ipertensione arteriosa polmonare: epidemiologia e fattori di rischio dr gian paolo ussia cardiologia...

Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio

Dr Gian Paolo Ussia

Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania

Cardiologia Invasiva, U.O. di Cardiologia Pediatrica,

Ospedale Ferrarotto

Definizione Emodinamica di IAP

Rich et al . NIH criteria for Pulmonary Hypertension. Ann Intern Rich et al . NIH criteria for Pulmonary Hypertension. Ann Intern Med 1987Med 1987

Pressione Capillare Polmonare

Resistenze Arteriose Polmonari

riposo ≥ 25 mmHg

sforzo ≥ 30 mmHg

< 15 mmHg

> 3 Unità Woods

Pressione Arteriosa Polmonare m

Definizione Ecocardiografica di IAP

Fattori che aumentano I valori di PAP s derivata• Età > 50 aa• BMI > 30 kg/m2

Pressione Arteriosa Polmonare sistolica derivata riposo

≥ 36-50 mmHg

1. Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP)1.1.Idiopatica 1.2.Familiare

1.3.Associata con:1.3.1 Malattie del collagene vascolare1.3.2 Shunts congeniti sistemici-polmonari1.3.3 Ipertensione portale1.3.4 Infezione HIV1.3.5 Farmaci e tossine1.3.6 Altri (disordini tiroidei, malattie del deposito del

glicogeno, malattia di Gaucher, telengectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieloproliferativi, splenectomia)

1.4. Associata con coinvolgimenti significativi venosi capillari 1.4.1 Malattia veno-occlusiva polmonare1.4.2. Emangiomatosi capillare polmonare

Classificazione IAP3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia

2003

2. Ipertensione polmonare con malattie del cuore sinistro2.1. Malattie cardiache atriali o ventricolari sinistre 2.2. Malattie cardiache valvolari sinistre

3. Ipertensione polmonare associata con malattie polmonari e/o ipossiemia3.1. Malattia polmonare ostruttiva cronica3.2. Malattie interstiziali polmonari3.3. Disordini respiratori del sonno3.4. Disordini di ipoventilazione alveolare3.5. Cronica esposizione in altitudine3.6. Anormalita’ di sviluppo

4. Ipertensione polmonare dovuta a malattia trombotica e/o embolia cronica4.1. Ostruzione tromboembolica delle arterie prossimali4.2. Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari distali4.3. Embolismo polmonare non trombotico (tumori, parassiti,

materiali estranei) 5. Miscellanea : Sarcoidosi, istiocitosi X, linfoangiomatosi, compressione dei

vasi polmonari (adenopatie, tumori, mediastiniti fibrose)

Classificazione IAP3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia

2003

• Incidenza annuale 1 - 2 casi per milione di abitanti

• 300 nuovi casi diagnosticati annualmente negli USA

• F/M 2/1

EpidemiologiaEpidemiologia

IAP idiopatica

• familiarità 6% (autosomica dominante)

• Mutazione del BMPR2 nel 50%

• Nella IAP sporadica mutazione BMPR2 nel 10%

• Fenomeno della “anticipazione” genetica

EpidemiologiaEpidemiologia

IAP familiare

Newman et al, Genetic basis of Pulmonary Arterial Hypertension, JACC 2004

EpidemiologiaEpidemiologia

IAP associata-AnoressizantiAnoressizanti

• Fenfluramina 0.01%

• l’incidenza 23 volte piu’ alta in chi ha assunto queste sostanze per piu di tre mesi

• l’incidenza 6 volte piu’ alta se assunzione occasionale.

EpidemiologiaEpidemiologia

IAP associata

• SS/CREST 13%

• LES 5,9%

• HIV 0,01-0,5%

• M. epatiche 0,73-2%

• C. Congenite 3-50%

Mc Gregor , Rheumatology Mc Gregor , Rheumatology 20012001

Pan TL et al, Lupus 2000Pan TL et al, Lupus 2000

Speich et al, Chest 1991Speich et al, Chest 1991

Bundhiraja R eta , Chest 2003Bundhiraja R eta , Chest 2003Krowka et al, Liver transplant 2000Krowka et al, Liver transplant 2000

Fattori di RischioFattori di Rischio

Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004JACC 2004

… A risk factor for PAH is any factor or condition that is suspected to play a predisposing or facilitated role in the development of the disease …

Fattori di RischioFattori di Rischio

Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004JACC 2004

Definite/Very likely• Aminorex• Fenfluramine• Dexfenfluramine• toxic rapeseed oil• Amphetamines• L-tryptophan

