gastrointestinal stromal tumors (gist)
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Tumores Estromales Tumores Estromales GastrointestinalesGastrointestinales
(GIST)(GIST)
Juan Pablo Dueñas MuñozJuan Pablo Dueñas MuñozResidente Cirugía Residente Cirugía
GeneralGeneral
CESCES
HISTORIAHISTORIA
1940 -1940 - Stout y col.Stout y col. Observaron neoplasias mesenquimales Observaron neoplasias mesenquimales
derivadas de músculo liso.derivadas de músculo liso.
1960 -1960 - Martin y col.Martin y col. Identificaron un grupo de tumores Identificaron un grupo de tumores
estromales compuestos por células estromales compuestos por células poligonales o redondeadas.poligonales o redondeadas.
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
Tumores Estromales Gastrointestinales
HISTORIAHISTORIA
1983 -1983 -
Mazur and Clark.
Acuña el termino de TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL o GISTs. (Microscopia electrónica y la IHQ)
Diferenciando schwannomas y leiomiomas.
Tumores Estromales Gastrointestinales
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
HISTORIAHISTORIA
1998 -1998 -
Hirota and coll.
Describe la expresión del c-Kit y CD34 por los GISTs, así como las células de cajal, que conecta el plexo autonómico con la muscular propia.
Tumores Estromales Gastrointestinales
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
DefiniciónDefinición
““Tumores mesenquimales Tumores mesenquimales que provienen de tejido que provienen de tejido gastrointestinal, mesenterio, gastrointestinal, mesenterio, omento o retroperitoneo; que omento o retroperitoneo; que expresan la mutación del expresan la mutación del proto-oncogén c-KIT”proto-oncogén c-KIT”
Gastrointestinal Stromal Tumors. Cur Treat Options in Gast: 2006, 9:181-188
Tumores Estromales Gastrointestinales
KITKIT
Receptor de Membrana Tirosin Receptor de Membrana Tirosin Kinasa tipo III.Kinasa tipo III.Porción extra/intracelular.Porción extra/intracelular.Control en: Control en:
- Proliferación.- Proliferación. - Adhesión.- Adhesión. - Apoptosis.- Apoptosis. - Diferenciación.- Diferenciación.
Biology and Genetic Aspects of GIST: KIT Activation. Human Pathology. Vol 33, No. 5: May 2002
CD-117KIT Protein
Tumores Estromales Gastrointestinales
KITKIT
Embriológico:Embriológico:
1.1. Hematopoyesis.Hematopoyesis.
2.2. Melanogénesis.Melanogénesis.
3.3. Gametogénesis.Gametogénesis.
4.4. Desarrollo de las Células Desarrollo de las Células Intersticiales de CajalIntersticiales de Cajal
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564
Tumores Estromales Gastrointestinales
KITKIT
Mutaciones c-KIT o PDGFR∞
Activación Continua de Kinasas
Inhibición de Apoptosis
Proliferación Celular no controlada
Biology and Genetic Aspects of GIST: KIT Activation. Human Pathology. Vol 33, No. 5: May 2002
Tumores Estromales Gastrointestinales
GIST
EpidemiologíaEpidemiología
Tumores “Nuevos”.Tumores “Nuevos”.
1% Neoplasias del TGI.1% Neoplasias del TGI.
Sarcoma mas común del TGI.Sarcoma mas común del TGI.
Incidencia: 10-20 casos/Millón.Incidencia: 10-20 casos/Millón.
20-45% son Malignos.20-45% son Malignos.
45-65 Años.45-65 Años.
H=M.H=M.
No Existen Factores de Riesgo.No Existen Factores de Riesgo.
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
Tumores Estromales Gastrointestinales
ClínicaClínica
Edad Promedio: 63 años.Edad Promedio: 63 años.
< 15% antes de los 40 años.< 15% antes de los 40 años.
50% Metastásicos al Diagnóstico.50% Metastásicos al Diagnóstico.
(Peritoneo – Hígado)(Peritoneo – Hígado)
Triada de Carney:Triada de Carney:
- GIST Gástrico.- GIST Gástrico.
- Paraganglioma extradenal.- Paraganglioma extradenal.
- Condroma Pulmonar.- Condroma Pulmonar.
