a g i y a e t a l . i n p r e s s a d d s t w o k e y i n s i g h t s : 1 t h a t p o l y m e r a s e c o p y i n g a c t i v i t y w h i c h
w a s i n i t i a t e d b y t h e p r i m e r s e q u e n c e c a n b e c o n v e n i e n t l y t e r m i n a t e d b y a s t o p s e q u e n c e "
i n t h e t e m p l a t e D N A ; a n d 2 t h a t i f t h e 3
0
e n d o f a D N A s t r a n d s e r v e s a s t h e s a m e s t r a n d ' s
p r i m e r , t h e n a n i n d i v i d u a l D N A m o l e c u l e c a n b e a s e l f - c o n t a i n e d c o m p u t a t i o n a l u n i t . I t w a s
s h o w n h o w i n a s i n g l e r e a c t i o n , e a c h D N A s t r a n d c a n i n d e p e n d e n t l y c o m p u t e t h e r e s u l t o f a
- f o r m u l a , a n d h o w t h e p r o b l e m o f l e a r n i n g - f o r m u l a s f r o m N p o s i t i v e a n d n e g a t i v e e x a m p l e s
c a n b e s o l v e d i n i n O N b i o s t e p s . W e u s e t h e t e r m b i o s t e p " t o r e f e r t o a s i n g l e l a b o r a t o r y
p r o c e d u r e . M a n y c h e m i c a l r e a c t i o n s t e p s c a n t a k e p l a c e d u r i n g a s i n g l e b i o s t e p ; i n w h i p l a s h
P C R , t h e m a n y c h e m i c a l r e a c t i o n s a r e s e q u e n c e d b y t h e r m a l c y c l i n g .
T h e D N A u s e d i n w h i p l a s h P C R h a s t h e f o r m 5
0
- s t o p
1
- n e w
1
- o l d
1
- - s t o p
n
- n e w
n
- o l d
n
-
h e a d - 3
0
. W h e n t h e 3
0
e n d h e a d o f t h e D N A s t r a n d a n n e a l s t o a D N A s e q u e n c e o l d
i
, p o l y -
m e r a s e c o p i e s t h e s e q u e n c e n e w
i
, a n d t h e p o l y m e r a s e i s s t o p p e d a n d d i s s o c i a t e s u p o n e n c o u n -
t e r i n g t h e s e q u e n c e s t o p f o r e x a m p l e , b e c a u s e t h e s t o p s e q u e n c e i s G G G a n d t h e p o l y m e r a s e
b u e r c o n t a i n s o n l y A ; T ; a n d G . T h e h e a d o f t h e D N A n o w c o n t a i n s a n e w s e q u e n c e . U p o n
t h e n e x t t h e r m a l c y c l e , t h e h e a d c a n a n n e a l t o a d i e r e n t o l d l o c a t i o n , a n d c o p y t h e c o r r e -
s p o n d i n g n e w s e q u e n c e . W e w i l l r e f e r t o t h e b a s i c D N A u n i t 5
0
- s t o p - n e w - o l d - 3
0
a s a f r a m e
a n d u s e t h e n o t a t i o n n e w o l d . I n g e n e r a l , b o l d f a c e w i l l b e u s e d w h e n r e f e r r i n g t o D N A
s e q u e n c e s , w h i l e i t a l i c s w i l l b e u s e d w h e n r e f e r r i n g t o l o g i c a l v a r i a b l e s .
W e d e s c r i b e b y e x a m p l e t h e m e t h o d g i v e n i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s b y w h i c h a s i n g l e D N A
s t r a n d c o m p u t e s a - f o r m u l a s d u r i n g w h i p l a s h P C R . C o n s i d e r t h e - f o r m u l a f = x
1
_ x
3
̂
x
2
_ x
4
. T h i s c a n b e t r a n s l a t e d t o t h e d e c i s i o n p r o c e s s s h o w n i n F i g u r e 1 , w h e r e i n v a r i a b l e x
1
i s c h e c k e d r s t ; i f i t i s f a l s e w r i t t e n F a l s e , 0 , o r , t h e n v a r i a b l e x
3
i s c h e c k e d , e t c . D e c i s i o n
p r o c e s s e s o f t h i s f o r m a r e k n o w n a s b r a n c h i n g p r o g r a m s
2
; t h e y h a v e a l r e a d y a r i s e n i n t h e s t u d y
o f D N A c o m p u t i n g b a s e d o n a n i t y s e p a r a t i o n W i n f r e e 1 9 9 6 . H e r e w e h a v e t h e r e s t r i c t i o n
t h a t e a c h v a r i a b l e b e a c c e s s e d a t m o s t o n c e ; w e c a l l t h e s e - b r a n c h i n g p r o g r a m s . - b r a n c h i n g
p r o g r a m s c a n r e p r e s e n t m o r e f u n c t i o n s t h a n - f o r m u l a s ; i n t h e a b s e n c e o f t h i s r e s t r i c t i o n ,
b r a n c h i n g p r o g r a m s a r e p r o v a b l y m o r e c o n c i s e t h a n f o r m u l a s
3
.
T h e t r a n s l a t i o n o f a n n - v a r i a b l e - b r a n c h i n g p r o g r a m i n t o D N A m a k e s u s e o f t h e 3 n + 2 D N A
s e q u e n c e s f x
1
; x
,
1
; x
+
1
; ; x
+
4
; o u t
,
; o u t
+
g . E a c h e d g e i n t h e d i a g r a m , s a y t h e , e d g e f r o m
n o d e i t o n o d e j , i s t h e n c o n v e r t e d i n t o a D N A f r a m e x
j
x
,
i
, w h i c h m a y b e r e a d a s i f x
i
i s F a l s e , c h e c k x
j
n e x t . " A r e c u r s i v e f o r m u l a i s g i v e n i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s t h a t c o n v e r t s
a n y - f o r m u l a d i r e c t l y i n t o a s e q u e n c e o f D N A f r a m e s , t h e p r o g r a m f r a m e s . T o t e l l t h e D N A
t h e v a l u e s o f t h e i n p u t v a r i a b l e s , w e u s e a d d i t i o n a l f r a m e s o f t h e f o r m x
+
i
x
i
, r e a d a s x
i
h a s t h e v a l u e T r u e ; " t h e s e a r e t h e d a t a f r a m e s . T h e d a t a f r a m e s a n d t h e p r o g r a m f r a m e s a r e
c o n c a t e n a t e d i n t o a s i n g l e s t r a n d o f D N A , w i t h a n i n i t i a l 3
0
h e a d s e q u e n c e c o m p l e m e n t a r y t o
x
1
. F i g u r e 2 g i v e s a f u l l s e t o f f r a m e s u s e d t o i m p l e m e n t f a n d s h o w s h o w t h e c o m p u t a t i o n
2
A l s o k n o w n a s b i n a r y d e c i s i o n d i a g r a m s .
3
F o r e x a m p l e , t h e b e s t k n o w n p r o c e d u r e f o r n d i n g a n d - o r - n o t f o r m u l a s i m p l e m e n t i n g s y m m e t r i c f u n c t i o n s
r e s u l t s i n f o r m u l a s o f s i z e O n
4 3 7
, w h e r e a s b r a n c h i n g p r o g r a m s o f s i z e O
n
2
l o g n
c a n b e a c h i e v e d .
2
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 3/14
++
+-
-+
--+
- +
-
- ++ -
(a)
out- out+
(b)
out- out+
x1
x2
x1
x2
x3
x4
x4
x3
F i g u r e 1 : a A b r a n c h i n g p r o g r a m f o r c o m p u t i n g t h e - f o r m u l a x
1
_ x
3
̂ x
2
_ x
4
. A p o s s i b l e i n p u t w o u l d
b e x
1
= 1 ; x
2
= 1 ; x
3
= 0 ; x
4
= 1 , w h i c h l e a d s t o o u t p u t
+
. T h e c o m p u t a t i o n f o l l o w s a p a t h t h r o u g h t h e
d i a g r a m , a n d t h u s c a n o n l y a c c e s s v a r i a b l e s i n t h e o r d e r p r e s c r i b e d . b A b r a n c h i n g p r o g r a m w h i c h d o e s n o t
c o r r e s p o n d t o a - f o r m u l a .
p r o c e e d s d u r i n g w h i p l a s h P C R : t h e h e a d i n i t i a l l y a n n e a l s t o t h e d a t a r e g i o n t o r e a d t h e v a l u e
o f x
1
; i n t h e n e x t t h e r m a l c y c l e , t h e h e a d a n n e a l s t o t h e f r a m e r e p r e s e n t i n g t h e a p p r o p r i a t e
e d g e o u t o f n o d e 1 i n t h e p r o g r a m r e g i o n , t o d e t e r m i n e w h i c h v a r i a b l e m u s t b e c h e c k e d n e x t ; i n
t h e n e x t c y c l e , t h e h e a d a n n e a l s a g a i n t o t h e d a t a r e g i o n , a n d s o o n
4
. B e c a u s e t h e h e a d m i g h t
a n n e a l t o i t s p r e v i o u s l o c a t i o n i n w h i c h c a s e t h e p o l y m e r a s e i s i m m e d i a t e l y d i s l o d g e d b y t h e
s t o p s e q u e n c e a n d n o t h i n g h a p p e n s , t h e c o m p u t a t i o n p r o c e e d s a t a p p r o x i m a t e l y 1 l o g i c a l s t e p
p e r t w o t h e r m o c y c l e s . I n t h i s f a s h i o n , e v e r y D N A s t r a n d c o m p u t e s i n p a r a l l e l , e a c h c o n t a i n i n g
i t s o w n d a t a a n d i t s o w n p r o g r a m .
