focus sur immuno et cancer - des...

Innovations  en  oncologie  thoracique  focus  sur  l’immunothérapie

M.  Wislez  Hôpital  Cochin  APHP.5Université  Paris  Descartes  

Quelles  sont  les  immunothérapies  à  disposition  ?

D  ’après  Granier  et  al,  The  journal  of  oncopathology  20146

Molécules  du  « checkpoint »

Activation  chroniquepar  la  tumeur

Scznol M  et  al.  Clin Cancer  Res  2013

Molécules  du  « checkpoint »

Molécules  du  « checkpoint »

Options  d’immunothérapie en  2ième ligne  monothérapie

Brahmer J,  et  al.  N  Engl J  Med  2015;  Borghaei H,  et  al.  N  Engl J  Med  2015;  Herbst R,  et  al.  Lancet  2016;  Rittmeyer A,  et  al.  Lancet  2016;

PembrolizumabKeynote 010 2L+

(Ph II-III / n=1034 / PD-L1 ≥1%)Épidermoïdes 20%

Non-épidermoïdes 80%

OS Médiane[IC95%]

Nivolumab 9,2 mois[7,3-13,3]

HR0,59

[0,44-0,79]p<0,001Docetaxel 6 mois

[5,1-7,3]

Les  anti-­‐PD-­‐1/PD-­‐L1  augmentent  la  survie  vs docetaxel

NivolumabCheckmate 017 2L

(Ph III / n=272 / PD-L1 AC)Épidermoïdes 100%

NivolumabCheckmate 057 2L+(Ph III / n=582 / PD-L1 AC)Non-épidermoïdes 100%

Atézolizumab*OAK 2L+

(Ph III / n=850 / PD-L1 AC)Épidermoïdes 26%

Non-épidermoïdes 74%

OS Médiane [IC95%]

Pembrolizumab10 mg/kg

10,4 mois[9,4-11,9]

HR 0,61 [0,49-0,88]p<0,0001HR 0,71

[0,58-0,88]p=0,0008

Pembrolizumab2 mg/kg

12,7 mois[10-17,3]

Docetaxel 8,5 mois[7,5-9,8]

OS Médiane[IC95%]

Nivolumab 12,2 mois[9,7-15,0]

HR0,73

[0,59-0,89]p=0,002Docetaxel 9,4 mois

[8,1-10,7]

OS Médiane [IC95%]

Atezolizumab 15,6 mois[13,3-17,6]

HR0,73

[0,60-0,89]p=0,0015Docetaxel 11,2 mois

[9,3-12,6]

Options  d’immunothérapie en  2ième ligne

Options  d’immunothérapie en  1ère lignemonothérapie

Key  End  PointsPrimary:  PFS  (RECIST  v1.1  per  blinded,  independent  central  review)Secondary:  OS,  ORR,  safetyExploratory:  DOR

Key  Eligibility  Criteria

• Untreated  stage  IV  NSCLC• PD-­‐L1  TPS  ≥50%  • ECOG  PS  0-­‐1• No  activating  EGFRmutation  or  ALKtranslocation• No  untreated  brain  metastases• No  active  autoimmune  disease  requiring  systemic  therapy

Pembrolizumab  200  mg  IV  Q3W

(2  years)

R  (1:1)N  =  305

Platinum-­‐Doublet  Chemotherapy

(4-­‐6  cycles)

Reck  et  al,  ESMO  2016

Pembrolizumab  200  mg  IV  Q3W

(2  years)

54%  crossover

KEYNOTE  024  in  PD-­‐L1≥50%

Reck  – NEJM  2016  *  Brahmer  – ASCO  2017  *  Brahmer  – WCLC  2017  *  Brahmer  – Lancet  Oncol  2017

PFS  (Fw:  19.1  mo.) OSOS (Fw:  25.2  mo.)  54%  crossover

Courtesy  of  Jordi  Remon

KEYNOTE  024  in  PD-­‐L1≥50%

Autres développements en  1ière  ligne

Reck  NEJM  2016;  Carbone  NEJM  2017;  Lopes  ASCO  2018;  Rizvi  ESMO-­‐IO  2018