Drugs and toxinsDrugs and toxins

Possible• Metamphetamines• Cocaine• Chemoterapeutic

agents

Fattori di RischioFattori di Rischio

Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004JACC 2004

Definite

Gender

Possible

Pregnancy

Sistemic hypertension

Unlikely

obesity

Demographic and Medical conditionDemographic and Medical condition

Fattori di RischioFattori di Rischio

Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004JACC 2004

Definite/Very likely • HIV infection• Portal hypertension/portal disease• Collagen vascular disease• Congenital systemic pulmonary

cardiac shunt

Possible• Thyroid disorders

DiseasesDiseases

Symptom evaluation - Screening – Incidental finding

detection

Physical examination

Chest X-ray

ECG

Echocardiogram

Suspect PH

Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S

Linee guida valutazione IAP

Contingent testingContingent testingTEETEESpiral CT/EBCT/HRCT/Pulmonary Spiral CT/EBCT/HRCT/Pulmonary angiographyangiographySaO2, Uric acid, BNP, troponinSaO2, Uric acid, BNP, troponinPolisomnographyPolisomnographyLung biopsyLung biopsy

Essential TestingEssential TestingPulmonary FTPulmonary FTOvernight oximetryOvernight oximetryV/Q lung scanV/Q lung scanConnecive Tissue Disease screen HIVConnecive Tissue Disease screen HIVCBC platelet countCBC platelet countLiver Function TestLiver Function TestAntiphosfolipids antibodiesAntiphosfolipids antibodiesAssessment exercise capacityAssessment exercise capacityConfirmartory Right heart catheterizationConfirmartory Right heart catheterizationVasodilator TestingVasodilator Testing

characterizaticharacterizationon

Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S

Linee guida valutazione IAP

WHO Classe I : Pazienti con ipertensione polmonare ma senza limitazioni dell’attivita’ fisica. L’ordinaria attività fisica non causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia.

WHO Classe II : Pazienti con ipertensione polmonare con lieve

limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a riposo. L’attivita’ fisica ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia.

WHO Classe III : Pazienti con ipertensione polmonare con marcata Limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a a riposo. Un’attività’ fisica più lieve dell’ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o sincope

WHO Classe IV: Pazienti con ipertensione polmonari incapaci di

condurre Ogni attività fisica senza sintomi. Questi pazienti Manifestano segni di scompenso cardiaco destro. Dispnea e/o fatica possono essere presenti perfino a riposo. I sintomi sono aumentati da ogni attività fisica.

Classificazione Funzionale WHO Classificazione Funzionale WHO dell’Ipertensione Arteriosa dell’Ipertensione Arteriosa

PolmonarePolmonare

PrognosiPrognosi

• Sopravvivenza media 2.8 anni dalla la diagnosi

• sopravvivenza a 5 anni 34%

Indici prognostici Indici prognostici sfavorevolisfavorevoli

D’Alonzo et al, Ann Intern Med D’Alonzo et al, Ann Intern Med 19911991

Sitbon et al, JACC 2002Sitbon et al, JACC 2002

• Pressione media atrio dx > 20 mmHg

• PAPm>50 mmHg

• Saturazione arteriosa polmonare O2 < 63%

• Indice cardiaco < 2,1 l/min/m2

emodinamiciemodinamici

Indici prognostici Indici prognostici sfavorevolisfavorevoliecocardiograficiecocardiografici

Raymond et al, JACC 2002Raymond et al, JACC 2002

Indici prognostici Indici prognostici sfavorevolisfavorevoli

• ↓ 6MWT

• classe WHO III/IV

Capacità funzionaleCapacità funzionale

Sitbon et al, JACC 2002Sitbon et al, JACC 2002

Prognosi Storia Prognosi Storia NaturaleNaturaleSopravvivenza pz con IAP idiopatica in base alla classe

funzionale

PrognosiPrognosi

Sopravvivenza a 7 anni in pz con IAP idiopatica in base alla distanza percorsa al 6MWT

Sitbon et al, JACC 2002Sitbon et al, JACC 2002

98%

86%

64%

88%

56%

81%

Prognosi IAP associata Prognosi IAP associata SclerodermiaSclerodermia

ConclusioniConclusioni

Livello di attenzione nei confronti della IAP da parte della comunità medica e scientifica probabilmente modificherà l’epidemiologia di questa patologia una volta considerata rarissima.

L’individuazione di fattori di rischio permetterà lo screening e la diagnosi precoce e verosimilmente il trattamento precoce dei pazienti affetti da IAP

Ipertensione Polmonare Arteriosa: fisiopatologia, clinica, diagnosi e

opzioni terapeutiche.