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
Tumores Estromales Gastrointestinales
ClínicaClínica
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
Tumores Estromales Gastrointestinales
50%
25%
10%
15%
Estómago
Intestino Delgado
Colon
Otros (Recto, esófago, mesenterio, retroperitoneo)
Depende del Depende del tamaño y sitio tamaño y sitio del tumordel tumor
Hallazgo incidental.Hallazgo incidental.Sangrado GI.Sangrado GI.Masa abdominal.Masa abdominal.Dolor abdominal.Dolor abdominal.Disfagia.Disfagia.Obstrucción Obstrucción intestinal.intestinal.Anemia.Anemia.
Clínica
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
Tumores Estromales Gastrointestinales
Factores PronósticosFactores Pronósticos
TamañoTamaño MitosisMitosis
Muy bajo Muy bajo riesgoriesgo
<2 cm<2 cm <5/50 CAP<5/50 CAP
Bajo riesgoBajo riesgo 2-5 cm2-5 cm <5/50 CAP<5/50 CAP
Riesgo Riesgo IntermedioIntermedio
<5 cm<5 cm
5-10 cm5-10 cm6-10/50 CAP6-10/50 CAP
<5/50 CAP<5/50 CAP
Alto riesgoAlto riesgo>5 cm>5 cm
>10 cm>10 cmCualquier tamañoCualquier tamaño
5/50 CAP5/50 CAPCualquier conteoCualquier conteo
>10/50 CAP>10/50 CAP
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
Tumores Estromales Gastrointestinales
Tamaño:Tamaño: Mejor predictor de riesgo Mejor predictor de riesgo de metástasis.de metástasis.
Roy & Sommers: 211 casosRoy & Sommers: 211 casos< 2.5 cm : 15%< 2.5 cm : 15%
2.5 – 5 cm : 29%2.5 – 5 cm : 29%
5 – 10 cm : 65%5 – 10 cm : 65%
> 10 cm: 100%> 10 cm: 100%
Metástasis:Metástasis: Factor pronóstico más Factor pronóstico más importante.importante.
Factores PronósticosFactores Pronósticos
Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9
Tumores Estromales Gastrointestinales
DiagnósticoDiagnóstico
Endoscopia Digestiva Superior:Endoscopia Digestiva Superior:
- Protrusión en la pared cubierta Protrusión en la pared cubierta con mucosa.con mucosa.
- Signos de ulceración o sangrado Signos de ulceración o sangrado recientes.recientes.
Management of malignant GIST. Lancet Oncol 2002; 3: 655-664
Tumores Estromales Gastrointestinales
DiagnósticoDiagnóstico
Ultrasonido Endoscópico:Ultrasonido Endoscópico:Masa hipoecoica.Masa hipoecoica.Continuidad con Muscular propia Continuidad con Muscular propia de la pared intestinal normal.de la pared intestinal normal.MalignosMalignos::
- Mayores de 4 cm.- Mayores de 4 cm. - Bordes irregulares.- Bordes irregulares. - Focos ecogénicos.- Focos ecogénicos.
- Espacios Quísticos.- Espacios Quísticos.
Management of malignant GIST. Lancet Oncol 2002; 3: 655-664
Tumores Estromales Gastrointestinales
DiagnósticoDiagnóstico
TAC y RMN:TAC y RMN:
1.1. Extensión del Tumor primario.Extensión del Tumor primario.
2.2. Presencia de Metástasis.Presencia de Metástasis.
3.3. Seguimiento post-tratamiento.Seguimiento post-tratamiento.
Management of malignant GIST. Lancet Oncol 2002; 3: 655-664
Tumores Estromales Gastrointestinales
DiagnósticoDiagnóstico
Inmunohistoquímica:Inmunohistoquímica:
CD-117CD-117 positivos en el 90 a 95%. positivos en el 90 a 95%.
CD-34CD-34 en el 60-70% de los GIST. en el 60-70% de los GIST. Glucoproteínas transmembranaGlucoproteínas transmembrana
DesminaDesmina
SMA.SMA. Actina de Músculo liso (40%). Actina de Músculo liso (40%).
Proteina S-100 Proteina S-100 (Marcador neuronal).(Marcador neuronal).
