The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO BEROMUN 1 mg pó e solvente para solução para perfusão. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Um frasco para injectáveis contém 1 mg de tasonerminaa (Factor de Necrose Tumoral alfa-1a; TNFα-1a) apresentando uma actividade de 3,0-6,0 x 107 UI. Após reconstituição, a concentração é de 0,2 mg/ml. Excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução para perfusão (para perfusão isolada do membro; ILP) contendo uma quantidade nominal de 1 mg de tasonermina. A solução reconstituída destina-se exclusivamente à utilização na perfusão isolada do membro (ILP). 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O produto é utilizado como adjuvante da cirurgia para a remoção subsequente do tumor, para prevenir ou retardar a amputação, ou como tratamento paliativo em sarcomas das partes moles irresecáveis dos membros, em associação com o melfalan, através de perfusão hipertérmica moderada isolada do membro (ILP). 4.2 Posologia e modo de administração BEROMUN: Membros superiores: 3 mg de dose total por perfusão isolada do membro. Membros inferiores: 4 mg de dose total por perfusão isolada do membro. Melfalan: A dose de melfalan deve ser calculada de acordo com o método de volume-litro de Wieberdink1, até uma dose máxima de 150 mg. 13 mg/litro perfundidos no volume do membro superior. 10 mg/litro perfundidos no volume do membro inferior. Este tratamento deve ser executado em centros especializados e por equipas de cirurgiões com experiência no controlo de sarcomas dos membros e procedimento ILP, dispondo sempre de uma unidade de cuidados intensivos de rápido acesso, com recurso à monotorização continua para a possível fuga do medicamento para a circulação sistémica. O BEROMUN deve ser administrado por perfusão isolada do membro hipertérmica moderada. O circuito de perfusão (cilindro da bomba, oxigenador com reservatório integrado, trocas de calor, tubos de ligação) deve ser preparado antes da cirurgia e passado uma primeira vez com 700 a 800 ml de perfusado, com um hematócrito de 0,25 a 0,30. O nível de perfusão deve ser escolhido para abarcar adequadamente o tecido afectado (sendo aceites as vias ilíaco externa, fémural comum, femoro-popliteal, popliteal, axilar e braqueal) e os cateteres introduzidos. A perda externa de calor do membro deve ser evitada por aplicação de cobertores térmicos e a temperatura do membro deve ser continuamente monitorizada por sondas thermistor inseridas no tecido subcutâneo e músculo. A mão e o pé, se não estiverem afectados, devem ser protegidos com ligaduras Esmarch (expulsão). Deve ser aplicado um torniquete no membro proximal.

