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BIOTRANSFORMAÇÃO
Modificação da estrutura molecular de um fármaco por meio de reações
metabólicas enzimáticas, gerando uma nova substância química - o metabólito.
BIOTRANSFORMAÇÃO
- Evolução: Metabolismo oxigênio > síntese de compostos endógenos > biotransformação de fitotoxinas > biotransformação de químicos industriais - Características das enzimas de biotransformação Famílias de enzimas Falta de especificidade de substrato (vant x desvant) Metabolismo de compostos endógenos Localizadas principalmente no fígado Retículo endoplasmático e mitocôndria (Fase I) Retículo endoplasmático e citossol (Fase II)
REAÇÕES DE FASE I:
funcionalizam grupos reativos para a reação de fase II Oxidação (95%) Redução Hidrólise
ENZIMAS DE FASE I
• Citocromo P450 • Epóxido Hidrolase • Aldeído Desidrogenase • Álcool Desidrogenase • Monoamina Oxidase • Flavina-monooxigenase • Prostaglandina H Sintase • Xantina Oxidase • Carboxilesterase
REAÇÕES DE FASE II
Reações de conjugação com grupos hidrofílicos Dificultam interação com receptor ou enzima
ENZIMAS DE FASE II
• Uridina glucuronosil transferase • Glutationa S-transferase • N-acetil transferase • Metil transferase
Citocromos P450 (CYP)
- Principais enzimas de biotransformação - Presente em todas as formas de vida estudadas até agora
- Indutíveis por diversos compostos ambientais - Nome devido ao espectro peculiar com absorção máxima em 450 nm - Nomenclatura baseada na semelhança entre sequências de aas. Superfamília (10%) CYP Família (40%) CYP1 Subfamília (70%) CYP1A Membros individuais CYP1A1
INDUTORES ENZIMÁTICOS INDUTOR FÁRMACOS AFETADOS
Benzopireno Teofilina
Barbitúricos Barbitúricos, cloranfenicol, cortisol, clorpromazina, cumarínicos, estradiol, testosterona, fenilbutazona, fenitoína
Fenilbutazona Cortisol, digitoxina
Rifampicina Cumarínicos, digitoxina, metoprolol, glicocorticóides, metadona,
anticoncepcionais orais, propranolol
INIBIDORES ENZIMÁTICOS INIBIDOR FÁRMACOS AFETADOS
Cloranfenicol Antipirina, dicumarol, tolbutamida
Cimetidina Clordiazepóxido, diazepam, warfarina
Cetoconazol Ciclosporina, astemizol, terfenadina
Fenilbutazona Fenitoína, tolbutamida
Grapefruit Alprazolam, atorvastatina, ciclosporina, cisaprida
Dissulfiram Antipirina, álcool, fenitoína, warfarina
Álcool Clordiazepóxido, diazepam, metanol
FARMACOGENÉTICA A. MOTULSKY (University of Washington - JAMA, 165: 835, 1957) A. VOGEL (Free University of Berlin - Ergebn. Inn. Med. U. Kinderh, 12: 52, 1959)
FARMACOGENÔMICA
“A Farmacogenética trata das respostas farmacológicas e de suas modificações
por influências hereditárias”.
WERNER KALOW (University of Toronto) in:
Pharmacogenetics - Heredity and response to Drugs 1962
Reações Adversas
• Causa de 2 milhões de internações • Uma das principais causas de morte (100.000 mortes
nos EUA) • Difícil determinação de quem terá reação adversa • Sistema de administração não individualizada
VARIABILIDADE TERAPÊUTICA
Dose
Con
cent
raçã
o pl
asm
átic
a de
feni
toín
a (m
g/L)
Lund, L. in: Biological effects of drugs in relation to their plasma concentration. D.S. Davies and B.N.C. Prichard, Macmillan, London and Basingstoke,1973, pp: 272-273
CME
CT
VARIABILIDADE FARMACOCINÉTICA Caracterização Fenotípica/Genotípica
Evans et al. Br Med J, 1961: 2485-91
Diferenças étnicas
VARIABILIDADE FARMACOCINÉTICA Caracterização Fenotípica/Genotípica
Kalow Clin Pharmacokinet 1982
VARIABILIDADE GENÉTICA
ALELO – forma variante de um gene GENES POLIMÓRFICOS – variantes alélicas ocorrem em
pelo menos 1% da população
GENE • Unidade de
herdabilidade
• Uma porção da molécula do DNA
• Sequência codificante de uma proteína
Proteína
DNA
AUG CUC GCU GAA AUU UGU ACC UAA
Met Leu Ala Glu Ile Cys Thr Stop
AUG CUC ACU GAA AUU UGU ACC UAA
Met Leu Thr Glu Ile Cys Thr Stop
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
Caso: bebê morre duas semans após nascimento
• Bebê apresentava alto nível plasmático de morfina.
