le dopage du futur
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LE DOPAGE DU FUTUR
UN DÉFI INSOLUBLE ?
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Les sports de "haut niveau"
Entraînements intensifs Maximiser ses possibilités
Compétitions " Athlètes d'élite"
Les sports "loisirs"
Entraînements en période de loisirs Optimiser ses possibilités
Compétition "jeux""se sentir bien dans sa peau"
Les activités physiques de santé
Maintenir sa "forme"
Classification "médicale"
Bénéfices en terme de santé
KAHN Axel (Pour la science. 2004; 321: 8).
"Si la compétition sportive est une promotion de l'inégalité physique d'êtres égaux en dignité et
en droit, pourquoi faut il réprouver le dopage?"
☺ "La lutte contre le dopage trouve 2 justifications: Le respect du "principe de la compétition sportive" La défense des personnes contre une forme d'assujettissement
Les enjeux du sport sont multiples
Seul le "meilleur" est "victorieux": Pression majeure sur le(s) sportif(s)
Se doter de moyens pour être le(s) meilleur(s)
LE DOPAGE
Psychologique Financier++ Cocardier
CIBLES D' ACTION DU DOPAGE
LA RESPIRATION: EPO
☺"Eutrophiques" tissulaires non spécifiques
•PSYCHOTROPES
STÉROÏDES/ ANABOLISANTS: THG (Tétrahydrogestrinone) le plus récent
LE MUSCLE !
ORIGINE DE NOS CONNAISSANCES SUR LE MUSCLE SQUELETTIQUE
LES MYOPATHIES
LA DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE
LES PERSONNES ÂGÉES
➲ Personnes âgées:La force et la masse musculaire diminuent de 1/3 entre 30 et 80 ans
Myopathies et dystrophies musculaires:Atrophie musculaire identique mais plus rapide
Défaillances dans la réparation des lésions musculaires qui se produisent inévitablement dans l'activité normale
Duchenne: absence de la protéine: les muscles peuvent s'auto réparer mais pas assez rapidement
Elle protège les fibres musculaires des lésions provoquées par les contractions ou les étirements
Sujets âgés
Rythme normal des lésions mais mécanismes de réparation moins efficaces
Les fibres musculaires meurent et sont remplacées par des tissus fibreux et adipeux
Autre mécanisme: L' ATROPHIE D' INACTIVITÉ
➢ ASTRONAUTES EN MICROGRAVITÉ
☞ MALADES LONGTEMPS IMMOBILISÉS
➲ SUJETS ÂGÉS DÉCONDITIONNÉS
Arrêt complet des mécanismes de réparation et croissance musculaire
Accélération de l'apoptose musculaire
L'organisme adapte la taille des muscles aux besoins fonctionnels: économie de l'énergie
VARIATIONS MUSCULAIRES SUIVANT L' ACTIVITÉ
Un muscle fond quand il est inactif
Il grossit, voire s'hypertrophie en réaction à des exercices répétés
Muscle soumis à des charges plus élevées qu'habituellement
Activation des circuits de signalisation Production de nouveaux composants
Apparition de nouvelles fibres musculaires
Les fibres rapides deviennent lentes
CONSTITUANTS DES CELLULES MUSCULAIRES
Longs cylindresPlusieurs noyaux
Cytoplasme constitué de longues fibres fines: les myofibrilles
Contenant des unités contractiles empilées: les sarcomères
Raccourcissement simultané: contraction musculaire
Conséquences de la contraction musculaire
Force engendrée risque de lésions des fibres sauf si elle est dirigée vers l'extérieur
☺ La dystrophine transfère l'énergie dans la membrane des cellules musculaires
Protection des fibres
Même en présence de dystrophine, les fibres musculaires subissent des lésions lors d'un usage normal
paradoxalement
➲ Elles seraient la cause du développement de la masse musculaire
Déchirures microscopiques des fibres
☞ Libération de médiateurs Activation de gènes
☺ Réparation de la membrane externe des fibres existantes
☞ Production de nouvelles myofibrilles qui remplissent ces fibres
• Pas de production de fibres nouvelles
Demande importante en myofibrilles
➲ Activation de noyaux supplémentaires
☞ Activation de cellules satellites (cellules souches adultes)
Division, multiplication
Une partie des cellules filles fusionnent avec la fibre
Transfert des noyaux
FACTEURS DE CROISSANCE
IGF-1 (Insulinlike Growth Factor 1
•FACTEUR INHIBITEUR DE LA PROLIFÉRATION
MYOSTATINE
(Sweeney L et al. Proc Nat Acad Sc; 1998; 95: 15603-07)
➲ Injection protéine IGF-1 dans un muscle
Disparition en quelques heures
➢ Transfection gène IGF-1 dans une fibre musculaire
Reste fonctionnel toute la durée de vie de la fibre musculaire
Introduction IGF-1 dans les muscles:Des personnes âgéesDes sportifs????????
INTRODUCTION DU GÈNE
☞ LE VECTEUR VIRAL
Introduction du gène "médicament"
Suppression des gènes du virus susceptibles de provoquer une maladie
Suppression des gènes assurant la réplication virale
ADÉNOVIRUS
Infecte le muscle humain sans provoquer de maladie
➢ Adénovirus modifié pour produire IGF-1 uniquement dans muscle squelettique
Chez la souris
Souris normales et sédentaires
Augmentation de 15 à 30% de la taille et vitesse développement musculaire
Souris âgées
Maintien taille muscles # leur jeunesse
Innocuité des fortes concentrations en IGF-1 ?