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Após a ligação do membro ao circuito isolado, a taxa de perfusão deve ser ajustada para 35 a 40 ml/litro de volume do membro/minuto e a fuga do membro para a circulação sistémica verificada utilizando uma técnica de marcador radioactivo (ver secção 4.4). O ajuste da taxa de perfusão e do torniquete podem ser necessários para garantir que a fuga do circuito de perfusão para a circulação sistémica é estável (até o nível sistémico de radioactividade ter atingido um patamar) e que não exceda 10%. O BEROMUN só deve ser administrado se a fuga for menor que 10%. Quando a temperatura do tecido subcutâneo distal do membro atingir 38ºC (mas sem exceder os 39ºC) e o pH do perfusado estiver entre 7,2 e 7,35, o BEROMUN deve ser injectado como um bólus na linha arterial do circuito. Após 30 minutos de perfusão só com BEROMUN, o Melfalan deve ser adicionado como um bólus no reservatório do circuito ou lentamente na linha arterial do circuito. A temperatura deve então ser aumentada para 39ºC (mas sem exceder os 40ºC) em dois locais de medição diferentes da área tumoral. O tempo de perfusão que inclui o Melfalan deve ser de 60 minutos. Assim, a duração total da perfusão deve ser de 90 minutos. No final da perfusão, o perfusado deve ser recolhido no revervatório, enquanto o líquido de lavagem é adicionado ao circuito simultaneamente e circulado com a mesma taxa de perfusão de 35 a 40 ml/litro de volume do membro/minuto. Deve-se continuar a lavagem até a cor do perfusado ser límpida (cor-de-rosa, transparente; ver secção 4.4). A segurança e a eficácia em crianças com menos de 16 anos, não se encontra ainda determinada. Deve ser realizada, sempre que for possível, a resecção cirúrgica do tumor remanescente. Se necessário, pode ser considerado um segundo procedimento ILP, 6-8 semanas após o primeiro. 4.3 Contra-indicações As contra-indicações da perfusão isolada do membro (ILP) com BEROMUN, subdivididas por componentes do procedimento, são: Contra-indicações do BEROMUN: Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. Doença cardiovascular significativa, por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association classe II, III ou IV), angina de peito grave, arritmia cardíaca, enfarte do miocárdio nos três meses precedentes ao tratamento, trombose venosa, doença arterial periférica oclusiva e embolia pulmonar recente. Disfunção pulmonar grave. História recente de/ou úlcera péptica activa. Ascite volumosa. Disfunção hematológica significativa, por exemplo, leucócitos < 2.5 x 109/l, hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas < 60 x 109/l, diátese hemorrágica ou hemorragia activa. Disfunção renal significativa, por exemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica > 150 mol/l, ou depuração da creatinina < 50 ml/minuto. Disfunção hepática significativa, por exemplo níveis de aminotransferase aspartato, aminotransferase alanina ou fosfatase alcalina >2 x superior ao limite normal, ou níveis de bilirrubina > 1,25 x os limites máximos dos níveis normais. Hipercalcémia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l). Doentes com contra-indicações para o uso de substâncias vasoconstritoras.

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Doentes com contra-indicações para o uso de anti-coagulantes. Tratamento simultâneo com substâncias cardio-tóxicas (por exemplo antraciclinas). Uso durante a gravidez e lactação. (ver secção 4.6) Contra-indicações do Melfalan: Por favor veja o RCM do Melfalan. Contra-indicações do procedimento ILP: Ascite volumosa. Linfoedema grave do membro. Doentes com contra-indicações para o uso de agentes vasoconstritores. Doentes com contra-indicações para o uso de anti-coagulantes. Doentes com contra-indicações para a monitorização com marcadores radioactivos. Doentes com contra-indicações para a hipertermia do membro. Doentes onde o aporte sanguíneo à extremidade distal do tumor é fortemente suspeito de ser altamente dependente dos vasos sanguíneos associados ao tumor. Esta situação pode ser clarificada através de uma arteriografia. Uso durante a gravidez e lactação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A perfusão isolada do membro, deve ser executada em centros especializados e por equipas de cirurgiões com experiência no controlo de sarcomas dos membros e procedimento ILP, dispondo sempre de uma unidade de cuidados intensivos de rápido acesso, com recurso à monitorização continua para a possível fuga do medicamento para a circulação sistémica. O BEROMUN não pode ser administrado sistemicamente. Por favor veja o RCM do melfalan antes de iniciar um procedimento ILP. A indução de anestesia geral e a subsequente ventilação mecânica devem ser executadas de acordo com os métodos padrão. É importante manter um nível constante de anestesia de modo a prevenir grandes flutuações da pressão sanguínea sistémica, o que pode ter influência em fugas entre a circulação sistémica e o circuito de perfusão. No decurso do procedimento ILP é formalmente recomendada a monitorização da pressão venosa central e arterial. Também a monitorização da tensão arterial, do débito urinário e electrocardiografia, deve ser executada, por rotina, nas primeiras 24 a 48 horas pós-ILP, ou, ainda por mais tempo, se indicado. Para a monitorização da pressão da artéria pulmonar deve ser considerada monitorização hemodinâmica com um cateter Swan-Ganz com pressão de encravamento, durante e após o procedimento ILP. A profilaxia e o tratamento da febre, arrepios e outros sintomas gripais, associados à administração de BEROMUN, pode ser obtida através da administração prévia ao procedimento ILP de Paracetamol (oral ou rectal), ou de outro analgésico/antipirético alternativo. Para a profilaxia do choque, os doentes devem ser sempre bem hidratados antes de, durante e após o procedimento de perfusão. Isto assegura as condições hemodinâmicas óptimas e assegura um elevado débito urinário, particularmente após a perfusão, de modo a permitir uma depuração rápida de qualquer resíduo de BEROMUN. Líquidos de ressuscitação suplementares (soluções cristalóides ou coloidais) devem estar disponíveis para fazer a expansão do volume no caso de queda significativa da pressão sanguínea. Os colóides