I n t h e i n d u c t i v e i n f e r e n c e p r o b l e m d i s c u s s e d i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s , o n e s t a r t s w i t h a
c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y o f D N A r e p r e s e n t i n g a l l - f o r m u l a s o f a g i v e n s i z e . I n e a c h i t e r a t i o n ,
a p o s i t i v e o r n e g a t i v e i n p u t e x a m p l e i s e v a l u a t e d b y e a c h D N A s t r a n d : D N A r e p r e s e n t i n g
t h e i n p u t i s l i g a t e d t o a l l r e m a i n i n g D N A s t r a n d s , w h i c h a r e t h e n e v a l u a t e d i n p a r a l l e l u s i n g
w h i p l a s h P C R . T h o s e D N A s t r a n d s c o m p u t i n g t h e c o r r e c t o u t p u t v a l u e a r e r e t a i n e d , a n d t h e
p r o g r a m r e g i o n i s c u t f r o m t h e d a t a a n d h e a d r e g i o n s i n p r e p a r a t i o n f o r t h e n e x t r o u n d o f t h e
i t e r a t i o n . A f t e r a l l i n p u t e x a m p l e s h a v e b e e n p r o c e s s e d , t h e o n l y D N A p r o g r a m s t h a t r e m a i n
r e p r e s e n t - f o r m u l a s w h i c h a g r e e w i t h a l l e x a m p l e s , a n d t h e i n d u c t i v e i n f e r e n c e p r o b l e m h a s
b e e n s o l v e d i n O N b i o s t e p s .
B y s t a r t i n g w i t h a c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y o f D N A r e p r e s e n t i n g p o s s i b l e i n p u t s , S a k a m o t o e t a l .
i n p r e s s d e s c r i b e h o w w h i p l a s h P C R c a n a l s o b e u s e d t o s o l v e o t h e r N P - c o m p l e t e p r o b l e m s ,
i n c l u d i n g c o n j u n c t i v e - n o r m a l - f o r m s a t i s a b i l i t y C N F - S A T , V e r t e x C o v e r , D i r e c t S u m C o v e r ,
a n d H a m i l t o n i a n P a t h . I n t h e n e x t t w o s e c t i o n s , w e d e v e l o p s i m i l a r r e s u l t s f o r g e n e r a l f o r m u l a
4
T h e r e s t r i c t i o n t h a t e a c h v a r i a b l e b e u s e d a t m o s t o n c e a r i s e s b e c a u s e t h e v a l u e o f t h e v a r i a b l e i t s e l f , e n c o d e d
i n D N A a s x
i
, i s u s e d t o k e e p t r a c k o f w h e r e t h e c o m p u t a t i o n i s i n t h e d e c i s i o n d i a g r a m ; i f t h e r e w e r e t w o
n o d e s w h i c h c h e c k v a r i a b l e i , t h e n t h e c o m p u t a t i o n c o u l d r e t u r n t o t h e w r o n g p l a c e i n t h e d i a g r a m b e c a u s e
t h e r e w o u l d b e t w o f r a m e s m a t c h i n g x
i
.
3
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 4/14
data program
(out+ x4+)
(x4+ x4)
(x4 x2+)
(x2+ x2)
(x2 x1+)
(x1+ x1)
Step 6
Step 5
Step 4
Step 3
Step 2
Step 1
(x4+ x4) (x2+ x2) (x3- x3) (x1+ x1) (out- x3+) (x2 x3- ) (out+ x4+) (out- x4-) (x4 x2+) (out+ x2-) (x2 x1+) (x3 x1-) x1
F i g u r e 2 : P r o b a b l e s e c o n d a r y s t r u c t u r e s d u r i n g t h e c o m p u t a t i o n o f t h e - f o r m u l a x
1
_ x
3
̂ x
2
_ x
4
o n
t h e i n p u t 1 1 0 1 . P r o b a b l e " i s i n t h e m i n d o f t h e a r t i s t . N o t e t h a t t h e t i c k m a r k s d e n o t e t h e s t o p s e q u e n c e ;
b e c a u s e t h e 3
0
h e a d s e q u e n c e w i l l n e v e r c o n t a i n t h e c o m p l e m e n t t o t h e s t o p s e q u e n c e , t h i s w i l l b e t h e s i t e o f a
s m a l l b u l g e i n r e g i o n s t h a t a r e s h o w n a s d o u b l e - s t r a n d e d .
s a t i s a b i l i t y F S A T , b r a n c h i n g p r o g r a m s a t i s a b i l i t y B P - S A T , I n d e p e n d e n t S e t , a n d H a m i l -
t o n i a n P a t h . W e s u g g e s t t h e a s s e m b l y g r a p h f o r m a l i s m f o r t h e a s s e m b l y P C R t e c h n i q u e , a n d
t h e G O T O g r a p h f o r m a l i s m f o r d e s c r i b i n g c o m p u t a t i o n s p o s s i b l e b y p e r f o r m i n g a s s e m b l y P C R
a n d w h i p l a s h P C R f o l l o w e d b y a s i n g l e a n i t y s e p a r a t i o n .
2 S o l v i n g F S A T i n O
1 b i o s t e p s
E v e n t h o u g h a s i n g l e s t r a n d o f D N A c a n o n l y c o m p u t e t h e r e s u l t o f a - f o r m u l a , i t i s p o s s i b l e
t o s o l v e t h e f o r m u l a s a t i s a b i l i t y p r o b l e m i n O 1 b i o s t e p s w i t h o u t t h e r e s t r i c t i o n t h a t e a c h
v a r i a b l e c a n o c c u r a t m o s t o n c e .
C o n s i d e r t h e B o o l e a n f o r m u l a f = x
1
_ x
2
̂ x
1
_ x
3
: I t i s a f u n c t i o n o f n = 3 v a r i a b l e s , a n d
i t a c c e s s e s o n e o f t h e m m o r e t h a n o n c e ; t h u s i t i s n o t a - f o r m u l a . H o w e v e r , i f w e i n t r o d u c e
t h e n e w v a r i a b l e s x
1 1
= x
1 2
= x
1
, t h e n t h e s a m e f u n c t i o n i s c o m p u t e d b y t h e - f o r m u l a
̂
f = x
1 1
_ x
2
̂ x
1 2
_ x
3
; w i t h t h e a d d i t i o n a l c o n s t r a i n t t h a t x
1 1
= x
1 2
.
4
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 5/14
I n g e n e r a l , i f f i s a B o o l e a n f o r m u l a i n n v a r i a b l e s i n w h i c h v a r i a b l e i i s a c c e s s e d
i
t i m e s ,
t h e n w e c a n c o n s t r u c t a - f o r m u l a
̂
f i n ̂n =
P
n
i = 1
i
v a r i a b l e s , w h i c h c o m p u t e s t h e i d e n t i c a l
f u n c t i o n f o r i n p u t w h i c h i s a p p r o p r i a t e l y c o n s t r a i n e d . S p e c i c a l l y , f o r e a c h 1 i n , w e
r e q u i r e x
i 1
= : : : = x
i
i
.
