neuronenmodelle ii: das hodgkin-huxley modell dr. bernd grünewald

Neuronenmodelle II:Das Hodgkin-Huxley Modell

dr. bernd grünewald

www.ionenkanal.de

Alan Lloyd Hodgkin

Andrew Fielding Huxley

The squid (Loligo)

A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. The Journal of Physiology 117:500-544 (1952)

Nobelpreis für Medizin, 1963

Neuronenmodelle II:Das Hodgkin-Huxley Modell

1. Der Hintergrund

2. Leitfähigkeiten

3. Mathematik

4. Ionenkanäle

Loligo Riesenxone

http://www.quarks.de/tintenfisch/

Ein Aktionspotential besteht aus verschiedenen Phasen

Ruhepotential

Depolarisation Repolarisation

Nach-hyperpolarisation

Ruhepotential

Das Modell von Hodgkin and Huxley

Ereignisse während eines Aktionspotentials:

• Beim Ruhepotential sind die Na+-Kanäle geschlossen (nicht inactiviert, nicht activiert)

• Nach Depolarisation öffnen sich die Na+-Kanäle schnell, GNa ist erhöht

• Die Membran depolarisiert weiter

• Langsamer öffnen sich K+-Kanäle, GK steigt

• Na+-Kanäle schliessen sich (inactivieren)

• K+-Strom dominiert den Gesamtstrom

• Das Membranpotential repolarisiert

• Die K+-Kanäle bleiben noch geöffnt bei geringer GNa

• Nachhyperpolarisation (Vm nahe EK)

• Solange noch Na+-Kanäle inaktiviert sind: Refraktärzeit (Schwelle erhöht)

in ternal

external

Das Ersatzschaltbild eines Neurons

Die Membran wirkt als Kondensator mit der Kapazität (Cm) und als Ohmscher Widerstand (Rm).

Rm und Cm sind parallel geschaltet (RC-Glied).

Spannungsabhängige Kanäle können als regelbare Widerstände aufgefaßt werden.

in ternal

external

Das Ersatzschaltbild eines Neurons

Die Membran wirkt als Kondensator mit der Kapazität (Cm) und als Ohmscher Widerstand (Rm).

Rm und Cm sind parallel geschaltet (RC-Glied).

Spannungsabhängige Kanäle können als regelbare Widerstände aufgefaßt werden.

Der Gesamtstrom, der über eine Membran fließt, setzt sich aus den verschiedenen Einzelströmen additiv zusammen.

IonC II mI

dt

dVCI mC )( IonmIonIon EVgI

lNaKm IIIdt

dVC mI

)())(,())(,(Im llNaNaKKm EVgEVtVgEVtVgdt

dVC

)( IonmIonIon EVgI in ternal

external

Berechnung des Membranstromes

Hodgkin & Huxley:gNa und gK sind Funktionen der Zeit (t) und des Membranpotentials (Vm);Die Depolarisation der Membran bewirkt eine Erhöhung von gNa und gK;die Änderungen von gNa und gK benötigen Zeit und ihre Kinetiken unterscheiden sich. Die Änderungen von gNa und gK sind graduiert und durch Repolarisation reversibel.

lNaKm IIIdt

dVC mI

)())(,())(,(Im llNaNaKKm EVgEVtVgEVtVgdt

dVC

)( IonmIonIon EVgI in ternal

external

Berechnung des Membranstromes

Hodgkin & Huxley haben diese Funktionen experimentell bestimmt:

gNa(Vm), gNa(t) bzw.

gK(Vm), gK(t)

Zeit- und Spannungsabhängigkeit von GNa und GK

Die Messung von GNa und GK während eines Spannungssprunges liefert GNa(Vm,t), bzw. GK(Vm,t).

Vier Beobachtungen:

1. Die Leitfähigkeiten (GNa, GK) sind umso höher, je höher Vm ist.

2. Der Anstieg von GNa, GK wird umso schneller, je stärker die Membran depolarisiert wird.

3. Es gibt eine Verzögerung zwischen Depolarisation und Anstieg von GNa, GK – besonders bei GK.

4. Der Anstieg von GNa ist transient, der von GK ist anhaltend.

Nam

mNamNa

EV

tVItVg

,,

Km

mKmK

EV

tVItVg

,,

delay

Die Dynamik von GNa, GK sind komplex. GNa wird von zwei Prozessen reguliert: Aktivierung und Inaktivierung!

Formulierung des mathematischen Modells

"Gating particles" (Torpartikel) können sich innerhalb der Membran bewegen. Im permissiven Zustand sind die Tore offen. Strom kann fliessen. Ansonsten sind die Tore geschlossen; kein Strom fließt.

