Связь метаболического синдрома с...
Post on 23-Mar-2021
10 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Связь метаболического синдрома с остеоартритом: акцент на
лечение подагры
В.И.Мазуров
Остеоартрит в XXI веке: новые вызовы
• Частота патологии суставов продолжает расти
• > половины населения старше 50 лет страдает заболеваниями опорно-двигательной системы в экономически развитых странах
• > 10% населения планеты старше 60 лет имеет клинические проявления остеоартрита
• к 2030 году ОА станет преобладающей причиной инвалидизации в общей популяции
• Общие затраты на лечение ОА в США ежегодно составляют ~1 трлн $
• Пациенты с остеоартритом хотят получать лечение, сохраняющее высокий уровень двигательной активности.
Madry H, · Kon E, · Condello · V, Peretti GM, Steinwachs M, Seil R, Berruto M, Engebretsen L, Filardo G, Angele P (2016) Early osteoarthritis of the knee. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 24:1753–1762. Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola R, Price AJ, Vincent TL, Weinans H, Carr AJ (2015) Osteoarthritis. Lancet 386:376–387 Thomas E, Peat G, Croft P. Defining and mapping the person with osteoarthritis for population studies and public health. Rheumatology (Oxford). 2014; 53(2):338-45
Наиболее частые коморбидные заболевания при ОА
• Ожирение > 25%
• Сахарный диабет > 35%
• Артериальная гипертензия > 50%
• ИБС и сердечная недостаточность > 25%
• Другие скелетно- мышечные заболевания > 70%
• Заболевания ЖКТ >30%
• Флебит > 25%
Затеев А.В., 2015
Фенотипы ОА
• Возраст-ассоциированный
• Генетически детерминированный
• Эстрогензависимый
• Кристалл-индуцированный
• Метаболический (в т.ч. диабет-индуцированный)
• Посттравматический
• Фенотип с минимальным поражением суставов
• Фенотип с сильными мышцами
• Фенотип без ожирения и со слабыми мышцами
• Фенотип с ожирением и слабыми мышцами
• Депрессивный фенотип
Knoop J. et al., 2011
Метаболический синдром
• В соответствии с критериями Adult Treatment Panel III (ATPIII), метаболический синдром определяется при наличии как минимум трех из нижеперечисленных пяти критериев:
• (1) увеличенный объем талии (мужчины ≥102 cм, женщины ≥ 88 см),
• (2) повышение уровня триглицеридов (≥1.7 ммоль/л или терапия для понижения уровня триглицеридов),
• (3) снижение уровня ХС ЛПВП (мужчины <1.03 ммоль/л, женщины <1.3 ммоль/л или терапия для сниженного ХС ЛПВП ),
• (4) артериальная гипертония (АД ≥ 130/85 мм рт. ст. Или антигипертензивная терапия),
• (5) гипергликемия натощак(≥5.6 ммоль/л или сахароснижающая терапия).
Микрокристаллический остеоартрит
Наличие в суставе кристаллов
Активация NLRP3 инфламмасом в синовиальных макрофагах
Гиперпродукция ИЛ-1β and ИЛ-18
Воспалительные и деструктивные изменения в суставах
Adapted from Cur Rheum Repo 2009, 11:141–147
Подагра, гиперурикемия и риск развития кардиоваскулярных осложнений
Гиперурикемия занимает важное место в патогенезе АГ, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности
Общая характеристика подагры*
Основные клинические проявления подагры: • рецидивирующие атаки острого артрита • накопление кристаллов моноурата натрия в тканях с образованием тофусов • нефролитиаз • подагрическая нефропатия
В развитии подагры выделяют четыре стадии:
• бессимптомная гиперурикемия с отсутствием депозитов МУН • бессимптомная гиперурикемия с наличием депозитов МУН, но без симптомов или
анамнеза подагры (отсутствие приступов артрита и тофусов) • депозиты МУН с текущим (острый подагрический артрит) или предшествующим
эпизодом подагрического артрита (межприступный период при отсутствии артрита на текущий момент)
• хроническая тофусная подагра (пациенты с тофусами, хроническим артритом, функциональными нарушениями)
*Российские клинические рекомендации. Ревматология. Подагра (Под ред. Акад. РАН Е.Л.Насонова), ГЭОТАР-Медиа, 2017
Гиперурикемия
• Гиперурикемия (ГУ) является одним из важнейших патогенетических механизмов и проявлений подагры
• ГУ возникает в результате избыточной выработки (10%) или недостаточной секреции*
• Коррекция ГУ обязательна для достижения успеха лечения подагры
• Контроль уровней МК позволяет снизить накопление уратов, размер тофусов, снижение частоты приступов подагры
• Целевой сывороточный уровень мочевой кислоты < 360 мкмоль/л
* - Pittman JR, Bross MH. Diagnosis and management of gout. Am Fam Physician, 1999, 59: 1799–1806, 1810.