W e c a n u s e t h e b i o c h e m i s t r y o f w h i p l a s h P C R t o c o m p u t e t h e - f o r m u l a , a n d u s e t h e b i o c h e m -
i s t r y o f h y b r i d i z a t i o n t o g e n e r a t e a c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y o f D N A r e p r e s e n t i n g a l l p o s s i b l e i n p u t s
w h i c h o b e y t h e e q u a l i t y c o n s t r a i n t s . F o l l o w i n g A d l e m a n 1 9 9 4 , t h e c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y c o n -
s i s t s o f D N A r e p r e s e n t i n g p a t h s t h r o u g h a g r a p h . W e u s e b i p a r t i t e a s s e m b l y g r a p h s , i n w h i c h
n o d e s a r e e i t h e r b l a c k o r w h i t e a n d a r e l a b e l l e d b y d i s t i n c t s i n g l e s y m b o l s , a n d d i r e c t e d e d g e s
a r e l a b e l l e d b y s y m b o l s t r i n g s p o s s i b l y l e n g t h z e r o w h o s e s y m b o l s a r e d i s j o i n t f r o m t h o s e u s e d
a t n o d e s . E a c h s y m b o l r e p r e s e n t s a u n i q u e s e q u e n c e o f D N A . A n o l i g o i s g e n e r a t e d f o r e a c h
e d g e i n t h e g r a p h , u s i n g t h e s e q u e n c e s f o r t h e s y m b o l s o f t h e o r i g i n n o d e , t h e e d g e , a n d t h e
d e s t i n a t i o n n o d e : s i n c e t h e g r a p h i s b i p a r t i t e , e d g e s a r e e i t h e r f r o m w h i t e n o d e s t o b l a c k n o d e s
i n w h i c h c a s e s e n s e " o l i g o s a r e s y n t h e s i z e d , o r f r o m b l a c k n o d e s t o w h i t e n o d e s i n w h i c h
c a s e t h e W a t s o n - C r i c k c o m p l e m e n t a r y a n t i - s e n s e " o l i g o s a r e s y n t h e s i z e d . T h e s e o l i g o s m a y
b e m i x e d i n a s i n g l e t e s t t u b e a n d f u l l - l e n g t h p r o d u c t m a y b e g e n e r a t e d u s i n g a s s e m b l y P C R
5
S t e m m e r e t a l . 1 9 9 5 . T h i s r e a c t i o n c r e a t e s l o n g r e p e t i t i v e " D N A , w h i c h m a y t h e n b e c u t
a t a r e s t r i c t i o n s i t e t o y i e l d d e n e d - l e n g t h p r o d u c t , a n d t h e n m a d e s i n g l e - s t r a n d e d . F o r e a c h
p a t h t h r o u g h t h e g r a p h , t h e s e q u e n c e o f n o d e a n d e d g e s y m b o l s o n t h a t p a t h w i l l b e g e n e r a t e d
i n D N A b y a s s e m b l y P C R ; t h e c o m p l e m e n t a r y D N A w i l l a l s o b e g e n e r a t e d
6
. F i g u r e 3 g i v e s a n
a s s e m b l y g r a p h f o r g e n e r a t i n g a l l D N A r e p r e s e n t i n g i n p u t s w h e r e x
1 1
= x
1 2
.
P
0
P
1
P
2
P
3
P
0
x
+
1 1
x
1 1
x
+
1 2
x
1 2
x
,
1 1
x
1 1
x
,
1 2
x
1 2
x
+
2
x
2
x
,
2
x
2
x
+
3
x
3
x
,
3
x
3
F i g u r e 3 : A n a s s e m b l y g r a p h f o r g e n e r a t i n g i n p u t t o t h e f o r m u l a x
1
_ x
2
̂ x
1
_ x
3
. U p t o 2 n + 1 o l i g o s
a r e r e q u i r e d , a n d a d d i t i o n a l s y m b o l s P
i
a r e u s e d . F o r c o n v e n i e n c e , t h e n o d e P
0
i s w r i t t e n t w i c e . S i n c e t h e r e
w i l l b e a r e s t r i c t i o n s i t e i n P
0
, t h i s r e s u l t s e e c t i v e l y i n p a t h s f r o m t h e l e f t m o s t n o d e t o t h e r i g h t m o s t .
T h u s , f o r a n y - f o r m u l a
̂
f , w e c a n g e n e r a t e a c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y o f D N A r e p r e s e n t i n g a l l
p o s s i b l e i n p u t s s a t i s f y i n g t h e e q u a l i t y c o n s t r a i n t s f x
i 1
= : : : = x
i
i
g . A f t e r a s s e m b l y o f t h e
i n p u t D N A , D N A r e p r e s e n t i n g
̂
f c a n b e l i g a t e d t o t h e e n d o f a l l i n p u t D N A , t h e w h i p l a s h
P C R r e a c t i o n p e r f o r m e d , a n d D N A w h o s e 3
0
e n d i s o u t
+
e x t r a c t e d . T h i s D N A c o n t a i n s t h e
5
T h i s t e c h n i q u e i s p r e f e r r e d o v e r a n n e a l i n g a n d l i g a t i o n d u e t o i t s i m p r o v e d y i e l d a n d a c c u r a c y ; i t w a s u s e d
i n O u y a n g e t a l . 1 9 9 7 t o c r e a t e a f u l l l i b r a r y o f 6 - b i t i n p u t s . N o t e t h a t i f t h e o l i g o s a r e s i m p l y a n n e a l e d , t h e r e
a r e g a p s i n t h e d o u b l e - s t r a n d e d D N A ; t h e s e g a p s a r e l l e d i n b y t h e p o l y m e r a s e d u r i n g a s s e m b l y P C R . I f , a s
i n A d l e m a n 1 9 9 4 , l i g a t i o n r a t h e r t h a n a s s e m b l y P C R i s p r e f e r r e d , t h e n a d d i t i o n a l o l i g o s m u s t b e g e n e r a t e d
c o m p l e m e n t a r y t o t h e f r a m e s o n t h e a n t i - s e n s e " s t r a n d s . O f c o u r s e , f o r e i t h e r l i g a t i o n o r a s s e m b l y P C R t o b e
e e c t i v e , c a r e f u l d e s i g n o f t h e o l i g o s i s r e q u i r e d ; s e e , f o r e x a m p l e D e a t o n e t a l . i n p r e s s .
6
T o b e a s s e m b l e d b y l i g a t i o n , n o g a p s m a y b e p r e s e n t i n t h e t h e s e n s e " s t r a n d ; t h e r e f o r e a l l a n t i - s e n s e "
e d g e s m u s t b e l a b e l l e d b y t h e e m p t y s t r i n g , o r a d d i t i o n a l o l i g o s c o m p l e m e n t a r y t o t h e s i n g l e - s t r a n d e d a n t i -
s e n s e " r e g i o n s m u s t b e s y n t h e s i z e d . A g e n e r a l a s s e m b l y g r a p h c a n b e e a s i l y t r a n s f o r m e d i n t o o n e s u i t a b l e f o r
l i g a t i o n b y e i t h e r o f t h e s e t w o m o d i c a t i o n s .
5
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 6/14
i n p u t w h i c h s a t i s e s t h e o r i g i n a l f o r m u l a f . W e h a v e s o l v e d F S A T i n O 1 b i o s t e p s g r a n t i n g
t h a t t h e n u m b e r o f t h e r m o c y c l e s n e c e s s a r i l y w i l l s c a l e w i t h t h e s i z e o f t h e f o r m u l a . T h e e x a c t
p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e c a n a l s o b e u s e d f o r t h e s l i g h t l y m o r e d i c u l t B P - S A T p r o b l e m .
3 C o m b i n a t o r i a l S e t s o f G O T O P r o g r a m s
W e w o u l d n o w l i k e t o g e n e r a l i z e t h e t e c h n i q u e s u s e d t o s o l v e F S A T . T o s o l v e F S A T , a s e q u e n c e
o f t h r e e l a b o r a t o r y p r o c e d u r e s w a s e m p l o y e d : c o m b i n a t o r i a l g e n e r a t i o n o f D N A b y a s s e m b l y
P C R , e v a l u a t i o n o f - f o r m u l a s b y w h i p l a s h P C R , a n d s e l e c t i o n o f D N A e v a l u a t i n g t o T r u e b y
a n i t y s e p a r a t i o n . H e r e w e i n t r o d u c e a n e w f o r m a l i s m t o d e s c r i b e t h e c o m p u t a t i o n s w h i c h c a n
b e p e r f o r m e d i n t h i s m a n n e r ; t h i s f o r m a l i s m s u g g e s t s s e v e r a l o p t i m i z a t i o n s a n d n e w a p p l i c a t i o n s
o f w h i p l a s h P C R .