PD-­‐L1 ≥50%  

30.0  mo vs 14.2  moHR=  0.63  (95%  CI,  0.47  to  0.86)P=0.002

PEMBROLIZUMABKEYNOTE  042

20.0  mo vs 12.2  moHR=  0.69  (95%  CI,  0.56  to  0.85)P=0.0003

PEMBROLIZUMABKEYNOTE  024

14.4  mo vs 13.2  moHR=  1.02  (95%  CI,  0.80  to  1.30)

NIVOLUMABCHECKMATE  026

16.3  mo vs 12.9  moHR=  0.76  (95%  CI,  0.58  to  1.019)

DURVALUMABMYSTIC

PD-­‐L1 ≥50%  

PD-­‐L1 ≥5%PD-­‐L1  ≥50%,  HR=0.90  

(95%  CI,  0.63 to  1.29)

PD-­‐L1 ≥25%  

Options  d’immunothérapie en  1ère lignecombinaison

Combinaisons chez  les  non  épidermoïdesKE

YNOTE  189

IMPO

WER

 150

Papadimitakoupolou  – WCLC  2018

IMPO

WER

 132

Cappuzzo  – ESMO  2018

IMPO

WER

 130

Crossover  not  allowedBut  37.1%  in  control  arm  received  ICI  

Crossover  allowed    41%  (ICI  59.2%)

Courtesy of  J.Remon

KEYNOTE  189 IMPOWER  150

Gandhi  – NEJM  2018  *  Papadimitakoupolou  – WCLC  2018

IMPOWER  132

Socinski  – NEJM  2018  *  Cappuzzo  – ESMO  2018

IMPOWER  130Platinum/Pem  +/-­‐ Atezolizumab CBDCA/nab-­‐Paclitaxel  +/-­‐ Atezolizumab

Platinum/Pem  +/-­‐ Pembrolizumab CBDCA/Taxol/BVZ  +/-­‐ Atezolizumab  (B  vs.  C)

11.3  mo.

NR

Courtesy of  J.Remon

Combinaisons chez  les  non  épidermoïdes

KEYNOTE  407 IMPOWER  131

Paz-­‐Ares  – NEJM  2018 jJotte  – ASCO  2018Courtesy of  J.Remon

Combinaisons chez  les  épidermoïdes

OSPFS

Paz-­‐Ares  – NEJM  2018  *  Halmos  – WCLC  2018  *  Jotte  – ASCO  2018

RR:  58.4%  vs.  35%,  p=0.0004

PFS OS

42  %  Crossover

32  %  CrossoverFollow-­‐up:    8  mo.

Follow-­‐up:    17  mo.

RR:            49%      vs.  41%

KEYN

OTE  407

IMPO

WER

 131

Courtesy of  J.Remon

Combinaisons chez  les  épidermoïdes

CBNPC  IIIB  IV

Non  épidermoïde Epidermoïde

Doublet  CDDP  sans  Pemsans  Beva

Doublet  CDDPBeva

Addiction  oncogénique

EGFRALK  ROS

Braf ….

PD-­‐L1  >50%

Pembrolizumab

Non  épidermoïdesOu  non  Fumeur

Options  d’immunothérapie  en  1ière ligne

Sous  groupes  particuliers?

IMPOWER  1501 400 400 0.78  [0.64;0.96]

TrialNo.  patients

Immuno ControlHR  [95%  CI]

Immuno  vs.  control

Immuno  better |Control  better

IMPOWER  1502 402 400 0.88  [0.72;1.08]

IMPOWER  132 292 286 0.81  [0.64;1.03]

KEYNOTE  189 410 206 0.49  [0.38;0.64]

IMPOWER  130 451 228 0.79  [0.64;0.98]

Total 1955 1520 0.76  [0.69;0.83]p<0.0001

0.2 2.0

%  of  cross  over

37.1%

41.3%

59.2%

31.7%

Heterogeneity  :  p=0.007,  I²=71%1 paclitaxel  +  carboplatin  +  bevacizumab  +  atezolizumab    versus  paclitaxel  +  carboplatin  +  bevacizumab

2 paclitaxel  +  carboplatin  +  atezolizumab    versus  paclitaxel  +  carboplatin  +  bevacizumab

1.0

CT  +  Immuno  -­‐ OS

IMPOWER  1501 191 205 0.82  [0.62;1.08]

TrialNo.  patients

Immuno ControlHR  [95%  CI]

Immuno  vs.  control

KEYNOTE  189 127 63 0.59  [0.38;0.92]