Souris génétiquement modifiées surproduisant IGF-1 dans leurs muscles
Développement normal
Sauf augmentation de volume musculaire entre 20 et 50%
Vieillissement: capacité de réparation semblable à celle des jeunes
Concentration en IGF-1
☺ Augmentation uniquement dans les muscles
pas d'augmentation dans le sang (risque de maladies cardiovasculaires et cancers)
Surproduction d'IGF-1 accélère la réparation musculaire (souris souffrant d'une forme grave de dystrophie musculaire)
IGF-1 accroît le volume musculaire et le maintient: ☞ remplace l'exercice physique
Chiens sains
Chiens avec forme grave de dystrophie musculaire
➲ Effets du risque de la surproduction d'IGF-1? Cancers ?
☞ Meilleur mode d'administration du virus: muscle ou sang?
Chez le sujet âgé: risque sur os fragilisé par ostéoporose d'un important développement musculaire ?
Pas disponible avant une dizaine d'années
Les questions à résoudre
Essais en cours chez l'homme (2002. Paris)
LA DYSTROPHINE
Myopathies héréditaires: Duchenne-Becker
9 patients
Plasmide (ADN circulaire dans un vecteur bactérien) contenant la dystrophine
2 injections de 600 µg à 2 semaines d'intervalle dans muscle avant bras
➲ Transfert efficace à cette dose: ARN et protéine présentes dans le muscle
☺ Aucun effet secondaire ni rejet
Elle limite la croissance musculaire dès le développement embryonnaire
Son inhibition stimule la croissance du muscle.
Souris génétiquement modifiée (absence du gène)
Muscles plus volumineux: fibres hypertrophiées et plus nombreuses
Expérimentation chez les bovins
intérêt des industriels pour inhibiteurs myostatine
Races bovines portant une mutation génétique, acquise au fil des croisements des spécimens les plus musclés, qui leur fait produire une version plus inefficace de myostatine
Vaches dites culardes: production de plus de viande et muscles visibles
L'absence de myostatine réduit aussi le dépôt de graisse
Bovin de la race blanc-bleu belge
Essais cliniques envisagés dans dystrophie de Duchenne
Blocage des sites d'amarrage cellulaires empêchant fixation myostatine
Injection de ces peptides à des souris: • des muscles squelettiques
Expérimentation en cours chez les chiens avec un gène capable de
produire ce type de peptides
ciblage de la myostatine
Anticorps antimyostatine Peptides de myostatine
Inconvénients
☹ Ils ne peuvent pas cibler des muscles particuliers
Avantage
Administration facile
➲ Ils sont détectables dans le sang
Gènes produisant l'IGF-1
Dopage indétectable
Gène identique au gène naturel
☺ Présence uniquement dans les muscles
BiopsiesTechnique invasive ➢ mise en œuvre difficile
Présence banale d'un adénovirus dans un muscle (non concluant)
Isolement de cellules souches musculaires adultes (*)
Haute capacité de réparation musculaire
20 000 de ces cellules greffées ont pu provoquer une réparation de fibres musculaires là où il fallait jusqu'alors un million de fibres musculaires précurseurs
chez la souris
Recherches en cours pour les isoler chez l'homme
(*) Montarras D. Science; 2005; 309; 5743: 2064-2067
LES CIBLES POTENTIELLES
GÈNE DE LA MYOSINE 2B
Transformation des fibres lentes en fibres rapides
Non exprimé chez l'homme
Gène codant une forme active de la calcineurine
Augmente le nombre de fibres lentes
Gène de l' EPO
Chez le singe: GR x 2 en 10 semaines augmentation majeure viscosité dilution pour
éviter insuffisance cardiaque
"Les milieux sportifs" financent des recherches sur des thérapies géniques (G. Dine. PLS; 2004; 321: 66)
Problème: Où commence le "dopage" ?
Sollicitation majeure de l'organisme pour un sportif de haut niveau
Footballeurs
Microlésions des cartilages du genou
Prélèvements chondrocytes sains: cultures avec facteurs de croissance in vitro
Transplantation
4 000 sportifs déjà traités dans le monde: réglementation en France (on peut aller à l'étranger)
Réparation des tendons lésés (Basketteurs professionnels USA)
Programmes de "thérapie cellulaires musculaires"
Cellules souches musculaires Facteurs de croissance
Raccourcir les délais de cicatrisation
Limites? "Préparation musculaire biologiquement assistée"
Frontière entre réparation, consolidation et amélioration des performances ?
MyopathesPersonnes âgéesSportifs blessés
La frontière sera t elle respectée ?
CorticoïdesAnabolisantsEPO...................
Il est illusoire de le penser
Axel KHAN
Le principe de la victoire du meilleur dans le sport contredit une règle d'éthique universelle. L'une des raisons d'être de nos sociétés est de compenser, non de
promouvoir, les conséquences des inégalités biologiques...
Le sport est-il une activité pour l'homme ou n'est-il qu'un moyen pour assurer le spectacle sportif?
Selon la réponse, nous nous prémunirons contre ces nouvelles formes de réification du sportif, ou alors, ces méthodes à terme se diffuseront de façon certaine
IGF-1 Myostatine
calcineurineEPO
Dystrophine
Et combien d'autres !
Et pourquoi pas plusieurs chez le même sportif ?
Myosine 2B
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