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ou os líquidos de amido hidroxi-etílico são preferidos porque têm menos probabilidades de fuga do sistema vascular. Adicionalmente, de acordo com a situação clínica, deve-se considerar a administração de um agente vasoconstritor, por exemplo a Dopamina, durante o procedimento ILP, bem assim como no período pós-procedimento. No caso de se verificar choque grave antes do final do ILP, a perfusão do membro deve ser descontinuada e administrada terapêutica apropriada. No sentido de minimizar o risco de fugas do perfusado para a circulação sistémica, a taxa de perfusão não deve exceder 40 ml/litro membro volume/minuto. A fuga potencial, deve ser determinada através de albumina marcada radioactivamente, ou eritrócitos, injectada no circuito de perfusão, com medidas apropriadas de monitorização contínua da radioactividade na circulação sistémica2,3,4. Pode ser necessário ajustar a taxa de perfusão e o torniquete para garantir que a fuga é estável (quando o nível sistémico de radioactividade atingiu um patamar) e não excede os 10%. A perfusão deve ser terminada se forem atingidos níveis cumulativos de fuga para a circulação sistémica > 10 %. Nestes casos, deve ser executado um sistema padrão de lavagem, utilizando pelo menos dois litros de dextrano 70 para perfusão intravenosa ou outro líquido similar. Após o procedimento ILP, deve sempre ser executado um procedimento padrão de lavagem usando dextrano 70 para perfusão intravenosa ou outro líquido similar. Após uma perfusão do membro inferior, devem ser empregues 3 a 6 litros e 1 a 2 litros após perfusão do membro superior. As perfusões popliteias e braqueais podem não requer mais de 1 litro. As lavagens devem continuar até que se obtenha um fluxo límpido (cor-de-rosa, transparente) venoso. Devem ser tomadas medidas que assegurem que os períodos de interrupção de aporte de oxigénio ao membro seja os mais breves possíveis (20 minutos no máximo). Os médicos devem levar em consideração a taxa de fuga do ILP anterior, se for indicado um segundo ILP. A dose máxima tolerada (DMT) de BEROMUN para ILP é de 4 mg, o que é 10 vezes a DMT sistémica. Portanto, sempre que haja uma fuga sistémica significativa de BEROMUN, são de esperar efeitos indesejáveis graves. Foram administradas doses até 6 mg de preparações de outros TNFα via ILP, mas verificou-se que esta dose era inaceitável em termos de toxicidade local-regional. Se aparecerem sinais de toxicidade sistémica, por exemplo febre, arritmias cardíacas, choque/hipotensão, síndrome da dificuldade respiratória do adulto (SDRA), devem ser aplicadas medidas gerais de assistência e o doentes ser transferido para uma Unidade de Cuidados Intensivos para monitorização. São recomendados dilatadores de volume e vasoconstritores. Pode ser necessária assistência respiratória artificial se se desenvolver um SDRA. As funções renal e hepática devem ser cuidadosamente monitorizadas. Podem ser esperadas disfunções hematológicas, particularmente leucopenia, trombocitopenia e distúrbios de coagulação. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Não foram executados estudos formais de interacção com o BEROMUN. Qualquer co-administração, que não com o Melfalan, não é recomendada. O BEROMUN já foi utilizado em co-administração com o interferão-gama no decurso do procedimento ILP mas não se verificou nenhuma vantagem. A adição de interferão-gama ao perfusado de tasonermina parece não estar associada a aumentos significativos da produção endógena de tasonermina ou outras citoquinas inflamatórias, como foi demonstrado em doentes com trauma grave. Os dados clínicos, contudo, indicam que a incidência geral dos efeitos adversos é aumentada se o doente for exposto simultaneamente à tasonermina e ao interferão-gama. Associações com substâncias cardio-tóxicas (p.ex. antraciclinas) devem ser evitadas devido a ser possível que a tasonermina possa aumentar a cardio-toxicidade, como foi observado em investigações toxicológicas pré-clínicas de 13 semanas. Um determinado número de medidas terapêuticas são utilizadas rotineiramente durante o ILP e imediatamente após o procedimento. Estas incluem agentes anestésicos padrão, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes e agentes vasoconstritores. Não existem provas que nenhum destes agentes contrarie os efeitos farmacodinâmicos da tasonermina. Não foram detectadas até ao momento interacções