IMPOWER  130 235 121 0.81  [0.61;1.08]

Total 553 389 0.77  [0.64;0.92]p=0.005

0.2 2.0

%  of  cross  over

41.3%

59.2%

31.7%

Heterogeneity  :  p=0.42,  I²=0%

1 paclitaxel +  carboplatin +  bevacizumab +  atezolizumab versus  paclitaxel +  carboplatin +  bevacizumab

Immuno  better |Control  better

1.0

PD-­‐L1  NEGATIVE  -­‐ OS

75 73 0.70  [0.43;1.13]

TrialNo.  patients

Immuno Control

HR  [95%  CI]Immuno  vs.  control

132 70 0.42  [0.26;0.68]

295 185

0.84  [0.51;1.39]

299 300

0.62  [0.47;0.82]

88 126

0.69  [0.56;0.85]

Total 836 762 0.69  [0.60;0.79]p<0.0001

0.2 2.0

%  of  cross  over

59.2%

Low

60.0%

Heterogeneity  :  p=0.21,  I²=31%

1 paclitaxel +  carboplatin +  bevacizumab +  atezolizumab versus  paclitaxel +  carboplatin +  bevacizumab

1.0

IMPOWER  1501

KEYNOTE  189

IMPOWER  130

Subtotal

KEYNOTE  042

KEYNOTE  024

CheckMate  026

Subtotal

31.7%

Interaction  :  p=0.43

88 42

41.3%

154 151 43.7%0.63  [0.47;0.86]

0.90  [0.63;1.29]

541 577 0.71  [0.61;0.82]

Immuno  better |Control  better

PD-­‐L1  ≥  50%  -­‐ OS

Chemotherapy  ±immuno

Chemotherapy  vs.  immuno

Nouvelle  méthode  d’évaluation  i-­‐recist

Différents  profils  de  réponses  évolution  de  la  SPD  au  cours  

du  suivi  sous  immunothérapie  

24

Durée  ?

• Critères  exploratoires– Tolérance/efficacité  dans  les  2  bras– Autres  (biomarqueurs,  PK,  etc.)

Étude  CheckMate 153  -­‐ CBNPC  avancés  en  traitement  de  ≥  2e ligne  :  traitement  au  long  cours  versus  1  an  de  traitement  (nivolumab)  

Principaux  critères  d’inclusion

• CBNPC  avancé  ou  métastatique• ≥  1  ligne  antérieure  de  traitement• ECOG  PS  0-­‐2• Métastases  cérébrales  traitées  autorisées  

Nivolumab  3  mg/kg  i.v.  

Q2W

Poursuite  du  nivolumab  

Arrêt  du  nivolumab

Retraitement  par  nivolumab  autorisé  en  cas  de  progression

ESMO  2017  -­ D’après  Spigel  D  et  al.,  abstr.  1297O,  actualisé  

R

36

37

Étude  CheckMate 153  -­‐ CBNPC  avancés  en  traitement  de  ≥  2e ligne  :  traitement  au  long  cours  versus  1  an  de  traitement  (nivolumab)  

ESMO  2017  -­ D’après  Spigel  D  et  al.,  abstr.  1297O,  actualisé  

0 3 6 9 12 15 18 21 240

20

40

60

80

100

Poursuite  du  nivolumab

1  an  de  nivolumab

5349

4529

4126

3920

2814

1711

73

21

00

Temps  post-­‐randomisation  (mois)

Réponse  complète  ou  partielle

HR  =  0,45  ;  IC95 :  0,24-­‐0,85

0 3 6 9 12 15 18 21 240

20

40

60

80

100

Poursuite  du  nivolumab

1  an  de  nivolumab

2338

1521

1217

1013

77

55

32

10

00

Temps  post-­‐randomisation  (mois)

Maladie  stabilisée

HR  =  0,44  ;  IC95 :  0,17-­‐1,09

Patients  à  risque  (n)

Longue  survie  

Nouvelle  toxicité  

Gestion  de  la  toxicité

Nouveaux  biomarqueurs

Gandara DR,  et  al.  bTMB in  POPLAR  &  OAK

LA  CHARGE  MUTATIONNELLE  :  TMBNouveau  biomarqueurs?