Management of malignant GIST. Lancet Oncol 2002; 3: 655-664
Tumores Estromales Gastrointestinales
Diagnósticos Diagnósticos DiferencialesDiferenciales
1.1. Otros tumores mesenquimales y Otros tumores mesenquimales y metastásicos.metastásicos.
2.2. Masas submucosas.Masas submucosas.
3.3. Linfoma.Linfoma.
4.4. Quistes de duplicación.Quistes de duplicación.
5.5. Lipomas.Lipomas.
6.6. Tumores Carcinoides.Tumores Carcinoides.
7.7. Pólipos inflamatorios fibrosos.Pólipos inflamatorios fibrosos.
Optimising therapy for GIST patients. EJC Supplements. Vol 4 Suppl. 1 (2006) 19-26
Tumores Estromales Gastrointestinales
GIST ESOFÁGICOGIST ESOFÁGICO
Hombres.Hombres.
Disfagia.Disfagia.
Pueden comprometer unión Pueden comprometer unión gastro-esofágica.gastro-esofágica.
Tienden a ser malignos.Tienden a ser malignos.
Mortalidad mayor del 50% (29 Mortalidad mayor del 50% (29 meses)meses)
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564
Tumores Estromales Gastrointestinales
GIST GÁSTRICOGIST GÁSTRICO
Tumor de células Tumor de células fusiformes celular fusiformes celular benigno.benigno.
Sarcoma de células Sarcoma de células fusiformes.fusiformes.
Tumores estromales Tumores estromales gástricos epitelioides gástricos epitelioides benignobenigno y maligno. y maligno.
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564
Tumores Estromales Gastrointestinales
GIST INTESTINO GIST INTESTINO DELGADODELGADO
Duodeno 1/3.Duodeno 1/3.
Predominan las Predominan las células fusiformes.células fusiformes.
MalignosMalignos, mayor , mayor porcentaje con porcentaje con respecto al respecto al estómago.estómago.
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564
Tumores Estromales Gastrointestinales
BENIGNOSBENIGNOS
Pequeño < 5 cmPequeño < 5 cm
Baja celularidadBaja celularidad
Bajo conteo mitóticoBajo conteo mitótico
Patrón organoidePatrón organoide
No necrosis ni invasión No necrosis ni invasión mucosamucosa
Células fusiformes con Células fusiformes con abundante citoplasma abundante citoplasma eosinofílicoeosinofílico
Glóbulos eosinofílicos de Glóbulos eosinofílicos de colágenocolágeno
MALIGNOSMALIGNOS
Mayor tamañoMayor tamaño
Alta celularidadAlta celularidad
Mitosis fáciles de Mitosis fáciles de encontrarencontrar
Patrón epitelioidePatrón epitelioide
Necrosis e invasión de la Necrosis e invasión de la mucosa mucosa
AtipiaAtipia
Células fusiformesCélulas fusiformes
Perdida del patrón Perdida del patrón organoide y de las fibras organoide y de las fibras skeinoidesskeinoides
GIST INTESTINO GIST INTESTINO DELGADODELGADO
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564
Tumores Estromales Gastrointestinales
GIST COLONGIST COLON
Menos frecuentes.Menos frecuentes. Casi todos malignos .Casi todos malignos . Histología variable.Histología variable. Más fusocelulares y pleomórficos.Más fusocelulares y pleomórficos. Invasión a la muscular propia, a la Invasión a la muscular propia, a la
mucosa y metástasis mucosa y metástasis (Diagnóstico).(Diagnóstico).
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564
Tumores Estromales Gastrointestinales
GIST ANORECTALESGIST ANORECTALES
Todos malignos??? Todos malignos??? 50%50%
Comprometen la muscular propia Comprometen la muscular propia y mucosa.y mucosa.
Período de latencia amplio antes Período de latencia amplio antes de recurrencia o metástasis.de recurrencia o metástasis.
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564
Tumores Estromales Gastrointestinales
TRATAMIENTTRATAMIENTOO
Tumores Estromales Gastrointestinales
CirugíaCirugía
Enfermedad Primaria:Enfermedad Primaria:Gold Standard para el tratamiento Gold Standard para el tratamiento inicial de GIST inicial de GIST no metastásicosno metastásicos..