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significativas, mas deve-se encarar o problema com precaução. A administração concomitante de agentes capazes de causar hipotensão significativa, não é recomendável. O RCM do Melfalan deve ser consultado para obter informações sobre as interacções entre o Melfalan e outros medicamentos. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem informações sobre o uso de BEROMUN durante a gravidez humana ou animal. O BEROMUN não deve ser administrado à mulher grávida, a mulheres potencialmente grávidas, ou a mulheres que não tomem as adequadas medidas contraceptivas. Desconhece-se se o BEROMUN é ou não excretado pelo leite materno. Devido a desconhecer-se qual o risco para a criança o aleitamento materno está contra--indicado nos 7 dias após o ILP. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não aplicável. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis podem estar relacionados com o BEROMUN, o Melfalan ou com o procedimento de perfusão isolada do membro e medidas associadas. Efeitos indesejáveis sistémicos: A maioria dos doentes apresentaram febre, normalmente ligeira a moderada. Outros efeitos indesejáveis sistémicos comuns (superiores a 10%) foram náusea e/ou vómitos, arritmias cardíacas, fadiga, arrepios, toxicidade hepática e infecções. Efeitos indesejáveis sistémicos menos comuns (inferiores a 10%) foram alterações da função cardíaca, obstipação, trombocitopenia, suores nocturnos, neurotoxicidade periférica, proteinúria, choque/hipotensão, mialgia, distúrbios de consciência, cefaleias, diarreia, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, leucopénia e deficiência renal aguda. Os efeitos indesejáveis sistémicos graves reportados (grau III e IV da OMS; com uma incidência inferior a 10%) foram toxicidade renal, trombocitopenia, febre, alterações da função cardíaca, leucopenia, choque, infecção, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, arritmia cardíaca e deficiência renal aguda. Efeitos indesejáveis regionais: Os efeitos indesejáveis regionais mais comuns (superiores a 10%) incluem reacções cutâneas, edema, dor no membro perfundido, lesão no tecido nervoso, feridas infectadas. Os efeitos indesejáveis regionais menos comuns (inferiores a 10%) foram trombose arterial, trombose venosa, perda de unhas e danos tecidulares suficientemente graves para provocar a amputação. Têm sido raramente observadas reacções de hipersensibilidade aguda grave em doentes sujeitos ao BEROMUN. 4.9 Sobredosagem Uma vez que o BEROMUN é sempre administrado por equipas de cirurgiões experientes, no Hospital, a sobredosagem acidental é extremamente improvável. No entanto em caso de ocorrencia, o processo ILP deve ser imediatamente interrompido e o membro lavado com pelo menos 2 litros de dextrano 70 para perfusão intravenosa ou outro líquido similar (ver também secção 4.4). Se surgirem sinais de toxicidade sistémica,(como por exemplo, febre, arritmias cardíacas, choque/hipotensão e síndrome da dificuldade respiratória do adulto (SDRA), devem-se empregar as medidas gerais de suporte, sendo o doente imediatamente transferido para uma Unidade de Cuidados Intensivos para monitorização.