O u r i n t e r e s t c o m e s f r o m t h e f o l l o w i n g s i m p l e o b s e r v a t i o n : O n a g i v e n s t r a n d o f p r o p e r l y c o n -
s t r u c t e d D N A , w h i p l a s h P C R c a n b e c o n s i d e r e d a s e x e c u t i n g a B A S I C p r o g r a m c o n s i s t i n g
e n t i r e l y o f G O T O s t a t e m e n t s : e . g . t h e D N A f r a m e x
j
x
i
c a n b e t h o u g h t o f a s L i n e i :
G O T O l i n e j " , o r j u s t i ! j . T h e s p e c i a l l i n e n u m b e r s " a r e S T A R T = 1 , A C C E P T = o u t
+
a n d R E J E C T = o u t
,
. T h e s e q u e n t i a l o r d e r i n w h i c h t h e G O T O s t a t e m e n t s a p p e a r s d o e s n o t
m a t t e r , b u t n o l i n e n u m b e r m a y a p p e a r o n t h e l e f t h a n d s i d e t w i c e . B y u s i n g c o m b i n a t o r i a l
s y n t h e s i s t o c r e a t e a h u g e n u m b e r o f d i e r e n t p r o g r a m s , a n d e x t r a c t i n g t h e a c c e p t i n g o n e s ,
w e a r e a b l e t o s o l v e s o m e i n t e r e s t i n g m a t h e m a t i c a l p r o b l e m s . W e d e n e a c o m b i n a t o r i a l s e t
o f G O T O p r o g r a m s u s i n g a b i p a r t i t e a s s e m b l y g r a p h w h e r e e d g e s a r e l a b e l l e d p o s s i b l y w i t h
r e p e t i t i o n b y G O T O s t a t e m e n t s a n d n o d e s a r e l a b e l l e d u n i q u e l y f r o m P
i
. W e w i l l i n s i s t t h a t
a l l p a t h s g e n e r a t e v a l i d G O T O p r o g r a m s , i n w h i c h n o l i n e n u m b e r a p p e a r s t w i c e o n t h e l e f t
h a n d s i d e
7
. T h i s i m p l i e s , a m o n g o t h e r t h i n g s , t h a t t h e g r a p h h a s n o c y c l e s .
T h u s , w e c o n s i d e r t h e f o l l o w i n g q u e s t i o n : G i v e n a g r a p h a s d e n e d a b o v e , i s t h e r e a p a t h
t h a t g e n e r a t e s a G O T O p r o g r a m t h a t r e a c h e s A C C E P T w h e n s t a r t e d a t l i n e 1 ? C a l l t h i s t h e
G O T O g r a p h s a t i s f a c t i o n p r o b l e m , o r G G - S A T . G G - S A T t h u s f o r m a l i z e s w h a t c a n b e c o m p u t e d
i n O 1 b i o s t e p s b y a p p l y i n g a s s e m b l y P C R f o l l o w e d b y w h i p l a s h P C R a n d a n i t y s e p a r a t i o n .
A s a n e x a m p l e , w e w i l l r e d u c e B P - S A T t o G G - S A T . T h r e e r e s o u r c e m e a s u r e s o f i m p o r t a n c e
a r e t h e n u m b e r o f p a t h s t h r o u g h t h e g r a p h c o r r e s p o n d i n g t o t h e n u m b e r o f D N A s t r a n d s
g e n e r a t e d ; t h e m a x i m a l l e n g t h o f t h e G O T O p r o g r a m s t h u s g e n e r a t e d c o r r e s p o n d i n g t o t h e
l e n g t h o f t h e D N A s t r a n d s ; a n d t h e s i z e , i n n u m b e r o f e d g e s , o f t h e G O T O g r a p h c o r r e s p o n d -
i n g t o t h e n u m b e r o f D N A o l i g o s t h a t m u s t b e s y n t h e s i z e d . T h e n , a s s h o w n i n F i g u r e 4 a ,
n - v a r i a b l e m - n o d e B P - S A T c a n b e s o l v e d b y c r e a t i n g 2
n
p r o g r a m s o f l e n g t h 2 m + n , u s i n g a
G O T O g r a p h o f s i z e 2 n + m . m l i n e s o f t h e p r o g r a m a r e x e d ; t h e o t h e r m l i n e s a r e g e n e r a t e d
i n i n d e p e n d e n t b l o c k s o f
i
l i n e s , w i t h t w o p o s s i b i l i t i e s f o r e a c h .
T h i s n o t a t i o n m a k e s i t o b v i o u s t h a t t h e x e d p o r t i o n o f a G O T O g r a p h i s r e d u n d a n t ; w e c a n
r e d u c e e a c h g r a p h t o a s m a l l e r o n e b y f o l l o w i n g a l l t h e G O T O s i n t h e x e d p o r t i o n . T h e
e x a m p l e i n F i g u r e 4 a r e d u c e s t o j u s t 3 n o d e s a s s h o w n i n F i g u r e 4 b . T h u s w e g e t t h e
7
D N A p r o g r a m s i n w h i c h a l i n e n u m b e r a p p e a r s m o r e t h a n o n c e o n t h e l e f t h a n d s i d e w o u l d e x e c u t e p r o b a -
b i l i s t i c a l l y .
6
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 7/14
a
i n p u t r e g i o n
z |
p r o g r a m r e g i o n
z |
1 ! 6
1 ! 7
2 ! 8 ; 3 ! 1 0
2 ! 9 ; 3 ! 1 1
4 ! 1 2 ; 5 ! 1 4
4 ! 1 3 ; 5 ! 1 5
6 ! 2 7 ! 3 8 ! 5 9 ! 4 1 0 ! 4 1 1 ! 5
1 2 ! , 1 3 ! + 1 4 ! + 1 5 ! ,
b
c o m b i n e d i n p u t a n d p r o g r a m r e g i o n
z |
1 ! 2
1 ! 3
2 ! 5 ; 3 ! 4
2 ! 4 ; 3 ! 5
4 ! , ; 5 ! +
4 ! , ; 5 ! +
F i g u r e 4 : R e d u c i n g B P - S A T t o G G - S A T : t h e n = 3 ; ̂n = 5 e x a m p l e . a T h e d i r e c t c o n s t r u c t i o n , c o m b i n i n g
t h e a s s e m b l y g r a p h f r o m F i g u r e 3 a n d t h e - f o r m u l a p r o g r a m f o r x
1 1
_ x
2
̂ x
1 2
_ x
3
. b T h e o p t i m i z e d
c o n s t r u c t i o n o b t a i n e d b y f o l l o w i n g G O T O s t a t e m e n t s i n t h e x e d r e g i o n o f a . A l l G O T O p r o g r a m s a r e o f
l e n g t h 5 .
i m p r o v e d t h e o r e m t h a t n - v a r i a b l e m - n o d e B P - S A T c a n b e s o l v e d b y c r e a t i n g 2
n
p r o g r a m s o f
l e n g t h m u s i n g a G O T O g r a p h o f s i z e 2 n . T h e m l i n e s a r e g e n e r a t e d i n i n d e p e n d e n t b l o c k s
o f
i
l i n e s , w i t h t w o p o s s i b i l i t i e s f o r e a c h . B e c a u s e t h i s d e c r e a s e s b o t h t h e l e n g t h o f t h e D N A
a n d t h e n u m b e r o f c y c l e s t o c o m p l e t e t h e p r o g r a m , t h i s c o n s t r u c t i o n c o u l d b e i m p o r t a n t f o r
e x p e r i m e n t s s o l v i n g B P - S A T . I t w o u l d b e i n t e r e s t i n g t o n d g e n e r a l p o l y n o m i a l - t i m e a l g o r i t h m s
f o r o p t i m i z i n g " o r c o m p r e s s i n g " a r b i t r a r y G O T O g r a p h s , i n t h e s e n s e t h a t t h e n e w g r a p h
s o l v e s t h e s a m e p r o b l e m b u t c o n t a i n s f e w e r p a t h s a n d o r s h o r t e r p r o g r a m s .
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1 1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1 1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1 1
0 0 0 0 0
p r o g r a m r e g i o n
z |
i n p u t r e g i o n
z |
|
z
c
o
u
n
t
1
'
s
x
1
x
2
x
3
x
4
x
5
x
6
x
7
x
8
F i g u r e 5 : A G O T O g r a p h f o r s o l v i n g t h e I n d e p e n d e n t S e t P r o b l e m . I n p u t s a r e g e n e r a t e d i n w h i c h e x a c t l y
k = 3 o u t o f n = 8 v a r i a b l e s h a v e v a l u e 1 . T h e e d g e l a b e l s 0 " a n d 1 " i n c o l u m n i a r e s h o r t h a n d f o r G O T O
s t a t e m e n t s s e t t i n g t h e v a l u e o f v a r i a b l e x
i
; a s i n F S A T , v a r i a b l e s w h i c h a r e r e f e r e n c e d m o r e t h a n o n c e i n t h e
f o r m u l a m u s t b e d u p l i c a t e d , a n d t h e c o r r e s p o n d i n g e d g e s i n t h e g r a p h w i l l b e l a b e l l e d w i t h m o r e t h a n o n e
G O T O s t a t e m e n t . N o t e t h a t c o n c e n t r a t i o n r a t i o s o f t h e o l i g o s c o u l d b e a d j u s t e d t o m a k e a l l p a t h s e q u a l l y
l i k e l y f o r l i g a t i o n - b a s e d a s s e m b l y , a t l e a s t ; i t i s n o t s o c l e a r f o r a s s e m b l y P C R .