Национальные рекомендации «Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь
почек: стратегии кардио-нефропротекции»
• Разработаны Комитетом экспертов Российского кардиологического общества (РКО),
• Научного общества нефрологов России (НОНР), Российской ассоциацией эндокринологов
• (РАЭ), Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ),
• Национального общества по изучению атеросклероза (НОА), Российского научного
• медицинского общества терапевтов (РНМОТ)
Основные положения рекомендаций
• Патогенетической основой развития сочетанного повреждения сердечно-сосудистой системы и почек при метаболическом синдроме является инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, активация симпатической нервной системы и РААС, гиперурикемия и развитие эндотелиальной дисфункции, что приводит к стойкой вазоконстрикции и активации тромбогенеза
• Основой ХБП и МС яаляются нефропатии метаболического генеза – диабетического, уратного, ассоциированного с ожирением, а также гипертоническим нефроангиосклерозом
• Реабсорбция натрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона увеличивается под влиянием инсулина; это приводит к задержке жидкости, развитию гиперволемии и формированию АГ.
Гиперурикемия
• Окисление ЛПНП
• Пероксидация липидов
Агрегация тромбоцитов
Атеросклероз
Тромбозы
Артериальная гипертензия
ГИПЕРУРИКЕМИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Подавление продукции NO
Эндотелиальная дисфункция
Почечная артериолопатия
Общие подходы к лечению остеоартрита
• Нелекарственные методы лечения • Снижение массы тела
• Отказ от интенсивной нагрузки на суставы
• Ежедневная незначительная нагрузка на суставы (ходьба, плавание)
• Использование трости в острый период
• Лекарственные средства для местного применения • НПВП пластыри/гели
• Перцовые пластыри/гели
• Лекарственные средства системного действия • Парацетамол/НПВП
• SYSADOA (глюкозамин±хондроитин, диацереин)
• Дулоксетин
• Опиодные анальгетики
• Лекарственные средства для внутрисуставного введения • Глюкокортикоиды (соли бетаметазона («дипроспан») или триамцинолона «кеналог»); липоталон (синтетический
ГК, Recordati Pharma, Германия).
не чаще 3 раз в в год!
• Гиалуроновая кислота (резерв!)
• Хирургические методы лечения (эндопротезирование)
По материалам: 1. Мазуров В.И. Болезни суставов: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2008. - 397с. 2. Насонов Е.Л. Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720с.
Влияние ЛП на метаболизм МК
Группы уратоснижающих препаратов по механизму действия:
1. Снижение образования МК - ингибиторы
ксантиноксидазы • аллопуринол (300 – 600 мг/сутки) • фебуксостат (80-120мг / сутки)
2. Снижение реабсорции МК в проксимальных почечных канальцах • бензпромарон • пробенецид
Уратоснижающая терапия*
Показания для назначения уратоснижающей терапии: • Пациенты, у которых отмечаются:
• стойкая гиперурикемия
• острые атаки артрита,
• хронический артрит,
• тофусы
• Пациенты с дебютом подагры в возрасте менее 40 лет + почечная патология + коморбидность – уратоснижающая терапия должна быть назначена после первого же приступа
• Пациенты с неосложненной подагрой при неэффективности нефармакологических методов лечения
*Российские клинические рекомендации. Ревматология. Подагра (Под ред. Акад. РАН Е.Л.Насонова), ГЭОТАР-Медиа, 2017
Целевые показатели для терапии*
• Поддержание уровня мочевой кислоты ниже точки супернасыщения сыворотки уратами (<360 мкмоль/л)
• Для пациентов с тяжелой тофусной подагрой – желательно поддержание сывороточного уровня МК < 300 мкмоль/л
• Длительное поддержание сывороточного уровня мочевой кислоты < 180 мкмоль/л не рекомендуется
Фебуксостат
Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы
Фебуксостат – механизм действия
Фебуксостат: • селективный непуриновый ингибитор обеих форм (окисленной и восстановленной)
ксантиноксидазы (КО) • формирует аффинный комплекс с обеими формами КО • не разрушается под действием окислительного статуса кофакторов, вследствие чего
длительно не происходит реактивация энзима • не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или
пиримидинов, таких как: • гуаниндезаминаза, • гипоксан-тингуанинфосфорибозилтрансфераза, • оротат-фосфорибозилтрансфераза, • оротидин-монофосфатдекарбоксилаза, • пурин-нуклеозидфосфорилаза
Фебуксостат – производное 2-арил-тиазола - 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильная кислота
Фебуксостат
Разработан японской компанией Teijin в 1996 г.