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Recomenda-se o uso de dilatadores de volume e vasoconstritores. Se surgir síndrome da dificuldade respiratória do adulto, pode ser necessária ventilação mecânica de suporte. As funções renal e hepática devem ser cuidadosamente monitorizadas. Podem ser esperadas desordens hematológicas, em particular leucopénia, trombocitopénia e alteração da coagulação. Não existe antídoto especifico disponível para BEROMUN. O tratamento com anticorpos anti-TNFα não é recomendado. Por favor veja o RCM do Melfalan para detalhes sobre a sobredosagem com o Melfalan. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Citoquinas, código ATC LO3A A Mecanismo de acção: A Actividade anti-tumoral in vivo é provavelmente baseada em efeitos directos e indirectos. - Inibição directa da proliferação das células tumorais A tasonermina apresenta, in vitro, actividade citotóxica ou citostática para uma variedade de linhas de células tumorais de diferente histiogenese. - Efeitos directos na vascularização tumoral A tasonermina afecta a morfologia e reduz a proliferação das células endoteliais e modifica a expressão da superfície celular especifica e das proteínas secretoras (incluindo adesão de moléculas e proteínas moduladoras da coagulação, interleuquinas e factores de crescimento hematopoiéticos). Estas alterações por sua vez levam a um estado pró-coagulante resultando em trombose microvascular. Para além disso, a aderência e a extravasão de leucócitos aumenta, levando à infiltração do tumor por linfócitos, monócitos e granulócitos. A razão para a sensibilidade diferencial da vascularização tumoral (elevada), versus a vascularização normal (baixa), é presentemente desconhecida. - Imunomodulação directa e indirecta A tasonermina tem um profundo efeito nos componentes celulares do sistema imunitário. Surge a proliferação dos linfócitos-T e -B activados, o desenvolvimento de células T citotóxicas e o aumento de células secretoras de imunoglobulina, os monócitos/macrófagos são activados para destruir as células tumorais, os granulócitos ficam activados de forma a possuírem uma actividade fagocitária aumentada, rompem a bolsa respiratória e surge a desgranulação e a aderência ao endotélio. Para além disto, adicionalmente aos efeitos directos, a tasonermina modula a resposta imunitária pela indução da produção de citoquinas, bem como a de mediadores de baixo peso molecular (prostaglandinas e factor de activação das plaquetas). Determinados sinais de evidência, sugerem que estas actividades imunomoduladoras são relevantes para os efeitos anti-tumorais, por exemplo, as actividades anti-tumorais da tasonermina são muito menos pronunciadas em animais imunodeficientes. Adicionalmente, os animais que rejeitam tumores experimentais, após o tratamento com a tasonermina podem desenvolver imunidade especifica para este tipo de células tumorais. Efeitos Farmacodinâmicos: Foi demonstrado que a tasonermina é activo no ensaio clássico do factor de necrose tumoral, produzindo necrose hemorrágica nos nódulos tumorais em tumores murinos singénicos e em tumores humanos xenogénicos, após a injecção local ou sistémica. A aplicação sistémica da tasonermina é limitada pelos seus efeitos tóxicos, a dose eficaz previsível a partir dos resultados dos ensaios pré-clínicos é substancialmente mais elevada do que a dose máxima tolerada pelo ser humano.