H o w e v e r , w e a r e s t i l l f a i l i n g t o f u l l y e x p l o i t t h e e x p r e s s i v e p o w e r o f t h e g r a p h ; s o f a r w e h a v e
c o n s i d e r e d o n l y e s s e n t i a l l y l i n e a r g r a p h s . I n t h e c o n t e x t o f c i r c u i t s a t i s a b i l i t y , B o n e h e t a l .
1 9 9 6 c o m m e n t e d t h a t p r o v i d i n g a r e g u l a r l a n g u a g e a s i n p u t t o t h e c i r c u i t , r a t h e r t h a n j u s t
f 0 ; 1 g
, c o u l d f o r s o m e p r o b l e m s b o t h r e d u c e t h e s i z e o f t h e c i r c u i t a n d d e c r e a s e t h e v o l u m e
7
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 8/14
o f D N A n e e d e d t o s o l v e t h e p r o b l e m , a n d t h a t t h e d e s i r e d n - b i t i n p u t c a n b e p r o v i d e d b y
a s s e m b l i n g D N A p a t h s t h r o u g h a g r a p h o f s i z e n M , w h e r e M i s t h e s i z e o f a n i t e s t a t e m a c h i n e
r e c o g n i z i n g t h e r e g u l a r l a n g u a g e . T h e s a m e c o m m e n t h o l d s t r u e f o r B P - S A T . A s i m p l e e x a m p l e
f o l l o w s f r o m t h e i d e a s i n B a c h e t a l . 1 9 9 6 : t h e p o l y n o m i a l t i m e 2 S A T p r o b l e m b e c o m e s N P -
c o m p l e t e w h e n g i v e n t h e r e s t r i c t i o n t h a t s a t i s f y i n g s o l u t i o n s m u s t h a v e e x a c t l y k o n e s . A n
i n s t a n c e i s t h e I n d e p e n d e n t S e t P r o b l e m , w h i c h a s k s , g i v e n a n u n d i r e c t e d g r a p h a n d a n i n t e g e r
k , i s t h e r e a s u b s e t o f k v e r t i c e s w h i c h h a v e n o e d g e s a m o n g t h e m s e l v e s ? T h e 2 - C N F f o r m u l a
w e w i l l u s e f o r t h i s p r o b l e m i s
̂
e
s = 1
x
i
s
_ x
j
s
w h e r e t h e g r a p h h a s e d g e s i
1
; j
1
: : : i
e
; j
e
a n d x
i
i n d i c a t e s m e m b e r s h i p i n t h e i n d e p e n d e n t s e t .
T h e f o r m u l a s i m p l y c h e c k s t h a t n o t w o c h o s e n v e r t i c e s h a v e a n e d g e b e t w e e n t h e m . T o s o l v e
t h e p r o b l e m , w e a s k f o r a s o l u t i o n t o t h i s f o r m u l a i n w h i c h e x a c t l y k v a r i a b l e s a r e 1 . T h i s i s
d o n e i n D N A b y g e n e r a t i n g o n l y i n p u t s w i t h k v a r i a b l e s s e t . A G O T O g r a p h f o r t h i s p r o b l e m
i s s h o w n i n F i g u r e 5 ; v a r i a b l e s u s e d m o r e t h a n o n c e m u s t b e d u p l i c a t e d , a n d t h e x e d G O T O
s t a t e m e n t s i n t h e p r o g r a m r e g i o n " c a n b e e l i m i n a t e d j u s t a s i n t h e B P - S A T o p t i m i z a t i o n .
P i 1
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
1 1 1 1
1 1 1 1
1 1 1 1
0 0 0 0
0 0 0 0
1 1 1 1
1 1 1 1
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
1 1 1 1
1 1 1 1
1 1 1 1
1
2
3
4
5 6
7
1 2
5
3
4
6 5
4
2
3
6
7
2
5
32
4
4
6
3
2
1 2
1 2
4 5
4 5
2 3
2 3
2 3
2 3
5 6
5 6
3 4
3 4
3 4
3
4 5
6
2 3
5
6
4 5
2
3
4 5
6 7
6 7
6 7
3 4
3 4
2 3
5
6
4 5
5 6
4
5
6 7
3 4
2
3
P i P i P i P i P i P i2 3 4 5 6 7
(b)(a)
F i g u r e 6 : S o l v i n g t h e H a m i l t o n i a n P a t h P r o b l e m : A g r a p h G a a n d i t s c o r r e s p o n d i n g G O T O g r a p h G G
b . T h i s i s A d l e m a n ' s e x a m p l e w i t h 2 a d d i t i o n a l e d g e s a d d e d t o p r e v e n t p r u n i n g f r o m s i m p l i f y i n g t h e G O T O
g r a p h t o t r i v i a l i t y . F o r c o n v e n i e n c e t h e n o d e s s h o w o n l y t h e v e r t e x i n d e x i , a n d n o t t h e f u l l s y m b o l P
i
k
.
A s a n a l e x a m p l e , w e c o n s i d e r t h e H a m i l t o n i a n P a t h P r o b l e m H P P s o l v e d i n A d l e m a n
1 9 9 4 . O u r p r o c e d u r e b e g i n s b y c o n v e r t i n g i n p o l y n o m i a l t i m e t h e o r i g i n a l g r a p h G i n t o a
G O T O g r a p h G G . S u p p o s e G h a s n v e r t i c e s ; t h e n G G w i l l h a v e n
2
v e r t i c e s , a r r a n g e d i n l a y e r s ,
s u c h t h a t i f t h e r e i s a n e d g e i ; j i n G , t h e n i n t h e G O T O g r a p h , f o r e a c h k 2 f 2 n g t h e r e
i s a n e d g e P
i
k , 1
; P
j
k
, l a b e l l e d i ! i + 1 w i t h A C C E P T = n . S i n c e w e a r e o n l y i n t e r e s t e d
i n p a t h s f r o m v e r t e x 1 t o v e r t e x n , w e p r u n e t h e n e w g r a p h t o i n c l u d e o n l y v e r t i c e s w h i c h m a y
b e r e a c h e d f r o m P
1
1
a n d w h i c h m a y r e a c h P
n
n
; t h i s d y n a m i c p r o g r a m m i n g p r o b l e m t a k e s t i m e
O n
2
o n a n e l e c t r o n i c c o m p u t e r . W e n o w h a v e t h e G O T O g r a p h G G , a s s h o w n i n F i g u r e 6 .
I f G h a s E e d g e s , t h e n G G r e q u i r e s l e s s t h a n E
2
o l i g o s .
E v e r y p a t h t h r o u g h G G r e p r e s e n t s a l e n g t h n p a t h t h r o u g h G f r o m v e r t e x 1 t o v e r t e x n . A
H a m i l t o n i a n p a t h w i l l c o n t a i n , i n s o m e o r d e r , t h e f r a m e s
f 1 ! 2 ; 2 ! 3 ; ; n , 1 ! A C C E P T g ;
8
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 9/14
a n d t h u s t h e G O T O p r o g r a m , a s e x e c u t e d b y w h i p l a s h P C R , w i l l p r o c e e d t o A C C E P T . A l l
o t h e r p a t h s w i l l d u p l i c a t e s o m e f r a m e a n d l a c k a n o t h e r t h e s e G O T O p r o g r a m s w i l l t e r m i -
n a t e a n d n e v e r r e a c h A C C E P T . C o n s e q u e n t l y , e x t r a c t i o n o f D N A c o n t a i n i n g t h e A C C E P T
s e q u e n c e w i l l i d e n t i f y t h e H a m i l t o n i a n p a t h , a n d w e h a v e s o l v e d H P P i n O 1 s t e p s .
4 S i n g l e - S t r a n d C o m p u t a t i o n o f B o o l e a n C i r c u i t s
U s i n g w h i p l a s h P C R i n t h e m a n n e r s u g g e s t e d i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s , w h e r e e x a c t l y o n e
s y m b o l i s c o p i e d i n e a c h p o l y m e r i z a t i o n s t o p s t e p , g i v e s e a c h s t r a n d e x a c t l y t h e c o m p u t a t i o n a l
p o w e r o f a G O T O p r o g r a m , a n d n o m o r e . H o w e v e r , w h i p l a s h P C R m a y g i v e e a c h s t r a n d m o r e
c o m p u t a t i o n a l p o w e r , i f c o p y i n g m o r e t h a n o n e s y m b o l i s e x p e r i m e n t a l l y f e a s i b l e . T h e i d e a i s
t h i s : w h e n t h e h e a d o f t h e D N A s t r a n d i s b e i n g e x t e n d e d , i t m i g h t n o t o n l y c h a n g e t h e s t a t e "
o f t h e h e a d b u t a l s o a d d a n e w p r o g r a m " f r a m e .