The Lancet 2006 vol 368, p704
• Leite maternos continha níveis altíssimos de morfina.
• A mãe havia tomado Tylenol #3 (paracetamol + codeína) após o parto para dor por episiotomia.
DADOS
• Perfil genético materno levou à metabolização ultra-rápida da codeína.
The Lancet 2006 vol 368, p704
• Grande quantidade de morfina foi eliminada pelo leite materno.
• O bebê é incapaz de metabolizar a morfina.
RAZÕES
Caso: bebê morre duas semans após nascimento
Pré-Genômica
Compara polimorfismos genéticos em grupos fenotípicos
Fármaco
Genótipo
Farmacogenética
Compara polimorfismos genéticos em grupos fenotípicos
Fármaco
Genótipo
Farmacogenômica
Compara fenótipos em grupos genotípicos
Genótipo
FARMACOGENÉTICA/FARMACOGENÔMICA
McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21
Terapia Personalizada
META DA FARMACOGENÔMICA
Pacientes com mesmo diagnóstico Identificar pacientes insensíveis e hiper-sensíveis Identificar pacientes insensíveis
Manter o medicamento e a
dose-padrão
Pacientes com mesmo diagnóstico
Mudar o medicamento
ou a dose
Evans, Johnson. Annu Rev Genomics Hum Genet 2001.
"The right medicine to the right person at the right dosage at the
right time"
--Tommy Thompson, former U.S. Health and Human Services Secretary
Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004, 76: 18-26
MONO-OXIGENASES DO CITOCROMO P450
CYP2C 20% enzimas P450 nos microssomas hepáticos
CYP2C9 Diversos fármacos clinicamente relevantes
• Anticoagulantes • Antiinflamatórios • Hipoglicemiantes
Lee e cols., 2002
Figura 1: Localização de cinco polimorfismos CYP2C9
CYP2C9*4 Japonês (Imai e cols., 2000)
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240
Tempo (h)
[Sérica T
xB
2]
*1/*1 *1/*2 *1/*3
100
80
0
20
40
60
Influence of CYP2C9 genotypes on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam
J. A. Perini, R. Vianna-Jorge, A. R. Brogliato and G. Suarez-Kurtz
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS 2005
0 24 48 72 96 120 144 156 1680
2
4
6
8
10
Tempo (h)
[Piro
xic
am
] (
g.m
l-1) *1/*1
*1/*2 *1/*3
0 1 2 3 40
5
10
15
20
wild-type CYP2C9variant CYP2C9
Time (weeks)
Inci
denc
e of
ble
edin
g (%
)
Figure 1: Time-course of serious bleeding events according to CYP2C9 genotype. Data correspond to the incidence of first bleeding episodes and are presented as the % number of new events in each genotype group at each time point.
CYP2C9 genotypes and the quality of anticoagulation control with warfarin therapy among Brazilian patients
M. V. Lima, G. S. Ribeiro, E. T. Mesquita, P. R. Victer, R. Vianna-Jorge
VARIABILIDADE FARMACOGENÉTICA
Atividade da enzima tiopurina-metiltransferase e sensibilidade ao tratamento com tiopurinas
CORRELAÇÃO ENTRE FENÓTIPO E GENÓTIPO
Usando a informação genética para caracterização molecular da doença, para prever o metabolismo de
fármacos e estimar o ajuste de doses
Medicina Personalizada
+ Proteômica + Exames de Imagem + Epidemiologia Clínica + …..
Biotecnologia Bioinformática + Genômica +
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