Зарегистрирован: • в Евросоюзе в 2008 г. • в США в 2009 г. • В Японии в 2011 • в Российской Федерации в 2016 г.
В России известен под двумя торговыми марками:
• Аденурик® - компания «Берлин-Хеми/А. Менарини» (Германия)
• Азурикс® - АО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское» (РФ)
Форма выпуска – таблетки в дозе 80 мг и 120 мг
Фебуксостат – основные КИ* Исследование Характеристика группы
пациентов Препараты сравнения,
длительность лечения
Результаты
Эффективность Безопасность
FACT (2005)
n = 760, средний возраст -52 года,
уровень мочевой кислоты -583,0 ± 9,8 мкмоль/л
аллопуринол 300 мг/сут и фебуксостат 80-120 мг/сут 52 недели
В группе фебуксостата 80 мг целевых значений мочевой кислоты достигали чаще, чем в группе аллопуринола 300 мг/сут (53 и 21% соответственно)
Группы не различались по частоте НР и серьезных НР
APEX (2008)
n = 1072, средний возраст -52 года,
уровень мочевой кислоты -583,0 ± 9,8 мкмоль/л
плацебо, аллопуринол 300 мг/сут и фебуксостат 80-240 мг/сут 28 недель
Оба препарата оказались эффективнее плацебо. В группе фебуксостата 80 мг целевых значений мочевой кислоты достигали чаще, чем в группе аллопуринола 300 мг/сут (76 и 41% соответственно)
Группы не различались по частоте НР и серьезных НР
EXCEL** (2009)
n = 1086, средний возраст -51 год,
уровень мочевой кислоты -583,0 ± 9,8 мкмоль/л
аллопуринол 100-300 мг/сут и фебуксостат 80-120 мг/сут 40 месяцев
Оба препарата при длительном применении способствовали достижению и поддержанию целевого уровня мочевой кислоты при сокращении частоты приступов подагры. Последние были сведены практически к нулю через 32 месяца наблюдения
CONFIRMS (2010) n = 2268,
средний возраст - 53 года, уровень мочевой кислоты -571,0 ± 9,6
мкмоль/л
аллопуринол 200-300 мг/сут и фебуксостат 40-80 мг/сут 6 месяцев
В группе фебуксостата 80 мг целевых значений мочевой кислоты достигали чаще, чем в группе аллопуринола 300 мг/сут (67 и 42% соответственно)
Группы не различались по частоте НР и серьезных НР
* Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина, «Современные возможности контроля гиперурикемии при подагре» (Эффективная фармакотерапия, 19/2018) ** Открытая фаза исследований FACT и APEX
Фебуксостат – основные КИ: безопасность
Исследование Территория Количество пациентов
Возраст Препараты сравнения,
длительность лечения
Цель Дизайн Первичная конечная точка
FAST (EMA) (с 2011)
Англия, Шотландия, Дания
5 706 60-70 (м) 60-75 (ж)
аллопуринол в оптимальной дозе, фебуксостат 80 мг с повышением до 120 мг
Изучение кардиоваскулярной безопасности
Проспективное, открытое, рандомизированное с маскированием конечных точек
Первый эпизод после рандомизации, включающий в себя события: • госпитализация по поводу
нефатального коронарного синдрома / инфаркта миокарда
• нефатального инсульта • смерть из-за сердечно-
сосудистого события
Результаты исследования FAST еще не опубликованы
CARES США, Канада, Мексика
6 190 Аллопуринол 200-600 мг/день (N=3092) Фебуксостат 40-80 мг/день (N=3098)
Изучение кардиоваскулярной безопасности
Рандомизированное двойное слепое, мультицентровое, контролируемое исследование у пациентов с подагрой и сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями
• кардиоваскулярная смерть • нефатальный инфаркт миокарда, • нефатальный инсульт • экстренная реваскуляризация
при нестабильной стенокардии
Азурикс® - показания к применению
• Хроническая гиперурикемия при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе)
• Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг)