S u p p o s e f o r t h e m o m e n t t h a t t h e v a r i a b l e s x
i
a r e e n c o d e d b y x
i
; x
+
i
; x
,
i
u s i n g A , T , a n d C , a n d
t h a t t h e n e w g a t e v a r i a b l e s g
i
a r e e n c o d e d b y g
i
; g
+
i
; g
,
i
u s i n g e x c l u s i v e l y A a n d T . G a n d C a r e
r e s p e c t i v e l y u s e d f o r r e p r e s e n t i n g t h e s t o p s e q u e n c e a n d i t s c o m p l e m e n t . T h e p o l y m e r i z a t i o n
b u e r s t i l l i n c l u d e s A , T , a n d G , b u t n o t C . T h e r e s t r i c t e d a l p h a b e t u s e d f o r t h e g a t e s y m b o l s
m a k e s d e s i g n i n g D N A s e q u e n c e s a m o r e d i c u l t t a s k
8
, b u t i t i s n e c e s s a r y f o r t h e c o n s t r u c t i o n
w e g i v e b e l o w b e c a u s e n o w a g a t e s y m b o l c a n b e c o p i e d b y p o l y m e r a s e t w i c e d u r i n g w h i p l a s h
P C R .
I n o u r o r i g i n a l d i s c u s s i o n o f b r a n c h i n g p r o g r a m s , a + e d g e f r o m t h e n o d e r e a d i n g x
7
t o t h e
n o d e r e a d i n g x
4
w o u l d b e e n c o d e d b y t h e f r a m e x
4
x
+
7
. D u r i n g b i o c h e m i c a l e x e c u t i o n w i t h
w h i p l a s h P C R , a t r a n s i t i o n t h r o u g h t h i s e d g e w o u l d e n t a i l h a i r p i n f o r m a t i o n w i t h b i n d i n g t o
x
+
7
a n d p o l y m e r a s e e x t e n s i o n c o p y i n g x
4
, a s s h o w n i n F i g u r e 7 a . O u r n e w p r o p o s a l i n v o l v e s
c o p y i n g m o r e t h a n x
4
d u r i n g t h e p o l y m e r a s e e x t e n s i o n , t h e r e b y m e m o r i z i n g a n i n t e r m e d i -
a t e r e s u l t o f t h e c o m p u t a t i o n . I n F i g u r e 7 b w e s h o w t h e e x e c u t i o n o f a n e n h a n c e d f r a m e
x
4
g
+
8
g
8
g
,
5
g
5
x
+
7
. H e r e , t h e o r i g i n a l D N A e n c o d e s f o r t h e a n t i - s e n s e " o f a v a l i d f r a m e ,
a n d t h u s t h e f r a m e i s i n a c t i v e , o r h i d d e n . T h e t w o h i d d e n f r a m e s p r e s e n t h e r e a r e i n t e n d e d t o
a s s i g n v a l u e s t o n e w v a r i a b l e s g
5
a n d g
8
, b u t t h a t a s s i g n m e n t w i l l n o t b e c o m e e e c t i v e w h i l e
t h e f r a m e i s s t i l l h i d d e n . H o w e v e r , i f t h e e n h a n c e d f r a m e i s e x e c u t e d , t h e h i d d e n f r a m e s a r e
c o p i e d a s s e n s e " f r a m e s o n t o t h e g r o w i n g 3
0
e n d o f t h e D N A , t h u s a c t i v a t i n g t h e h i d d e n f r a m e s
f o r p o t e n t i a l f u t u r e u s e . T h e n a l 3
0
s e q u e n c e o f t h e D N A w i l l s t i l l b e x
4
, w h i c h w i l l d e t e r m i n e
t h e i m m e d i a t e c o u r s e o f t h e c o m p u t a t i o n a s u s u a l .
A t s u b s e q u e n t p o i n t s i n t h e e v a l u a t i o n , r e f e r e n c e c a n b e m a d e t o l o o k f o r t h e v a l u e s o f g
5
o r g
8
.
T h e s e v a l u e s w i l l b e f o u n d b y t h e h e a d h y b r i d i z i n g t o t h e n e w l y a c t i v a t e d f r a m e s a n d c o p y i n g
t o t h e G G G s t o p s e q u e n c e o n l y n o w t h e h e a d w i l l n o t b e h y b r i d i z i n g t o t h e i n p u t " p a r t o f
t h e D N A , b u t t o p a r t o f t h e g r o w i n g h e a d h i s t o r y " i t s e l f .
8
A n e x p a n d e d D N A a l p h a b e t , m a k i n g u s e o f a r t i c i a l b a s e p a i r s w h i c h a r e b o t h h i g h l y s p e c i c a n d c a n b e
i n c o r p o r a t e d b y D N A p o l y m e r a s e , w o u l d a l l o w g r e a t e r e x i b i l i t y i n s e q u e n c e d e s i g n ; i n d e e d , S a k a m o t o e t a l .
i n p r e s s r e p o r t s p r e l i m i n a r y s t u d i e s o f u s i n g i s o - C a n d i s o - G S w i t z e r e t a l . 1 9 9 3 i n w h i p l a s h P C R . I f t h i s
c h e m i s t r y i s s u c c e s s f u l , t h e v a r i a b l e s x
i
a n d g
i
c o u l d b e e n c o d e d u s i n g A , T , C , a n d G ; t h e s t o p s e q u e n c e c o u l d
b e i s o - G - i s o - G - i s o - G a n d i t s c o m p l e m e n t i s o - C - i s o - C - i s o - C ; a n d t h e p o l y m e r i z a t i o n b u e r c o u l d c o n t a i n A , T ,
C , G , a n d i s o - G .
9
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 10/14
a
G G G G G G G G G
x
4
x
+
7
b
G G G
C C C C C C
G G G
x
4
g
8
g
+
8
g
5
g
,
5
x
+
7
g
8
g
+
8
g
5
g
,
5
G G G G G G
+ x7
x4
+ x7
x4
+g8
-g5
F i g u r e 7 : a T h e p o l y m e r i z a t i o n s t o p s t e p o n a s t a n d a r d f r a m e , w h e r e a s i n g l e s y m b o l i s c o p i e d , a n d i t s
r e p r e s e n t a t i o n a s a n e d g e i n a B P . b T h e p o l y m e r i z a t i o n s t o p s t e p o n a n e n h a n c e d f r a m e , w h e r e t w o h i d d e n
f r a m e s a r e m a d e a c t i v e , a n d i t s r e p r e s e n t a t i o n a s a n e d g e i n a W O B P .
W h a t i s t h e u s e o f a c t i v a t i n g h i d d e n f r a m e s ? T h e p o s s i b i l i t y o f m e m o r i z i n g i n t e r m e d i a t e r e s u l t s
g i v e s r i s e t o a m o d e l o f c o m p u t a t i o n t h a t w e c a l l w r i t e - o n c e b r a n c h i n g p r o g r a m s W O B P
9
. E a c h
n o d e s t i l l h a s t w o o u t g o i n g e d g e s , o n e l a b e l e d + a n d t h e o t h e r , ; h o w e v e r , e d g e s m a y n o w
a l s o h a v e t h e a d d i t i o n a l l a b e l s g
i
, w h i c h i n d i c a t e t h a t t h e v a r i a b l e g
i
i s t o b e a s s i g n e d t h e
v a l u e + o r , . F o r i m p l e m e n t a t i o n u s i n g w h i p l a s h P C R , a r e s t r i c t i o n i s i m p o s e d : a g a i n , a g i v e n
v a r i a b l e m a y b e r e a d a t m o s t o n c e , a n d n o d e s m a y b e l a b e l e d t o r e a d a n y i n p u t v a r i a b l e x
i
o r
a n y g a t e v a r i a b l e g
i
, s o l o n g a s a l l p a t h s t o a g i v e n n o d e h a v e a s s i g n e d e x a c t l y o n e v a l u e t o t h e
g a t e v a r i a b l e b e i n g r e a d
1 0
. W e c a l l t h e s e r e s t r i c t e d p r o g r a m s - W O B P .
+ -
-g1
-g2+g2
+g3 -g3
x1
+g1 -
+
-++g5
+g6
-g5-g6
-g6
-g5x3
x2
(b)
x2
x3
x1
(a)
F i g u r e 8 : a I n p u t v a r i a b l e s w i t h m u l t i p l e f a n - o u t a r e h a n d l e d b y r e a d i n g t h e m o n c e , a n d w r i t i n g m u l t i p l e
d i s t i n c t g a t e v a r i a b l e s w h i c h m a y s u b s e q u e n t l y b e r e a d o n c e e a c h . b T h e t r a n s l a t i o n o f a g a t e w i t h f a n - o u t 2
i n t o a w r i t e - o n c e b r a n c h i n g p r o g r a m r e q u i r e s t w o d e c i s i o n n o d e s o n l y o n e o f w h i c h i s g u a r a n t e e d t o b e u s e d .