Fisiopatologia

La proliferazione anomala delle cellule muscolari lisce e endoteliali

svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della IP

Fisiopatologia

• Disfunzione endotelio abnorme proliferazione endotelio e cellule muscolari lisce

vasocostrizione/vasodilatazione

• rimodellamento

• trombosi

Fisiopatologia

sintesi di NO e ProstaciclinaEndotelina 1A e 1B

–tono vasomotore

–rimodellamento vascolare

• IP secondaria e primitiva hanno in comune–Trombosi in situ

–ipertrofia delle cellule muscolari lisce

–lesioni plessiformi

Fisiopatologia

PatobiologiaIstologia IP

a) normale

b) c) d ) ipertensione polmonare

Ipotesi di Patogenesi Ipertensione Polmonare

Sintomi • Sono aspecifici e pertanto la diagnosi è spesso tardiva

– dispnea ingravescente– precoldialgie– lipotimie– Astenia – dispnea da sforzo con progressiva della

tolleranza allo sforzo• sintomi tardivi

– sincopi – morte improvvisa

Esame Obbiettivo

• PVG • alla palpazione impulso ventricolare dx

• soffio sistolico da rigurgito da insufficienza della valvola tricuspide

• T2 • soffio sistolico eiettivo polmonare

• polsi arteriosi piccoli isosfigmici

• obbiettività polmonare aspecifica

Diagnosi: esami strumentali cardiologici

• ECG

• RX torace

• Ecocardiogramma transtoracico

• cateterismo cardiaco destro

ECG

• Ritmo sinusale

• tachicardia sinusale

• impegno atriale destro

• Ipertrofia ventricolare destra

• BBdx

ELETTROCARDIOGRAMMA

Rx torace

• Segni di interstiziopatia (forme secondarie)

• Segni di ipoperfusione (primitive)

• Barrage polmonare (eisenmenger)

• Ili polmonari dilatati

• OC aumentata (sezioni destre e secondo arco sn)

Ecocardiogramma TT• VCI dilatata con escursioni respiratorie• dilatazione atrio e ventricolo destro• ipertrofia ventricolare destra• “D shaped” del ventricolo sinistro con

appiattimento del SIV in sistole- segno di sovraccarico sistolico destro

• Insufficienza della valvola tricuspide con PVdx derivata >35 mmHg

• Insufficienza della valvola polmonare

• Se presenza di DIA shunt bidirezionale

Diagnosi eziologica: esami strumentali

• Prove di funzionalita respiratoria con DLCO

• scintigrafia polmonare perfusionale-ventilatoria

• CT polmone ad alta risoluzione

• Angio-TC polmonare

• Eco addome

Prove di funzione respiratoria

- Normale

- Pattern restrittivo/ostruttivo

- DLCO utile per le forme associate

Esami di Laboratorio

• Routine

• Funzione epatica

• Screening per trombofilia

• Funzionalità tiroidea

• Screening malattie automimmuni

• Markers epatite

• HIV

Follow up: esami strumentali cardiologici

• Six Minute Walk Test

• ECG

• RX torace. Non necessario

• Ecocardiogramma transtoracico

• cateterismo cardiaco destro

6 Minute Walk Test

Correlazione con

• emodinamica,

• classe funzionale

• sopravvivenza

– <250 metri prognosi sfavorevole

Prognosi sfavorevole:clinica

• Età < 14 aa e > 65 aa• Ridotta tolleranza allo sforzo, sincope, emoftoe• Segni di scompenso cardiaco destro• Classe funzionale WHO III e IV

Classe Sopravv.

I-II 6 anni

III 2,5 anni

IV 0,5 anni

Cateterismo Cardiaco

• Cateterismo cardiaco destro:– Pressioni Adx, Vdx, AP s/d/M, Capillare Polmonare

Wedge

– Sat. O2 in VCS, Adx, Vdx, AP, Asn e Vene polmonari (se comunicazione interatriale)

– PC, IC, RAP, RAS.

• Cateterismo cardiaco sinistro:– Pressione e Saturazioni in Ao, Vsn

– Angiografia in Vsn se sospetto DIV

• Coronarografia (non sempre necessaria)

Test Farmacologico di Vasoreattività Polmonare

• Ambiente calmo e comodo (UTIC box singolo)

• Posizionamento di catetere dedicato in AP via vena giugulare interna destra sotto scopia

• Monitoraggio continuo FC, Adx, PAP, SatO2

• Emodinamica basale

• Test con NO 40 ppm

• Test con Epoprostenolo ev

– dosi incrementali ogni 10 min

– rilievi emodinamici ad ogni step

Nuova definizione di “Responder” Nuova definizione di “Responder”

3th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension, 3th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension, Venezia 2003Venezia 2003

• Normalizzazione della PAP– PAP media < 40 mmHg della PAP m > 10 mmHg– Portata cardiaca normale o aumentata

• Mantenimento classe funzionale I o II per molti mesi in terapia cronica con Ca++ antagonista

Pazienti “Responder”< 10%

Test di Vasoreattività PolmonareTest di Vasoreattività Polmonare

Galiè et al, JACC 2004Galiè et al, JACC 2004

Terapia

• Trattamento Scompenso Cardiaco Congestizio– Diuretici

– risparmiatori di K

– Digitale

Terapia

• Warfarin– migliora sopravvivenza IPP ( Fuster V et

al 1984)