Препарат предназначен для применения у взрослых
Азурикс® - противопоказания
• Повышенная чувствительность к фебуксостату и/или к любому из вспомогательных веществ
• Детский возраст до 18 лет
• Беременность и период грудного вскармливания
Азурикс® - применение с осторожностью • Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина
<30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно)
• Печеночная недостаточность
• Аллергические реакции в анамнезе
• Ишемическая болезнь сердца
• Застойная сердечная недостаточность
• Заболевания щитовидной железы
• Одновременное применение с меркаптопурином/ азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности)
• Состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен)
• Синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен)
Азурикс® - побочные явления
Наиболее частые побочные эффекты у пациентов с подагрой: • приступ подагры
• нарушение функции печени
• диарея
• головная боль
• тошнота
• кожная сыпь
• отеки
Степень выраженности – легкой или средней тяжести
Азурикс® - способ применения и дозы (подагра)
• Начальная доза - 80 мг
• Один раз в сутки
• Контроль концентрации МК в сыворотке крови через 2-4 недели (целевой показатель - 6 мг/дл (357 мкмоль/л)
• достижение целевых показателей – продолжение терапии • при недостижении целевых показателей - доза может быть увеличена до
120 мг в сутки
• Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина не менее 6 месяцев
• При развитии приступа на фоне применения препарата, прием следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры
Совместное применение фебуксостата и диацереина ингибирует ответные реакции IL-1β и улучшает клиническую симптоматику
пациентов с рефрактерной подагрой
• 64 пациента с рефрактерной подагрой были рандомизированы в 2 группы: • фебуксостат • фебуксостат + диацереин
• Через 12 недель группа с комбинированным лечением показала лучшие значения по:
• Показателям ВАШ • Частоте обострений артрита • Шкале оценки общего качества жизни • По снижению средней потребности эторикоксиба • Снижению уровней IL-1β и амилоида А
• Не было отмечено различий в частоте нежелательных явлений между двумя группами
Combination Therapies of Diacerein and Febuxostat Inhibit IL-1β Responses and Improve Clinical Symptoms in Patients With Refractory Gout
American Journal of Therapeutics: May 2017 - Volume 24 - Issue 3 - p e290–e297 doi: 10.1097/MJT.0000000000000284
• Препарат для симптоматического лечения остеоартроза тазобедренных и коленных суставов, снимает воспаление, действует на основную причину их возникновения.
• Уменьшает степень деградации хрящевой ткани1,2
• Снижает риск развития нежелательных явлений по сравнению с традиционными НПВП1
• Эффект последействия сохраняется в течение 3-х месяцев3
Способ применения и дозы:
• по 1 капсуле (50 мг) х 2 раза в сутки (утром и вечером).
• лечение проводится непрерывно длительно или курсами продолжительностью не менее 4 месяцев.
1 Каратеев А.Е. «Достоинства и недостатки диацереина», «Современная ревматология» №4, 2014
2 Лила А.М., Мартынова Л.В. «Диацереин в терапии остеоартрита коленных суставов: результаты сравнительного исследования», регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 05.04.2016 стр. 70-
77
3 «ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Ревматология, травматология и ортопедия» №2 (26) l 2014, II Евразийский конгресс ревматологов. Современные возможности выбора терапии
при остеоартрозе.
Диартрин
Спасибо за внимание!
top related