T w o n e w g a t e v a r i a b l e s a r e w r i t t e n . T o t r a n s l a t e a n e n t i r e c i r c u i t , r s t t h e i n p u t v a r i a b l e s a n d t h e n t h e g a t e s
w o u l d b e p r o c e s s e d i n l i n e a r o r d e r i n t h e b r a n c h i n g p r o g r a m . C l e a r l y , m u c h m o r e e c i e n t t r a n s l a t i o n s a r e
p o s s i b l e ; f o r e x a m p l e , g a t e s w i t h f a n - o u t 1 n e e d n o t b e m e m o r i z e d .
- W O B P a r e a t l e a s t a s c o n c i s e a s c i r c u i t s
1 1
; a c i r c u i t w i t h n i n p u t s a c c e s s e d i n t o t a l ^ n t i m e s ,
a n d g g a t e s w i t h t o t a l g a t e f a n - o u t p c a n b e i m p l e m e n t e d i n a - W O B P u s i n g n o m o r e t h a n
9
T h i s m o d e l c a n a l s o b e u s e d t o d e s c r i b e D N A c o m p u t a t i o n p e r f o r m e d b y a s e q u e n c e o f a n i t y s e p a r a t i o n s
a n d l i g a t i o n s , a s i n B o n e h e t a l . 1 9 9 6 .
1 0
A g a i n , w e h a v e a p r o b a b i l i s t i c m o d e l i f t h i s r e s t r i c t i o n i s v i o l a t e d .
1 1
T h e c o n v e r s e i s a l s o t r u e : a c i r c u i t c a n b e c o n s t r u c t e d i n w h i c h u s u a l l y t w o g a t e s a r e u s e d f o r e a c h e d g e
1 0
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 11/14
n + 2 g n o d e s a n d ^ n + p g a t e v a r i a b l e s
1 2
. T h e s i m p l e c o n s t r u c t i o n u s e s t h e b u i l d i n g b l o c k s s h o w n
i n F i g u r e 8 . F i r s t , e a c h i n p u t v a r i a b l e x
i
i s r e a d a n d d u p l i c a t e d i n t o
i
n e w v a r i a b l e s , s o e v e r y
s u b s e q u e n t r e a d u s e s a u n i q u e v a r i a b l e . T h e n , e a c h c i r c u i t g a t e i s p r o c e s s e d i n t u r n , a n d i t s
o u t p u t i s s t o r e d i n a n e w g a t e v a r i a b l e o r v a r i a b l e s , i f t h e g a t e h a s f a n o u t g r e a t e r t h a n u n i t y .
T h e t r a n s l a t i o n o f a s m a l l c i r c u i t i s s h o w n i n F i g u r e 9 . T h u s , w e c a n t h e o r e t i c a l l y s o l v e t h e
c i r c u i t - S A T p r o b l e m i n o n e p o t " u s i n g w h i p l a s h P C R .
I n t h e c a s e s h o w n i n F i g u r e 9 , a m u c h s m a l l e r - W O B P e s s e n t i a l l y a B P e x i s t s w h i c h c o m p u t e s
t h e s a m e f u n c t i o n , p o i n t i n g o u t t h a t o u r c o n s t r u c t i o n o f a - W O B P f r o m a c i r c u i t i s n o t t h e
m o s t e c i e n t c o n s t r u c t i o n p o s s i b l e . H o w e v e r , f o r m o r e d i c u l t p r o b l e m s , c i r c u i t s c a n b e m u c h
m o r e e c i e n t t h a n b r a n c h i n g p r o g r a m s
1 3
. T h i s m e a n s t h a t a x e d s i z e C S A T p r o b l e m m a y b e
m o r e d i c u l t t h a n a B P - S A T p r o b l e m o f t h e s a m e s i z e .
O n e s e r i o u s c o n c e r n i s t h a t t h e p r o b l e m o f s e c o n d a r y s t r u c t u r e i n t e r f e r i n g w i t h t h e p r o g r e s s o f
t h e c o m p u t a t i o n i s m a d e w o r s e . F i r s t , i n o p p o r t u n e " h y b r i d i z a t i o n n o w i n v o l v e s m u c h l o n g e r
s u b s e q u e n c e s , r e s u l t i n g i n m a n y t h e r m o c y c l e s i n w h i c h n o p r o g r e s s i s m a d e . S e c o n d l y , n e w l y
a c t i v a t e d f r a m e s a r e l o c a t e d i n t h e h e a d h i s t o r y " r e g i o n o f t h e D N A , w h i c h i s l i k e l y t o b e
i n v o l v e d i n s e c o n d a r y s t r u c t u r e . E x p e r i m e n t a l i n v e s t i g a t i o n i s r e q u i r e d t o s e e h o w s e r i o u s t h e
p r o b l e m s w i l l b e .
5 C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s
L i k e o t h e r f o r m s o f D N A c o m p u t a t i o n , i t s e e m s t h a t w h i p l a s h P C R c a n ' t b y i t s e l f c o m p e t e
w i t h e l e c t r o n i c c i r c u i t s u n l e s s t h e r e a r e s i g n i c a n t a d v a n c e s i n t h e c o n t r o l o f t h e b i o c h e m i s t r y .
H o w e v e r , t h e c o m p u t a t i o n a l p o w e r o f w h i p l a s h P C R i n t h e o r y s u g g e s t s t h a t o n e - p o t "
b i o c h e m i c a l r e a c t i o n s h a v e m o r e p o t e n t i a l f o r c o m p u t a t i o n t h a n p r e v i o u s l y t h o u g h t . C o n c e i v -
a b l y , w h i p l a s h P C R c o u l d b e c o m b i n e d w i t h o t h e r k i n d s o f D N A p r o c e s s i n g e i t h e r s t e p w i s e
o r w i t h i n t h e o n e p o t " b i o c h e m i c a l r e a c t i o n . F o r e x a m p l e , w e c a n c o n s i d e r m o d i c a t i o n s o f
w h i p l a s h P C R w h e r e i n D N A s t r a n d s n o t o n l y g r o w t h o u g h p o l y m e r i z a t i o n , b u t a l s o s h r i n k d u e
t o o t h e r e n z y m e a c t i v i t y e . g . r e s t r i c t i o n e n d o n u c l e a s e s o r t o p o i s o m e r a s e s . A n o p e n t h e o r e t i c a l
q u e s t i o n i s h o w t o u s e n o n - d e t e r m i n i s m d u r i n g w h i p l a s h P C R : w e h a v e a l r e a d y d i s c u s s e d t h e
c a s e w h e r e t h e s o l u t i o n t o a p r o b l e m i s f o u n d b y r s t u s i n g n o n d e t e r m i n i s t i c s t e p s i n t h e g e n e r -
a t i o n o f t h e D N A , a n d t h e n u s i n g d e t e r m i n i s t i c s t e p s d u r i n g t h e e x e c u t i o n o f t h e p r o g r a m , b u t
w h i p l a s h P C R c o u l d e q u a l l y w e l l b e u s e d t o p e r f o r m n o n d e t e r m i n i s t i c s t e p s b y h a v i n g m u l t i p l e
f r a m e s m a t c h i n g t h e c u r r e n t h e a d s t a t e .
i n t h e W O B P t o t e s t i f t h e e d g e w a s t r a v e r s e d d u r i n g c o m p u t a t i o n . T h u s a c i r c u i t w i t h 3 m g a t e s c a n b e
c o n s t r u c t e d f r o m a W O B P w i t h m n o d e s .
1 2
J u s t 2 g n o d e s a n d p g a t e v a r i a b l e s a r e r e q u i r e d i f w e a l l o w p r e p a r i n g t h e i n p u t w i t h d u p l i c a t e d v a r i a b l e s ,
a s i n t h e F S A T c o n s t r u c t i o n .
1 3
A s a s i m p l e e x a m p l e , a n a r b i t r a r y s y m m e t r i c f u n c t i o n c a n b e i m p l e m e n t e d i n a c i r c u i t o f s i z e O n , b u t t h e
b e s t c o n s t r u c t i o n f o r b r a n c h i n g p r o g r a m s r e q u i r e s O
n
2
l o g n
n o d e s .
1 1
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 12/14
(a)
x3
x2
x3
-
-
-
-
-
-
-
-+
out+ out-
+
-g7
+
+
g4+g8
+g8-g8
-
-+
g7
g8-g9
+g9
-g9
+g10
-g10-g10
-
-+
+
+
+
g9
g5+g11
+g11
-g11
+
g10
g6+g12
+g12
-g12g11
g12
+ -
+ -
+g1 -g1
-g2+g2
x1
+ -
+g3
+g4
-g3
-g4
+g5
+g6
-g5
-g6
x2
x3
g1
g3
+
+ +g7
+g7
g2
(b)
-
-
--
-
+ -
+ -
+g1 -g1
-g2+g2
+g3
+g4
-g3
-g4
x2
x3
x1
+
+
+ +
+
out+ out-
g2
g3
g1
g4
(c)
F i g u r e 9 : T h e t r a n s l a t i o n o f a 3 i n p u t , 6 g a t e X O R c i r c u i t i n t o a - W O B P . a t h e c i r c u i t , b t h e - W O B P
g e n e r a t e d b y o u r c o n s t r u c t i o n , c a m u c h s i m p l e r - W O B P g e n e r a t e d b y h a n d .
