nefritis lúpica

Nefritis LúpicaDra Olga Lidia Vera Lastra JSMI

Dr Gustavo Leal Alegre R4MI

7 de Abril 2016, Ciudad de México

Definición LES

Enfermedad autoinmune en la cual órganos y células son dañadas por anticuerpos anclados a tejido e inmunocomplejos

Prototipo de trastorno autoinmune multisistémico con un amplio espectro de presentaciones clínicas

Harrison's Principles of Internal Medicine, 19 ed. 2015EULAR Textbook on Rheumatic Diseases, 2012

Epidemiología

Prevalencia: 20 a 150 casos por 100,000 personasIncidencia: 1 a 25 por cada 100,000• 35% con evidencia de nefritis al momento del diagnóstico• 50-60% con nefritis los primeros 10 años de diagnostico

Mayor prevalencia • Afroamericanos, hispanos• Hombres

2.2% de pacientes en TRR en MéxicoSemin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257.

Arthritis Care & Research. 2012;64(6):797Lupus. 2006;15(5):308.

Diálisis y Trasplante. 2010; 31(1):7-11

Epidemiología

Tasas de mortalidad mayor a población general: 2.4-6.4Causas de muerte• Infecciones• Enfermedad cardiovascular• Daño renal• Cáncer

Afección renal• Mayor tasa de hospitalización• Factor mayormente asociado a mortalidad

Pacientes con LES y diálisis menor supervivencia a 5 años

Rev Bras Reumatol. 2015;55(1):1-21

Rheum Dis Clin N Am 42 (2016) 63-73

Clinical and Developmental Immunology, Volume 2012

Clinical and Developmental Immunology, Volume 2012

Patogenia

Genes susceptibles:

factores ambientales =

Respuesta inmune anormal

Activación de inmunidad innata •DNA, inmunocomplejos de DNA, RNA en autoantigenos RNA, virus? Bacterias?

Activacion anormal en inmunidad adaptativa

Disregulación linfocitos CD4+,

CD8+, T, B, células supresoras

Menor aclaramiento de

complejos inmunes y células apoptóticas (DNA

nucleosomal, proteínas, RNA,

prote´nas)

Persistencia de autoantígenos,

inmunocomplejos: Inflamación

Harrison's Principles of Internal Medicine, 19 ed. 2015

Harrison's Principles of Internal Medicine, 19 ed. 2015

Patogenia Nefritis

Combinación de anticuerpos con antígenos: Complejos inmunes•DNA, C1q, laminina, Sm, La, Ro, ubicuitina, ribosomas

Depósito:•Gloméurlo•Mesangio•subendotelio

Activación de complemento

Respuesta inflamatoria

Activación de factores

procoagulantes

Infiltración leucocitaria

Enzimas proteolíticas

Brenner and Rector’s The Kidney. 10ª Ed. 2016J Rheumatol. 2003;30(7):1495.

Nature Reviews Nephrology 8, 183-189 (2012)

Seminars in Nephrology, Vol 35, No 5, September 2015, pp 444–454

Seminars in Nephrology, Vol 35, No 5, September 2015, pp 444–454

Nat. Rev. Rheumatol. 6, 13–20 (2010).

Nature Reviews Immunology 13, 738–753 (2013)

MecanismosPatología Glomerular Patología TubulointersticialDepósito de complejos inmunes y activación del complemento mesangial y subendotelial

Depósito de complejos inmunes en vasos periglomerulares

Activación receptor Fc, TLR, y complemento

Activación complemento

Depósito subepitelial: Clase V Activación de células endoteliales, moléculas de adhesión luminales

Expresión local de citocinas y reclutamiento leucocitario

Producción local de anticuerpos por células B

Proliferación endotelial y mesangial Citocinas proapoptóticasDaño a barrera de filtración: proteinuria y hematuria

Daño tubular: proteinuria

Necrosis de células renales con cicatrización local

Atrofia tubular y vascular

Inflamación periglomerular Fibrosis intersticial por reparación insuficiente

Glomeruloesclerosis global

J Am Soc Nephrol 24, 2013

Mecanismos de daño glomerular distintos a depósito de inmunocomplejos

HipertensiónTrombosisLES y ANCA: Lesiones focales sin inmunocomplejosAnticuerpos antifosfolípido: Disfunción endotelial y plaquetaria• Microtrombosis renal sin trombosis sistémica

Brenner and Rector’s The Kidney. 10ª Ed. 2016

Clínica

EULAR Textbook on Rheumatic Diseases, 2012

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35

Serología y actividad renalAnticuerpo Prevalencia Antígeno Relevancia ClínicaAnticuerpos antinucleares

98% Antígenos nucleares Mejor prueba de tamizaje

Anti DNA de doble cadena

70% DNA de doble cadena Específico para LES, correlaciona con actividad renal, vasculitis, y general

