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Infertilità maschile

TAMOXIFENE

MIRCO CASTIGLIONI

U.O. C. di Urologia II- Andrologia e Riproduzione Assistita

Direttore Prof. Giovanni M. Colpi

A.O. San Paolo, Polo Universitario - Milano

Il successo di un fallimento

• Nei primi anni 70 un contraccettivo post-coitale fallito (ICI 46,474) è stato “reinventato” come la prima terapia mirata per il cancro della mammella.

• Il Tamoxifene è un modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni (SERM) con un ruolo stabilito nel trattamento e nella chemioprevenzione del cancro mammario ormonosensibile

• Un SERM può agire sia come agonista che come antagonista degli estrogeni, dipendendo dallo specifico tessuto bersaglio.

Plouffe et al, 2001

Neuroprotezione ?

↓ M. di Alzheimer

Tumore mammario

↓ colesterolo

↑ fattori coagulazione

↑2-7 x rischio di

Ca endometrio

↑ densità minerale ossea ↑ rischio TVP

Trattamento e

chemioprevenzione K

prostata/vescica

LES ?

Sclerosi Multipla

M Parkinson

Prevenzione

ginecomastia da

Bicalutamide

M di La Peyronie

Infertilità maschile

Maneesh N. et al Med Sci Monit, 2008; 14(9): RA144-148

cardioprevenzione

Meccanismo d’azione • Il citrato di Tamoxifene è stato

introdotto più di 30 anni fa come trattamento empirico dell’oligozoospermia idiopatica in considerazione della sua azione stimolante la secrezione delle gonadotropine per il blocco dei recettori per gli estrogeni e per il testosterone a livello ipotalamico e dell’ipotizzato effetto diretto sulla funzione delle cellule di Leydig (Zalaka et al, 1995) e sulla produzione di 5αDHT nei tubuli seminiferi e nell’epididimo (Comhaire, 1976, Smals et al, 1980)

Effetti collaterali degli antiestrogeni

• Nausea

• Cefalea

• Aumento di peso

• Riduzione della libido

• Alterazioni del campo visivo

• Vertigini

• Ginecomastia

• Dermatite allergica

Siddiq & Sigman, 2002

< 5%

Nessun effetto sul nascituro

Salata et al, 1993

• Il Tamoxifene è un antiestrogeno SERM dotato di minore attività estrogenica rispetto al clomifene.

• L’efficacia del trattamento con tamoxifene citrato sul tasso cumulativo di gravidanze nel lungo periodo è simile a quello delle tecniche di PMA (Buvat et al , 1983; Comhaire et al, 1995,1996;

Adamopoulos , 1997).

• Sulla base di questi dati,il tamoxifene citrato è stato proposto dal comitato operativo del WHO come il trattamento di prima linea dell’ oligozoospermia idiopatica.

( Rowe P, Comhaire F, Hargreave T, Mahmoud A. World Health Organization manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000:37–60.)

Cosa dice la letteratura ?

• Gli iniziali studi non controllati riportavano risultati impressionanti con un aumento sia della concentrazione spermatica che delle pregnancy rates (PR) Vermeulen &

Comhaire 1978; Bartsch & Scheiber 1981; Buvat et al 1983

• Tuttavia tutti i successivi studi controllati con l’utilizzo di 10 mg o di 20 mg /die hanno riportato risultati negativi

Willis et al 1977; Ainmelk et al 1987; Krause et al 1992

• La somministrazione di tamoxifene ha portato ad un raddoppio della concentrazione spermatica, ma non si è dimostrata in grado di produrre nessun miglioramento significativo nè della motilità nè della morfologia

Buvat et al , 1983

• Anche un RCT ha dimostrato un aumento della concentrazione e del numero di spermatozoi vitali ma non della motilità nè della morfologia

Kotoulas et al, 1994

In considerazione dei dati contrastanti forniti da studi, la maggior parte dei quali ben controllati, (Allag & Alexander 1979; Bartsch

and Scheiber 1981; Wang et al 1983; Check et al 1989) Kamischke e Nieschlag hanno effettuato una metanalisi delle terapie con antiestrogeni ( Clomifene e Tamoxifene) e hanno concluso che il trattamento non influisce significativamente sulle PR in 459 pazienti valutati (OR, 1.33; 95% CI, 0.78–2.28) Kamischke and Nieschlag 1999

Nel 2000 la Cochrane ha preso in considerazione 10 studi (solo 5 RCT) coinvolgenti 738 uomini affetti da infertilità idiopatica e trattati con antiestrogeni per almeno 3 mesi. La metanalisi di questi studi ha dimostrato un aumento del testosterone, ma la PR non era migliore rispetto ai controlli. Vandekerckhove et al 2000

Conclusioni dalla letteratura • Antiestrogens are reasonably inexpensive and safe

oral medications for the treatment for idiopathic male infertility, which explains their popularity.