– INR compreso tra 2-2,5

• Eparina a basso peso molecolare stessa efficacia ma mancano dati clinici

Terapia- Ca++ antagonisti

• Nifedipina– indicata solo nei Responder I-II classe WHO

• IC>2,1 l/min/m2, SatO2 venoso misto >63%, Padx media < 10 mmHg

– massimo dosaggio tollerato (60-120 mg/die)– Ipotensione sistemica

• tachicardia riflessa

• Ipertono simpatico• ischemia Vdx

Prostaglandine

• Vasodilatatori endogeni• inibiscono aggregazione piastrinica• agiscono sul rimodellamento vascolare

polmonare – proprietà antiproliferative e citoprotettive VEGF

danno endoteliale ipercoagulabilità

Terapia- Prostaglandine

• Epoprostenolo (e.v.)

• Iloprost (e.v. , inalazione)

• Teprostinil (sotto cute)

• Beraprost (per os)

Epoprostenolo (prostaciclina)

Terapia cronica: portata cardiaca e RAP capacità funzionale e qualità della vita sopravvivenza nelle IPP III e IV classe • Miglioramento emodinamico e sopravvivenza nei

Pz NON-Responder e in classe funzionale avanzata• Buoni risultati anche nelle forme di IP associata

Epoprostenolo (prostaciclina)

• Catetere permanenete Hickman tunnellizzato s.c.

• Pompa infusione dedicata • Preparazione farmaco ogni 24 ore• Reservoir in confezione con ghiaccio secco• Accurata manutenzione della via centrale di

infusione e della pompa – 2.53 eventi/anno malfunzionamento pompa– Infezione via infusione 0.1-0.4% anno

Epoprostenolo (prostaciclina)

• Dose farmaco aumentata progressivamente sino a massimo effetto terapeutico

• Effetti collaterali– Dolore mandibolare– diarrea, dolori addominali– cefalea– flushing– artralgie, dolori muscolari

• Alta portata ad alte dosi• Effetto rebound se sospensione (emivita 2-3 min)

Epoprostenolo ev - emodinamica

Cardiac index

Right atrial pressure

Mean pulmonary pressure

Pulmonary vascular resistance

McLaughlin V et al Circulation 2002

Iloprost ev

• Emivita 20-30 minuti

• Effetti emodinamici acuti e a breve termine = epoprostenolo

• Dati limitati su efficacia a lungo termine

• dose ev inferiore a epoprostenolo

• non ancora approvata da FDA per utilizzo nell’ IP

Iloprost nebulizzato

• Iloprost nebulizzato potente vasodilatatore polmonare

• Efficacia dimostrata in acuto e breve termine

• Da dimostrare a lungo termine

• Svantaggio: breve durata di azione (6-12 inalazioni/giorno)

• in via di approvazione EMEA (Agenzia Europea)

Bosentan

Antagonista recettori endoteline (ETA a ETB)

• BREATHE-1– placebo vs Bosentan – 62.5 mg b.i.d. per 4 settimane – 125 mg b.i.d. o 250 mg b.i.d. per 12 settimane

6MWT, Classe funzionale WHO indici ecocardiografici• Efficace nella IP associata a sclerodermia transaminasi epatiche

BREATHE- 6MWT

Ossido Nitrico (NO)

• Potente vasodilatatore polmonare

• NON ha effetti sistemici

• disponibile solo per inalazione

• richiede un sistema di somministrazione sofisticato

• ampiamente utilizzato nella terapia dell’IP persistente neonatale e nelle crisi ipertensive polmonari post CCH

• Utilizzato nel Test acuto di vasoreattività polmonare

Sildenafil

• Inibitore Fosfodiesterasi 5/6 concentrazione intracellulare

– cGMP (media azione vasodilatatrice NO) – cAMP (media azione vasodilatatrice

prostaciclina)

e prolunga azione Iloprost

• in corso trial multicentrico

Galiè N . Eur Respir J 2002

Settostomia Atriale

• Palliativo-Indicazione in classe funzionale IV (PAPs sovrasistemica con pressioni in atrio destro) e terapia medica inefficace

• Creazione di comunicazione interatriale mediante perforazione del setto interatriale con ago trans-settale e dilatazione con palloncini di diametro crescenti

• Lo shunt dxsn determina desaturazione lieve-moderata (75-85%)

PAdx media e PVdx telediastolica aumenta la portata cardiaca sistemica

Chirurgia

• Trombo-Endoarterectomia Polmonare

• Trapianto di Polmone– Classe funzionale IV– Limitata donazione di organi– lunga lista di attesa– morbilità– mortalità