Le  futur  3  

Le  futur

La  Lettre  du  Cancérologue

Les  combinaisons

• Chimiothérapie

• Radiothérapie/chirurgie

• Inhibiteur  EGFR/ALK

• Anti  VEGF/  VEGFR

• Vasc disrupt agent

• Agent  hypomethylant

• Inhibiteur  de  HDAC

• Inhibiteur  de  SPK

• Inhibiteur  de  C-­‐Met

• Inhibiteur  de  glutaminase

• Dasatinib

• Vaccination

• Thérapie  génique

• Agoniste  de  IL5

• PEG  IL10

• Inhibiteur  de  TGFbeta R1

• Anti  CD  27

• Anti  CXCR4

• Anti  CSF  1R

• Inhibiteur  de  IDO  1

• Anti  CTLA-­‐4

• Anti  LAG

• Anti  TIM  3

• Anti  KIR

Nivolumab

WCLC  2017  -­‐ D’après  Reck M  et  al.,  abstr.  PL03.04,  actualisé  

Pembrolizumab• Chimiothérapie

• Radiothérapie

• Inhibiteur  EGFR/ALK

• Anti  VEGF/  VEGFR

• Agent  hypomethylant

• Inhibiteur  de  HDAC

• Inhibiteur  de  CDK

• Inhibiteur  de  BTK

• Inhibiteur  de  PI3K

• Inhibiteur  de    KIT/CSF1R/FLT3

• Inhibiteur  de  FGFR

• Inhibiteur  de  JAK1

• Inhibiteur  de  CRM1

• Inhibiteur  de  FAK

• Anti  EGFR

• Anti-­CEACAM1

• PEG  hyaluronidase

• Vaccination

• Oncolytique

• PEG  IL10

• Anti  CSF  1

• Inhibiteur  de  IDO  1

• Anti  CTLA-­4

• Anti  B7  H3

Atezolizumab• Chimiothérapie

• Radiothérapie

• Inhibiteur  EGFR/ALK

• Anti  VEGF

• Inhibiteur  de  MEK

• Anti-­CEA CD3

• Anti-­CEA IL2

• Anti  OX  40

• Anti  CD  40

• Anti  CD  27

• Vaccination

• Anti  CSF  1

• Inhibiteur  de  AdenosineA2A

• Inhibiteur  de  IDO  1

• Anti  CTLA-­4

• Anti  TIGIT

Avelumab

• Anti  ALK

• Anti  41  BB

• Anti  OX  40

Durvalumab

• Chimiothérapie

• Radiothérapie

• Inhibiteur  EGFR/ALK

• Anti  VEGFR

• Inhibiteur  de  HAD

• Inhibiteur  de  BTK

• Inhibiteur  de  PARP

• Inhibiteur  de  WEE1

• Inhibiteur  de  ATR

• Anti  OX  40

• Inhibiteur  de  AdenosineA2A

• Anti  CD  73

• Anti  CXCR4

• Anti  CCR4

• Anti  NK2GA

• Anti  CSF  1R

• Inhibiteur  de  IDO  1

• Anti  CTLA-­4

• Anti  PD1

• CSF

Passage  aux  stades  précoces  ou  localement  avancés

Stade  précoce

Résécable

Néoadjuvant

Checkmate  816  (phase  3)Nivo  +  ipi  vs  Chimio  (CT)

NCT02818920 (phase  2)Pembro

Adjuvant

ANVIL  (phase  3)Nivo  vs  surveillance

PEARLS  (phase  3)Pembro  vs  placebo

IMpower010  (phase  3)Atezo  vs  soins  de  support

IFCT-­‐1401  BR31  (phase  3)Durva  vs  placebo

Non  résécable

RTOG  3505  (phase  3)Radio  CT→  Nivo  vs  placebo

NICOLAS  (phase  2)Nivo  +  Radio  CT(conc  vs  seq.)

NCT03102242  (phase  2)Atezo  +  Radio  CT

PACIFIC  (phase  3)*(Radio  CT)  durva  vs  placebo

=  essai  Nivolumab  ± ipililumab

=  essai  Pembrolizumab

=  essai  Atezolizumab

=  essai  Durvalumab

*  Objectif  principal  atteint  :  augmentation  de  la  SSP  avec  le  durvalumab

WCLC  2017  -­‐ D’après  Reck  M  et  al.,  abstr.  PL03.04,  actualisé    et  modifié

IFCT-­‐IONESCO  (phase  2)Durvalumab