K+-Kanäle besitzen nur ein Aktivierungstor(n).

Na+-Kanäle besitzen Aktivierungs- und Inaktivierungstore (m,h). Nur wenn beide Tore offen sind, kann Strom fliessen.

Die Raten, mit der sich GNa, GK nach einer Depolarisation ändern, werden durch die Raten der Verteilung der "gating particles" innerhalb der Membran bestimmt.

Formulierung des mathematischen Modells

m = gating particle, das in Membran bewegt wird.

m = permissiver Zustand;m-1 = nonpermissiver Zustand.

, = spannungsabhängige Ratenkonstanten

m (1-m)m

m

Der Übergang zwischen permissivem und nonpermissivem Zustand folgt einer Kinetik 1. Ordnung:

Veränderungen in Vm ändern die Verteilung der "gating particles"

m0: beim Ruhepotential sind keine particle im permissiven Zustandm: bei starker Membrandepolarisation sind alle particle im permissiven Zustand.

Übergang zwischen Zuständen braucht Zeit!

Abschätzung der Anzahl der "gating particles" durch Hodgkin and Huxley:

experimentelle Daten

__ Gleichungen, um die Daten zu fitten

Die besten Fitkurven wurden für m3h and n4 erzielt!

htmttNa eeVmgNag //)(3

1max

Formulierung des mathematischen Modells

Veränderungen in Vm ändern die Verteilung der "gating particles"

m0: beim Ruhepotential sind keine particle im permissiven Zustandm: bei starker Membrandepolarisation sind alle particle im permissiven Zustand.

Übergang zwischen Zuständen braucht Zeit!

Formulierung des mathematischen Modells

Wir sind fast am Ziel!!

Die Leitfähigkeiten hängen von den Aktivierungs- und Inaktivierungstoren (gates) ab: m,n,h.

4*max ngg kk

hmgg NaNa3*

max

mmdtdm mm )1(m (1-m)

m

m

Die Übergänge von m,n,h werden durch Reaktionskinetiken 1. Ordnung beschrieben. Solch eine Kinetik kann mithilfe von einfachen Differentialgleichungen berechnet werden.

Aktivierung Inaktivierung

Formulierung des mathematischen Modells

Während einer Membrandepolarisation folgt die Veränderung der Leitfähig-keiten zum Gleichgewichtszustand einer einfachen Exponentialgleichung:

4*max ngg kk

hmgg NaNa3*

max

Die Lösung dieser Differentialgleichung (Kinetik 1. Ordnung) ergibt:

mmdtdm mm )1(

activation inactivation

htmttNa ehemgNag /0/)(331max 44 /1max ntK engKg

mtemmmtm /0)(

Formulierung des mathematischen Modells

Jetzt müssen wir nur noch unsere Gleichungen für den Gleichgewichtszustand und die Kinetik zusammenbringen um den Gesamtstrom der Membran (Im) bei allen Membranpotentialen (Vm) zu berechnen!

mmmm

mmm

VV

VVm

44 /1max ntK engKg

)())(,())(,(Im llNaNaKKm EVgEVtVgEVtVgdt

dVC

htmttNa ehemgNag /0/)(331max

Alan Lloyd Hodgkin

Andrew Fielding Huxley

In ihren klassischen Arbeiten postulierten Hodgkin and Huxley viele Eigenschaften von Ionenkanälen:

• Gating

• Gating particle Bewegung

• Ionenselektivität

• Inaktivierung

.... lange bevor die ersten Ionenkanäle überhaupt gemessen wurden.

Wie Kanäle wirklich funktionieren: Patch Clamp

Die Patch Clamp Technik - Einzelkanalmessungen

Bert Sakmann, Erwin NeherNobelpreis für Medizin, 1991

Molecular structure of the potassium channel at atomic resolution

Roderick MacKinnon,The Rockefeller UniversityNobel prize in chemistry, 2003

The electron density map (blue mesh) of a mammalian K+ channel was calculated at 2.9 Å resolution

voltage sensor

Long et al. Science 2005

Molecular structure of the potassium channel at atomic resolution

Simulationssoftware

SNNAP 8.0 - Simulator for Neural Networksand Action Potentials http://snnap.uth.tmc.edu

NEURON http://www.neuron.yale.edu

GENESIS - GEneral NEural SImulation Systemhttp://www.genesis-sim.org

HHsim - Graphical Hodgkin-Huxley Simulator (Matlab-basiert, für die Lehre) http://www-2.cs.cmu.edu/~dst/HHsim/