• Anti-oestrogens appear to have a beneficial effect on endocrinal outcomes, but there is not enough evidence to evaluate the use of anti-oestrogens for increasing the fertility of males with idiopathic oligo-asthenospermia.

Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):Clomiphene or tamoxifen for idiopathic oligo/asthenospermia.

• Vandekerckhove P, Lilford R, Vail A, Hughes E.

Pazienti trattati ( Centro di Infertilità Ospedale Valduce – Como 1991-2009)

Infertilità di coppia in pazienti affetti da OAT ( o AT severa) idiopatica o con storia di criptorchidismo oppure sottoposti a correzione di varicocele da almeno 1 anno o con ultimo riscontro di FVS da almeno 1 anno.

SCHEMA DI TRATTAMENTO

Tamoxifene 10 mg x 2 /die per 3 mesi

Pazienti trattati con Tamoxifene (1991-2009) 150 casi

ETA’ MEDIA 34.5±10.5 (24-55)

VARICOCELE 38 (25.3%)

FVS 32 (21.3%)

CRIPTORCHIDISMO 21 ( 14%)

TESTOSTERONE ( ng/ml) 5.2 ±2.2

E2 (pg/ml) 36.8±28.1

FSH (mUI/ml) 7.5± 4.7

LH (mUI/ml) 4.1±4.4

Volume seminale 3.6±1.5

Concentrazione /mmc

14.447 (0-123.000)

Conta totale 40.250.000 (0-424.550.000)

Motilità tipo a+b % 20 (3-44)

Abnormi % 86 (66-99)

Stessa seminologa (W.H.O. 1992)

EVENTI AVVERSI

INSONNIA E AGITAZIONE

2

CALO LIBIDO E/O DE

2

GASTRALGIE 1

AUMENTO DI PESO

1

AUMENTO FORFORA

3

EFFLUVIUM CAPILLORUM

2

Controllo a 3 mesi

Pre Post

Volume (ml) 4.6 (0.5-10)

4.6 (1.2-9.5)

NS

Concentrazione /mmc 14.380 (60-121.300)

22.926 (2-143.660)

p= 0.002

Conta totale 50.2 x 106

( 0.11 x 106-425 x 106)

78.7 x 106

(0.08 x 106- 463 x 106)

p= 0.003

Mot a+b % 19.5 (0-44)

23 (0-46)

NS

Morf. Abnormi % 86 (66-97)

84 (62-99)

NS

Controllo a 3 mesi

It is concluded that tamoxifen exerts a

beneficial effect on sperm density and

number of live spermatozoa but it has no substantial effect in

sperm motility and morphology.

Kotoulas IG et al Fertil Steril. 1994 May;61(5):911-4.

ESAMI ORMONALI

• Testosterone, FSH, LH

6,1

8,4

5,2

8,1

9,7

8

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

T FSH LH

pre

post

NS p < 0.001

pre post FSH ≤ 8 18.502 29.134

FSH > 8 8.792 11.655

Concentrazione /mmc

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

pre post

FSH ≤ 8 FSH > 8

End point

Gravidanze a termine

12 ( 12.2%)

Dati seminali nelle gravidanze

Pre Post

Volume (ml) 3.2 (1.5-5)

3.4 (1.5-7)

NS

Concentrazione /mmc 9.843 (660-20.000)

21.723 (1260-58.330)

p= 0.03

Conta totale 32 x 106

( 1.8 x 106-87.5 x 106)

73 x 106

(3.3 x 106- 175x 106)

p= 0.02

Mot a+b % 18 (3-36)

22 (5-43)

NS

Morf. Abnormi % 84 (75-92)

79 (69-88)

NS

6,1

8,4

5,2

4,3

7

3,6

T FSH LH

pre gravidanze

ESAMI ORMONALI (gravidanze)

• Testosterone, FSH, LH

ESAMI ORMONALI (gravidanze)

• 17beta Estradiolo (E2)

35,7

32

30,0

31,0

32,0

33,0

34,0

35,0

36,0

E2

pre

gravidanze

• Un farmaco a brevetto scaduto come il tamoxifene ha 3 grandi vantaggi rispetto ai farmaci più recenti:

1. Molto più economico

2. Ben tollerato

3. Effetti collaterali ben conosciuti