Resección en bloque.Resección en bloque.
Evitar disrupción de la pseudocápsula.Evitar disrupción de la pseudocápsula.
No es necesario Linfadenectomía.No es necesario Linfadenectomía.
Bajo Riesgo:Bajo Riesgo: 90% a 5 años. 90% a 5 años.
Alto Riesgo:Alto Riesgo: Pobre pronóstico antes Pobre pronóstico antes de la aparición del Imatinib.de la aparición del Imatinib.
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005
Tumores Estromales Gastrointestinales
GIST: Pobres tasas históricas de GIST: Pobres tasas históricas de sobrevida antes de la era de sobrevida antes de la era de
imatinibimatinib
Plaat et al. J Clin Oncol. 2000;18:3211. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
Meses desde el diagnóstico
Pro
po
rció
n q
ue
so
bre
viv
e 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 12 24 36 48 60
GIST
Leiomiosarcoma
P<0.05
CirugíaCirugía
Enfermedad Primaria:Enfermedad Primaria:
Recurrencias locales o metástasis: Recurrencias locales o metástasis: 50%.50%.
80%80% en los primeros 2 años.en los primeros 2 años.
Supervivencia a:Supervivencia a:
- 5 años: 32 – 78%.- 5 años: 32 – 78%.
- 10 años: 19 – 63%.- 10 años: 19 – 63%. Mal Pronóstico:Mal Pronóstico:
- Perforación o ruptura tumoral.- Perforación o ruptura tumoral.- Enfermedad residual.- Enfermedad residual.
Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005
Tumores Estromales Gastrointestinales
TERAPIA ADYUVANTE ??
CirugíaCirugía
Resección LaparoscópicaResección Laparoscópica
Tumores Pequeños. Tumores Pequeños.
Menores de 2 cm.Menores de 2 cm.
Bajo Riesgo de ruptura Bajo Riesgo de ruptura intraoperatoria.intraoperatoria.
Tumores Gástricos.Tumores Gástricos.
Gastrointestinal Stromal Tumor. Curr Treat Op in Gastroenterology. 2006, 9:181-188Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005
Tumores Estromales Gastrointestinales
43 Pacientes.43 Pacientes.
Estómago: 65%, ID: 35%.Estómago: 65%, ID: 35%.
Tamaño promedio: 4.6 cm.Tamaño promedio: 4.6 cm.
Mortalidad 0%.Mortalidad 0%.
Morbilidad 9%.Morbilidad 9%.
Es un método seguro y Es un método seguro y realizable.realizable.
CirugíaCirugía
Enfermedad recurrente o Enfermedad recurrente o metastásica:metastásica:
Hígado, peritoneo, pared intestinal, Hígado, peritoneo, pared intestinal, omento, mesenterio o extrabdominal.omento, mesenterio o extrabdominal.
- Confinadas a un solo órgano.- Confinadas a un solo órgano.
- Pequeñas.- Pequeñas.
- Lesiones peritoneales múltiples.- Lesiones peritoneales múltiples. NO CURATIVANO CURATIVA
Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005
Tumores Estromales Gastrointestinales
Imatinib en GIST: Imatinib en GIST: Eficacia ClínicaEficacia Clínica
Tumores Estromales Gastrointestinales
Imatinib: Imatinib: AntecedentesAntecedentes
Un inhibidor Un inhibidor selectivo de tirosin selectivo de tirosin KinasasKinasas
KITKITBcr-AblBcr-AblPDGFRA/BPDGFRA/B
Primero utilizado en Primero utilizado en Leucemia Mieloide Leucemia Mieloide Crónica con Crónica con cromosoma cromosoma Philadelphia positiva Philadelphia positiva
(Ph+)(Ph+) Clase: FenilaminopirimidinasClase: Fenilaminopirimidinas
C29H31N7O•CH4SO3
MW 589.7
Imatinib Mesylate – A New Oral Targeted Therapy. N Engl J Med, Vol. 346, No.9; Feb 28, 2002
Tumores Estromales Gastrointestinales
Imatinib (GlivecImatinib (Glivec®)®) Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción
P
PP P
ATP
SEÑAL
Imatinib mesylate
Dominio de la quinasa
1.1. Imatinib ocupa el Imatinib ocupa el bolsillo de unión del bolsillo de unión del ATP del dominio Kit ATP del dominio Kit de la Kinasa.de la Kinasa.
