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Metals  in  Redox  Biology

Kadri  Valter  Jordan  Frederick  Morreall  

Friederike  Ewald  Anjan  Motamarry  Michelle  Palmer  Jeremy  Forsberg  

Redox  Course  20  May  2015  

Which  metals  are  the  major  contributors  to  hydroxyl  radical  forma;on  in  cells?

1.  iron  

2.  copper  

3.  Chromium  

4.  Zinc  

Valko  M,  et  al.    Free  radicals,  metals  and  anKoxidants  in  oxidaKve  stress-­‐induced  cancer.    Chem  Biol  Interact.  2006  Mar  10;160(1):1-­‐40  

2  

What  are  the  intracellular  concentra;ons  of  these  metals  in  mammals?

[Fe]  =  0.2–0.5  μM1      [Cu]  =  0.5-­‐1.0  μM2  

 [Cr]  =  0.03  μM3  

 [Zn]  =  100  μM4        1Konijn  AM,  et  al.    The  cellular  labile  iron  pool  and  intracellular  ferriKn  in  K562  cells.    Blood.  1999  Sep  15;94(6):

2128-­‐34.  2Kuivaniemi  H,  et  al.    Abnormal  copper  metabolism  and  deficient  lysyl  oxidase  acKvity  in  a  heritable  connecKve  

Kssue  disorder.    J  Clin  Invest.  1982  Mar;69(3):730-­‐3.  3Minoia  C  &  Cavalleri  A.    Chromium  in  urine,  serum  and  red  blood  cells  in  the  biological  monitoring  of  workers  

exposed  to  different  chromium  valency  states.    Sci  Total  Environ.  1988  Jun  1;71(3):323-­‐7.  4Vallee,  BL  &  Falchuk,  KH.  Physiol  Rev.    1993.    73,  79-­‐118.  

3  

Possible  reac;ons  with  metals

O2.-­‐  +  Mn+  →  O2  +  M(n-­‐1)+  

H2O2  +  M(n-­‐1)+  →  OH.  +  OH-­‐  +  Mn+  

Net:  O2.-­‐  +  H2O2  →  O2  +  OH-­‐  +  OH.  

4  

Reac;ons  which  form  hydroxyl  radicals    The  Fenton  ReacKon  H2O2  +  Fe2+  →  OH.  +  OH-­‐  +  Fe3+  H2O2  +  Cu+  →  OH.  +  OH-­‐  +  Cu2+  H2O2  +  Cr5+  →  OH.  +  OH-­‐  +  Cr6+    The  metal  ion-­‐catalyzed  Haber-­‐Weiss  reacKon  O2

.-­‐  +  Fe3+  →  O2  +  Fe2+  O2

.-­‐  +  Cu2+  →  O2  +  Cu+      The  metal  ion-­‐catalyzed  Haber-­‐Weiss  reacKon  O2

.-­‐  +  H2O2                                    O2  +  OH-­‐  +  OH.      

 M  B  Yim  et  al,  Copper,  zinc  superoxide  dismutase  catalyzes  hydroxyl  radical  producKon  from  hydrogen  

peroxide.  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  1990  Jul;  87(13):  5006–5010    Si-­‐xue  Chen  and  Peter  Schopfer,  Hydroxyl-­‐radical  producKon  in  physiological  reacKons.  Eur.  J.  Biochem.  260,  

726±735  (1999)   5  

How  mammalian  cells  import/export  metals? Metal  ion  uptake  ●  Specific  transport  system  mediates  uptake  of  metal  ions  

o  Divalent  metal  transporter  (DMT1)  o  Transferin  Receptor  (TfR)  o  Copper  transporter  1  (Ctr1)    

Metal  export  ●  Cell  type  specific  proteins  are  required  

o  Cu-­‐transporKng  P-­‐type  ATPase  (secretory  compartment  of  plasma  membrane)  

o  WND  Cu  transporKng  ATPase  (liver)  o  FerroporKn  

Andrews  NC,  The  iron  transporter  DMT1.  Int  J  Biochem  Cell  Biol.  1999  Oct;31(10):991-­‐4  

R'zik  S  et  al,  ReKculocyte  transferrin  receptor  (TfR)  expression  and  contribuKon  to  soluble  TfR  levels.  Haematologica.  2001  Mar;86(3):244-­‐51  

Yien-­‐Ming  Kuo  et  al,  The  copper  transporter  CTR1  provides  an  essenKal  funcKon  in  mammalian  embryonic  development.  PNAS  vol.  98  no.  12,  6836–6841    

6  

Iron  transport  in  enterocytes

7  

Copper  transport

Festa,  R.  A.,  &  Thiele,  D.  J.  (2011).  Copper:  an  essenKal  metal  in  biology.  Current  Biology,  21(21)  

Mechanisms  of  iron  import  &  export

Sukru Gulec et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014;307:G397-G409

©2014 by American Physiological Society

Matthias W. Hentze , Martina U. Muckenthaler , Bruno Galy , Clara Camaschella; Two to Tango: Regulation of Mammalian Iron Metabolism; Cell, Volume 142, Issue 1, 2010, 24 – 38

Use  of  import/export  systems  of  Iron  in  response  to  stress

Control  and  Func;on  of  Zn(II)  Ion   Increasing  free  [Zn2+]   Zn2+  as  a  signal  

MTF  =  metal-­‐response  element-­‐binding  TF  1  

Maret  W.  2013.  Adv  Nutr.  hqp://advances.nutriKon.org/content/4/1/82.full    

Metallothionein:  a  redox  sensor

A)  4  Zn-­‐clusters  in  the  alpha  subunit;  B)  3  Zn-­‐clusters  in  the  beta-­‐subunit  of  metallothionein  

Maret  W.  1997.  PNAS.  hqp://www.pnas.org/content/94/6/2233/F1.expansion.html  DeMoor  J,  et  al.  2001.  Toxicol.  Sci.  hqp://toxsci.oxfordjournals.org/content/64/1/67.full  

Sensing  Mechanism

Oqaviani  M.  2014.  Flipper  e  Nuvola.  hqp://flipper.diff.org/app/items/6366  Takahashi.  2012.  J  Hemat  Oncol.  hqp://www.jhoonline.org/content/5/1/41/figure/F1  

MTs  Protec;ve  Role  in  Metal  Toxicity

Pretreatment  with  ZnCl2  protects  against  intracellular  stress.  24-­‐h  pretreatment  with  100  μM  ZnSO4  lessens  toxic  effects  of  MeHg  exposure.  

Aschner  M.  1998.  Brain  Res.  hqp://dx.doi.org/10.1016/S0006-­‐8993(98)00947-­‐0  

Addi8onal  References:  Gaetke,  L.  M.,  &  Chow,  C.  K.  (2003).  Copper  toxicity,  oxidaKve  stress,  and  anKoxidant  nutrients.  Toxicology,  189(1),  147-­‐163.      Song,  I.  S.,  Chen,  H.  H.,  Aiba,  I.,  Hossain,  A.,  Liang,  Z.  D.,  Klomp,  L.  W.,  &  Kuo,  M.  T.  (2008).  TranscripKon  factor  Sp1  plays  an  important  role  in  the  regulaKon  of  copper  homeostasis  in  mammalian  cells.  Molecular  pharmacology,  74(3),  705-­‐713.      Festa,  R.  A.,  &  Thiele,  D.  J.  (2011).  Copper:  an  essenKal  metal  in  biology.  Current  Biology,  21(21),  R877-­‐R883.  

Ques;ons?