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Foi demonstrado que a aplicação local regional do BEROMUN, conjuntamente com o melfalan, mostrou ser altamente eficaz no sarcoma dos tecidos moles dos membros. No entanto, o tratamento é especificamente um tratamento local regional e não é esperado que influencie a sobrevivência. Uma análise comparativa de sobrevivência de doentes tratados com BEROMUN e melfalan ILP quando comparado com um grupo controle histórico não mostrou diferenças de sobrevida (p=0,5). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Farmacocinética sistémica: As informações sobre a farmacocinética sistémica da tasonermina são escassas. Foi observada uma dependência da dose o que foi indicado por uma diminuição da depuração e um aumento da semi-vida com doses aumentadas. A semi-vida terminal na dose máxima tolerada intravenosa (150 μg/m2) foi de 15-30 minutos. Farmacocinética da perfusão do membro isolado: A perfusão isolada do membro permite a administração no membro de concentrações elevadas e francamente estáveis de tasonermina. Os dados obtidos em 51 doentes de ILP demonstraram que as concentrações máximas de tasonermina no circuito de perfusão são atingidas 30 minutos após o início do ILP e alcançam entre 3000 e 4000 ng/ml. Sob condições de menos de 2% de fuga sistémica (observadas em 38 dos 51 doentes), as concentrações sistémicas máximas em circulação de tasonermina foram atingidas 5 minutos após o início do ILP e são aproximadamente 200 vezes menores do que no circuito de perfusão. Sob condições superiores a 2% de fuga sistémica (observadas em 13 dos 51 doentes), as concentrações sistémicas máximas de tasonermina foram ainda pelo menos dez vezes menores do que no circuito de perfusão. 5.3 Dados de segurança pré-clínica O perfil toxicológico da tasonermina tem sido investigado em estudos pré-clinicos utilizando murganhos, ratos, coelhos, cães e macacos. Os principais efeitos secundários observados na administração repetida de tasonermina são alterações hematológicas e circulatórias, diminuição do bem-estar e do ganho de peso, bem como alterações da função hepática e renal. As alterações hematológicas incluem anemia, aumento do hematócrito e aumento ou diminuição dos leucócitos e das plaquetas dependendo das espécies e da duração do tratamento. As alterações circulatórias incluem diminuição da pressão sanguínea e, em alguns estudos, aumento do ritmo cardíaco e diminuição da contractibilidade. A capacidade de síntese do fígado é diminuída, o que é indicado pelo aumento das enzimas hepáticas. A alteração da função renal inclusivé aumento da excreção de água e sódio, bem como aumento da ureia e creatinina. Não pode ser estabelecido nenhum valor NETNO (nível de efeitos tóxicos não observado), para os estudos pré-clinicos com a excepção de uma administração durante 7 dias de 0,1 μg/kg, no macaco. As alterações observadas nos estudos de 13 semanas de baixa dosagem podem ser classificadas como mínimas e completamente reversíveis A tasonermina não atravessa de forma significativa a barreira hemato-encefálica intacta no murganho. A radiografia panorâmica do macaco Rhesus, a seguir à administração da tasonermina radiactivo, não indica nenhum padrão de distribuição específico. A tasonermina não atravessa a placenta nem penetra dentro do tumor necrozado. Os estudos farmacocinéticos realizados no macaco Rhesus, após injecção intravenosa de tasonermina, indicam uma via de excreção por filtração glomerular renal, não específica e não saturável. Parece provável a existência de um segundo mecanismo de eliminação específico e saturável envolvendo os receptores de tasonermina. Não foram encontradas evidências de qualquer efeito mutagénico, quer in vivo quer in vitro. Não foram executados estudos de toxicidade reprodutiva ou carcinogenicidade, devido a que estes testes serem inapropriados ao uso clínico pretendido para o BEROMUN no tratamento do sarcoma dos tecidos moles em ILP. No sentido de abranger todos os usos clínicos de BEROMUN, foram executadas experiências com o procedimento ILP, na parte posterior da perna de ratos saudáveis, utilizando diferentes doses da mesma concentração de tasonermina, tal como nas situações clínicas em humanos. Com a excepção de um ligeiro

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agravamento dos efeitos isquémicos, nas doses mais elevadas, o exame histológico padrão da pele, músculo, osso, nervos e vasos, não revelou a existência de diferenças nos dados colhidos, entre os animais tratados com a tasonermina e os do grupo de controlo. Não se observaram efeitos perniciosos tardios com a tasonermina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6. 1 Lista dos excipientes O BEROMUN inclui os seguintes excipientes: dihidrogenofosfato de sódio dihidratado, hidrogenofosfato dissódico dodecahidrato, cloreto sódio e albumina sérica humana. O solvente compreende cloreto de sódio e água para injectáveis. 6. 2 Incompatibilidades Na perfusão isolada do membro, não são conhecidas incompatibilidades com outros constituintes do perfusado, com hipertermia ou com a membrana do oxigenador e o tubo de silicone. Amostras de perfusado de diversos procedimentos ILP, demonstraram níveis de patamar da tasonermina (avaliados por ELISA), até 100 minutos após o inicio da perfusão, sem declínio atribuível à degradação. Por favor veja o RCM do Melfalan para detalhes sobre incompatibilidades com o Melfalan. 6. 3 Prazo de validade O prazo de validade como embalagem de venda: 3 anos. Solução reconstituída: A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada até 48 horas à temperatura ambiente. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, a duração do armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deriam superiores a 24 horas a temperaturas entre 2 e 8ºC, a não ser que a reconstituição fosse realizada sob condições assépticas controladas e validadas. 6. 4 Precauções especiais de conservação Guardar a 2ºC - 8ºC.