2.2. Previene la Previene la fosforilación del fosforilación del sustrato y el envío sustrato y el envío de la señal.de la señal.
3.3. La falta de la señal La falta de la señal inhibe la inhibe la proliferación y proliferación y sobrevida.sobrevida.
Imatinib Mesylate – A New Oral Targeted Therapy. N Engl J Med, Vol. 346, No.9; Feb 28, 2002
Tumores Estromales Gastrointestinales
Imatinib (GlivecImatinib (Glivec®)®)
Enfermedad Metastásica o irresecable.Enfermedad Metastásica o irresecable.
Enfermedad Recurrente.Enfermedad Recurrente.
400-800 mg día.400-800 mg día.
Tasa de eficacia: 53.8%Tasa de eficacia: 53.8%
(Respuesta parcial + Respuesta completa)(Respuesta parcial + Respuesta completa)
Tasa de Control de la enfermedad: 84%Tasa de Control de la enfermedad: 84%
(Respuesta parcial + Completa + (Respuesta parcial + Completa +
Enfermedad Estable)Enfermedad Estable)
Sobrevida Mayor de 3 años: Sobrevida Mayor de 3 años: 100%100%
Optimising therapy for GIST patients. EJC Supplements. Vol 4 Suppl. 1 (2006) 19-26Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005
Tumores Estromales Gastrointestinales
Imatinib (GlivecImatinib (Glivec®)®)
Efectos Adversos:Efectos Adversos:Edema periorbitario y en piernas.Edema periorbitario y en piernas.
Nauseas.Nauseas.
Calambres.Calambres.
Diarrea.Diarrea.
Neutropenia.Neutropenia.
Anemia.Anemia.
Resistencia al tratamiento.Resistencia al tratamiento.
Menos del 30% y disminuyen con el Menos del 30% y disminuyen con el tiempo de exposición.tiempo de exposición.
Optimising therapy for GIST patients. EJC Supplements. Vol 4 Suppl. 1 (2006) 19-26Imatinib Mesylate – A New Oral Targeted Therapy. N Engl J Med, Vol. 346, No.9; Feb 28, 2002
Terapia NeoadyuvanteTerapia Neoadyuvante
Terapia NeoadyuvanteTerapia Neoadyuvante
GIST
IRRESECABLERESECABLE
RESIDUALCOMPLETA
ALTORIESGO
BAJO RIESGO
OBSERVACIÓN
RECAIDAIMATINIB
IMATINIB
PROGRESIÓN RESPUESTA
IMATINIB RESECCIÓN
Tumores Estromales Gastrointestinales
ConclusionesConclusiones
GIST es un tumor raro; sin embargo, la GIST es un tumor raro; sin embargo, la mayoría de los sarcomas del tracto GI mayoría de los sarcomas del tracto GI son GIST.son GIST.La incidencia de GIST es más alta de lo La incidencia de GIST es más alta de lo estimado con anterioridad.estimado con anterioridad.Todos los GIST tienen potencial maligno.Todos los GIST tienen potencial maligno.La mayoría de los GIST expresan altos La mayoría de los GIST expresan altos niveles del receptor KIT de tirosin Kinasa.niveles del receptor KIT de tirosin Kinasa.
Tumores Estromales Gastrointestinales
ConclusionesConclusiones
La cirugía es el tratamiento de elección La cirugía es el tratamiento de elección para GIST no metastásicos.para GIST no metastásicos.Imatinib mesilato es efectivo para tratar el Imatinib mesilato es efectivo para tratar el GIST metastásico, irresecable o recurrente.GIST metastásico, irresecable o recurrente.
Imatinib es la única terapia efectiva aprobadaImatinib es la única terapia efectiva aprobadaImatinib está siendo investigado en Imatinib está siendo investigado en estudios fase II / III para evaluar si eficacia estudios fase II / III para evaluar si eficacia en los escenarios adyuvante y en los escenarios adyuvante y neoadyuvante.neoadyuvante.
Tumores Estromales Gastrointestinales
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