Anti SSA 30% Complejo proteico para RNA hY, 60KDa y 52kDa

Asociado a menor riesgo de nefritis

Anti SSB 10% Complejo proteico 47 KDa con hY RNA

Menor riesgo de nefritis

C3, C4 - - Disminución asociada a actividad renal

Harrison's Principles of Internal Medicine, 19 ed. 2015

Reumatol Clin. 2010;6(5):268–272

Definición de caso

Proteinuria persistente >0.5g

Tira de orina más de 3+ proteínas

Cilindros celulares: eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos

Relación proteínas creatinina >0.5

Sedimento activo: >5 eritrocitos, >5 leucocitos en ausencia de infección, o cilindros leucocitarios o eritrocitariosBiopsia renal compatible

Glomerulonefritis mediada por complejos inmunes

Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, Junio 2012, pp 797–808

Biopsia Renal

Pacientes con evidencia clínica o bioquímica de afección renal• Proteinuria• Sedimento activo• Elevación de creatinina• Disminución de TFG

Pacientes con diagnóstico y tratamiento• Biopsia para modificar manejo

La presentación clínica no siempre corrlaciona con la biopsia

Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14(1):1.J Am Soc Nephrol. 2010;21(12):2028.

¿Correlación clínico patológica?

Síndome nefrótico y sedimiento blando:

Nefropatía membranosa por LES, GMN Proliferativa

Sedimento activo, sin proteinuria, creatinina

normal: Mínima mesangial contra proliferativa disfusa

Creatinina elevada, sedimento activo,

proteinuria nefrótica: NL proliferativa, pero también pueden tener semilunas: Modificación terapéutica

Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14(1):1.J Am Soc Nephrol. 2010;21(12):2028.

Indicaciones de Biopsia

Excreción de proteínas mayor a 500 mg por día

Sedimento urinario activo

Elevación de creatinina no explicada por otros mecanismos

Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Jun;64(6):797-808.Nefrologia 2012;32(Suppl.1)1-35

Reporte de biopsiaHistopatología: Diagnóstico y tratamiento

Se debería definir de acuerdo a las clases histológicas definidas el 2003 por ISN y RPS

Requiere microscopio ótico, inmunofluorescencia y microscopía electrónica

Incluir datos de actividad y cronicidad

Describir lesiones vasculares e intersticiales

Lesiones dinámicas y solapamiento

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35

Ejemplo:

Femenino de 21 años con LES MCA Laboratorio

EGO Normal Cr 0.6 Anti ds DNA 40 C3: 98, C4: 20

Biopsia renal MO normal Depósito C1q mesangial

Comprehensive Clinical Nephrology, 4ª ed. 2010

Ejemplo:

Femenino 23 años, LES MCA 2008 Tratamiento: Cloroquina 150 mg c 24 hrs Consulta de control: EGO con cilindros eritrocitarios Cr 0.5, Proteínas indetectables, Dep Cr 97 mL min C3: 66, C4:15, anti ds DNA 50 Biopsia renal: hipercelularidad mesangial Capilares normales

Comprehensive Clinical Nephrology, 4ª ed. 2010

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35

Ejemplo:

Femenino de 25 años, LES 6 m dx, HAS 2 meses dx Tx: MTX 20 mg/semana, PDN 10 mg/día,

amlodipino 5 mg/día Acude por hipertensión EGO: Hematuria, cilindros eritrocitarios, proteínas

+++ Cr 1.1, Proteínas 24 hrs: 600 mg C3: 40, C4: 10, anti DS DNA: 300 Bx: lesiones focales y segmentarias proliferativas

en <50% glomérulos afectados, cariorrexis, proliferación celular, con lesión que afecta más de la mitad del capilar glomerular con HL

Comprehensive Clinical Nephrology, 4ª ed. 2010

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35

Ejemplo: Masculino de 18 años quien ingresa por fiebre, artritis oligoarticular, edema, fiebre

39C, hematuria. TA 180/100, FC 93, FR 18 Clínica: Eritema malar, derrame pleural bilateral, edema msps ++/+++ Laboratorio: Urea: 220, Cr 3.3, Na: 125, K: 6.2, Hb 9, leu: 2,000, plaq: 114,000 ANA

1:320, C3: 25, C4: 2, anti ds DNA: 500, EGO: Eritrocituria, cilindruria, leucocituria, bacterias negativo, Proteínas en orina 24 hrs: 2.5 gr

Comprehensive Clinical Nephrology, 4ª ed. 2010

Ejemplo: Bx Renal: HE: Lesiones proliferativas difusas globales en el

total de glomérulos con trombos hialinos, infiltración leucocitaria de la MBG, hipercelularidad endocapilar