1 2
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 13/14
6 A c k n o w l e d g e m e n t s
I l i k e t o t h a n k T a k a s h i Y o k o m o r i f o r i n v i t i n g m e t o C h o f u , J a p a n , w h e r e t h i s d o c u m e n t w a s
c o n c e i v e d ; t h i s t r i p w a s s u p p o r t e d b y t h e J a p a n S o c i e t y f o r t h e P r o m o t i o n o f S c i e n c e R e s e a r c h
f o r t h e F u t u r e " P r o g r a m , p r o j e c t J S P S - R F T F 9 6 I 0 0 1 0 1 . A l s o , t h a n k s t o M a s a n o r i A r i t a ,
D a i s u k e K i g a , K e n s a k u S a k a m o t o , S h i g e y u k i Y o k o y a m a , a n d M a s a m i H a g i y a f o r d i s c u s s i o n s ;
a n d t o L e n A d l e m a n f o r s u g g e s t i n g t h e n a m e w h i p l a s h P C R " a n d t h e H P P e x a m p l e . T h i s
w o r k h a s b e e n s u p p o r t e d b y t h e N a t i o n a l I n s t i t u t e f o r M e n t a l H e a l t h T r a i n i n g G r a n t 5
T 3 2 M H 1 9 1 3 8 - 0 7 , G e n e r a l M o t o r s ' T e c h n o l o g y R e s e a r c h P a r t n e r s h i p s p r o g r a m , a n d b y t h e
C e n t e r f o r N e u r o m o r p h i c S y s t e m s E n g i n e e r i n g a s a p a r t o f t h e N a t i o n a l S c i e n c e F o u n d a t i o n
E n g i n e e r i n g R e s e a r c h C e n t e r P r o g r a m u n d e r g r a n t E E C - 9 4 0 2 7 2 6 .
R e f e r e n c e s
L e o n a r d M . A d l e m a n . M o l e c u l a r c o m p u t a t i o n o f s o l u t i o n s t o c o m b i n a t o r i a l p r o b l e m s . S c i e n c e ,
2 6 6 : 1 0 2 1 1 0 2 4 , 1 9 9 4 .
E r i c B a c h , A n n e C o n d o n , E l t o n G l a s e r , a n d C e l e n a T a n g u a y . D N A M o d e l s a n d A l g o r i t h m s f o r
N P - c o m p l e t e P r o b l e m s , p a g e s 2 9 0 2 9 9 . I E E E C o m p u t e r S o c i e t y P r e s s , 1 9 9 6 .
C h a r l e s H . B e n n e t t . T h e t h e r m o d y n a m i c s o f c o m p u t a t i o n a r e v i e w . I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f
T h e o r e t i c a l P h y s i c s , 2 1 1 2 : 9 0 5 9 4 0 , 1 9 8 2 .
D a n B o n e h , C h r i s D u n w o r t h , R i c h a r d J . L i p t o n , a n d J i r
i S g a l l . O n t h e c o m p u t a t i o n a l p o w e r
o f D N A . D i s c r e t e A p p l i e d M a t h e m a t i c s , 7 1 : 7 9 9 4 , 1 9 9 6 .
R . D e a t o n , R . C . M u r p h y , M . G a r z o n , D . R . F r a n c e s c h e t t i , a n d S . E . S t e v e n s , J r . G o o d
e n c o d i n g s f o r D N A - b a s e d s o l u t i o n s t o c o m b i n a t o r i a l p r o b l e m s . I n L a n d w e b e r a n d L i p t o n i n
p r e s s .
M a s a m i H a g i y a , M a s a n o r i A r i t a , D a i s u k e K i g a , K e n s a k u S a k a m o t o , a n d S h i g e y u k i Y o k o y a m a .
T o w a r d s p a r a l l e l e v a l u a t i o n a n d l e a r n i n g o f b o o l e a n - f o r m u l a s w i t h m o l e c u l e s . I n D a v i d
W o o d , e d i t o r , P r o c e e d i n g s o f t h e 3
r d
D I M A C S M e e t i n g o n D N A B a s e d C o m p u t e r s , h e l d a t t h e
U n i v e r s i t y o f P e n n s y l v a n i a , J u n e 2 3 - 2 5 , 1 9 9 7 , D I M A C S : S e r i e s i n D i s c r e t e M a t h e m a t i c s a n d
T h e o r e t i c a l C o m p u t e r S c i e n c e . , P r o v i d e n c e , R I , i n p r e s s . A m e r i c a n M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .
L a u r a L a n d w e b e r a n d R i c h a r d L i p t o n , e d i t o r s . P r o c e e d i n g s o f t h e 2
n d
D I M A C S M e e t i n g o n
D N A B a s e d C o m p u t e r s , h e l d a t P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , J u n e 1 0 - 1 2 , 1 9 9 6 , D I M A C S : S e r i e s i n
D i s c r e t e M a t h e m a t i c s a n d T h e o r e t i c a l C o m p u t e r S c i e n c e . , P r o v i d e n c e , R I , i n p r e s s . A m e r i c a n
M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .
T h o m a s H . L e e t e , M a t t h e w D . S c h w a r t z , R o b e r t M . W i l l i a m s , D a v i d H . W o o d , J e r o m e S .
S a l e m , a n d H a r v e y R u b i n . M a s s i v e l y p a r a l l e l D N A c o m p u t a t i o n s : E x p a n s i o n o f s y m b o l i c
d e t e r m i n a n t s . I n L a n d w e b e r a n d L i p t o n i n p r e s s .
Q i O u y a n g , P e t e r K a p l a n , S h u m a o L i u , a n d A l b e r t L i b c h a b e r . D N A s o l u t i o n o f t h e m a x i m a l
c l i q u e p r o b l e m . S c i e n c e , 2 7 8 : 4 4 6 4 4 9 , 1 9 9 7 .
1 3
8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing
http://slidepdf.com/reader/full/erik-winfree-whiplash-pcr-for-o1-computing 14/14
K e n s a k u S a k a m o t o , D a i s u k e K i g a , K e n M o m i y a , H i d e t a k a G o u z u , S h i g e y u k i Y o k o y a m a , S h u j i
I k e d a , H i r o s h i S u g i y a m a , a n d M a s a m i H a g i y a . S t a t e t r a n s i t i o n s w i t h m o l e c u l e s . I n P r o -
c e e d i n g s o f t h e 4
t h
D I M A C S M e e t i n g o n D N A B a s e d C o m p u t e r s , h e l d a t t h e U n i v e r s i t y o f
P e n n s y l v a n i a , J u n e 1 6 - 1 9 , 1 9 9 8 , i n p r e s s .
W i l l e m P . C . S t e m m e r , A n d r e a s C r a m e r i , K i m D . H a , T h o m a s M . B r e n n a n , a n d H e r -
b e r t L . H e y n e k e r . S i n g l e - s t e p a s s e m b l y o f a g e n e a n d e n t i r e p l a s m i d f r o m l a r g e n u m b e r s
o f o l i g o d e o x y r i b o n u c l e o t i d e s . G e n e , 1 6 4 1 : 4 9 5 3 , 1 9 9 5 .
C h r i s t o p h e r Y . S w i t z e r , S i m o n E . M o r o n e y , a n d S t e v e n A . B e n n e r . E n z y m a t i c s r e c o g n i t i o n o f
t h e b a s e - p a i r b e t w e e n i s o c y t i d i n e a n d i s o g u a n o s i n e . B i o c h e m i s t r y , 3 2 3 9 : 1 0 4 8 9 1 0 4 9 6 , 1 9 9 3 .
E r i k W i n f r e e . C o m p l e x i t y o f r e s t r i c t e d a n d u n r e s t r i c t e d m o d e l s o f m o l e c u l a r c o m p u t a t i o n .
I n R i c h a r d J . L i p t o n a n d E r i c B . B a u m , e d i t o r s , D N A B a s e d C o m p u t e r s : P r o c e e d i n g s o f
a D I M A C S W o r k s h o p , A p r i l 4 , 1 9 9 5 , P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , v o l u m e 2 7 o f D I M A C S : S e r i e s
i n D i s c r e t e M a t h e m a t i c s a n d T h e o r e t i c a l C o m p u t e r S c i e n c e , p a g e s 1 8 7 1 9 8 , P r o v i d e n c e , R I ,
1 9 9 6 . A m e r i c a n M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .
1 4
top related