Comprehensive Clinical Nephrology, 4ª ed. 2010

Comprehensive Clinical Nephrology, 4ª ed. 2010

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35

Mecanismos inmunológicos de tratamiento

Esteroides

Inhiben fosfolipasa A2, ciclooxigenasa 2, sintetasa de óxido nítrico Inhiben la producción de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos Inhiben producción de IL1, IL2 y TNH alfa Inhibe la adhesión del neutrófilo al endotelio y quimiotaxis Inhibe la activación monocito/macrófago, quimiotaxis, y la habilidad de

reconocer antígenos Inhibe la respuesta proliferativa de linfocitos T a antígenos

Kelley’s Textbook of Rheumatology. Ed. 9 (2013) Elsevier-Saunders

Hidroxicloroquina

Interfiere procesamiento normal de antígenos Inhibe enzimas lisosomales Inhibe liberación de IL 1 Inhibe respuesta de PMN y linfocitos Mantenimiento NL

Kelley’s Textbook of Rheumatology. Ed. 9 (2013) Elsevier-Saunders

Azatioprina

Análogo de purina: Inhibe metabolismo de purinas Inhibe funciones del infocitos B y T Inhibe proliferación de células B y síntesis de anticuerpos Inhibe la actividad de linfocitos NK Mantenimiento NL

Kelley’s Textbook of Rheumatology. Ed. 9 (2013) Elsevier-Saunders

Ciclofosfamida

Agente alquilante Cruza con el DNA llevando a muerte celular Linfocitopenia B y T Inhibe síntesis de inmunoglobulinas

Kelley’s Textbook of Rheumatology. Ed. 9 (2013) Elsevier-Saunders

Micofenolato de mofetilo

Inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa Inhibe la síntesis de novo de purinas Esquemas de IR y mantenimiento

Kelley’s Textbook of Rheumatology. Ed. 9 (2013) Elsevier-Saunders

Esquemas de tratamiento

Esquemas ciclofosfamida

NIH• Ciclofosfamida mensual 6 meses IV 500-750

mg/m2,• Dosis trimestrales hasta 1 año de remisión• Considerar esquemas alternos con MMF o AZA• Ajuste en base a nadie leucocitario y FG• Prednisona 0.5-1mg/kg/día por 4 semanas• Decremento de la dosis semanal• Meta de prednisona: 0.25 mg/kg en días alternos

Kelley’s Textbook of Rheumatology. Ed. 9 (2013) Elsevier-Saunders

Esquemas ciclofosfamidaEuro-Lupus

• CFM dosis baja: 6 veces bisemanal 500 mg• CFM dosis alta: 6 veces mensuales 500mg/m2SC, seguidos de dos

pulsos con dosis mayor (+250 dependiendo leucocitos: máximo 1500 mg)

• Glucocorticoides: metilprednisolona IV 750 mg 3 días• Prednisona 0.5 mg/kg/día por 4 semanas• Disminución 2.5 mg cada 2 semanas• Mantenimiento con 5-7.5 mg prednisona hasta mes 30• Azatioprina 2mg/kg día dos semanas después de última infusión

de CFM hasta 30 meses después

Kelley’s Textbook of Rheumatology. Ed. 9 (2013) Elsevier-Saunders

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35

Rituximab

Reumatol Clin. 2016

Remisión completa

Autoimmunity Reviews 15 (2016) 93 – 101

Remisión Parcial o Completa

Autoimmunity Reviews 15 (2016) 93 – 101

Clin J Am Soc Nephrol 8: 154–161, 2013

Clin J Am Soc Nephrol 8: 154–161, 2013

Adversidades en realización de ensayos y esquemasEpigenéticaDistintos tipos de clases, presentaciones de NLDistintas presentaciones de la enfermedadDistintos criterios de remisión parcial y completaMúltiples fármacos, con múltiples esquemasMeta final:

• Sedimento normal• Creatinina normal• Erradicar proteinuria

Otras medidas de tratamiento

Antiproteinúricos

IECA ARA2 Pentoxifilina? Ambroxol?

Dieta adecuada a su estadio de ERC

• Grado de proteinuria

• Tipo de TRR y comorbilidades

Manejo y evaluación integral

ERC• Enfermedad renal

ósea• Anemia en ERC

Programas prediálisis

• Adecuación de acuerdo a entorno social

• Preferencias del paciente

• Fístula first?• Hemodiálisis

adecuada? $$• Barreras sociales

en contra de diálisis

• Cultura de trasplante

Lupus y ERC

LES activo en el inicio de diálisis: 55%5 años después: 6.5%

10 años después: 0%Mortalidad incrementada en los primeros 3 meses de diálisisDP mayor riesgo de infecciones asociadas a catéterPronóstico de diálisis: similar al de la población en diálisis por otros motivos

J Nephrol. 2003;16(6):787.Am J Kidney Dis. 1993;21(1):2.

Lupus y trasplante renal

Función del injerto similar a pacientes trasplantados con otras enfermedades

Recurrencia de NL en trasplante: 2 a 11%

Recurrencia de síntomas de LES: 6%

Lupus. 2005;14(1):95.Am J Kidney Dis. 2005;45(5):903.

Transplantation. 2006;82(5):612.