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6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente Frasco de vidro esterlizado para injectáveis de 9 ml, fechado com uma rolha de borracha para liofilização e selado com cápsula de alumínio ou cápsula tipo ”flip-off”. Ampolas de vidro de 5 ml. 4 frascos para injectáveis e 4 ampolas por caixa. 6.6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação Na preparação e manuseamento das soluções de BEROMUN, é recomendado o uso de luvas. Se a solução obtida com o pó seco de BEROMUN, entrar em contacto com a pele, ou com as membranas mucosas, deve ser completamente lavada com água. A sobredosagem requere uma reconstituição com 5,3 ml se solução estéril de cloreto de sódio (fornecida em ampolas contendo solução de cloreto de sódio para injectáveis a 0,9%) para permitir a remoção de 5 ml de solução a 0,2 mg de tasonermina/ml. Obtém-se uma solução homogénea agitando suavemente. A solução reconstituida do produto deve ser alvo de inspecção visual para detecção de partículas estranhas, antes da administração. A solução apresenta-se límpida transparente ou com luminosidade amarela. A formulação não contem qualquer conservante e é apenas para utilização única. Uma vez aberto, o conteúdo do frasco para injectáveis deve normalmente ser utilizado imediatamente (ver secção 6.3). Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 8. NÚMERO NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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1) Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the

limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.

2) Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..

Continuous leakage monitoring during hyperthermic isolated regional perfusion of the lower limb: techniques and results. Reg Cancer Treat 1992; 4: 301-304.

3) Klaase JM, Kroon BBR, Van Geel AN, Eggermont AMM, Franklin HR. Systemic leakage during isolated limb

perfusion for melanoma. Br J Surg 1993; 80: 1124-1126. 4) Sprenger HJ, Markwardt J, Schlag PM. Quantitative Leckkontrolle mit Radionukliden bei der isolierten Extremitätenperfusion. Nuklearmedizin 1994; 33: 248-253.

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ANEXO II

A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE E FABRICANTE DO PRINCÍPIO ACTIVO DE ORIGEM BIOLÓGICA

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

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A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE E FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA

Nome e endereço do fabricante da substância activa de origem biológica Bender & Co. GesmbH, Dr. Boehringer Gasse 5-11, 1121 Viena, Áustria Autorização de fabrico, ou equivalente, emitida em 4 de Agosto de 1995 por “Bundesministerium für Gesundheit und Konsumentenschutz”, Radetzkystrasse 2, 1031 Viena, Áustria. Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Bender & Co. GesmbH, Dr. Boeringer Gasse 5-11, 1121 Viena, Áustria Autorização de fabrico emitida em 4 de Agosto de 1995 por “Bundesministerium für Gesundheit und Konsumentenschutz”, Radetzkystrasse 2, 1031 Viena, Áustria. B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, 4.2.)

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO BEROMUN 1 mg pó e solvente para solução para perfusão. tasonermina 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) 1 mg O BEROMUN é formulado de forma a conter 1,07 mg de tasonermina por frasco para injectáveis com uma sobrecarga calculada de 7%. Quando reconstituído com 5,3 ml de solvente cada ml contém 0,2 mg de tasonermina Composição: um frasco para injectáveis de pó para solução contém: 1mg de tasonermina Uma ampola de solvente contem 5,4 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% (cada frasco para injectáveis de BEROMUN deve ser reconstituída com 5,3 ml de solvente). 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Excipientes: fosfato dihidrogenado de sódio dihidratado, fosfato dissódico dodecahidratado, cloreto de sódio e albumina sérica humana. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Pó e solvente para solução para perfusão (isolada do membro; ILP) 4 frasco para injectáveis de pó para solução para perfusão 4 ampolas de solvente para uso parentérico 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Para administração por ILP (via intra-arterial) após a reconstituição com 5.3 ml de solvente. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE EXP.

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9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Guardar a 2°C - 8°C (no frigorifico). 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

Rejeite apropriadamente o conteúdo dos frasco para injectáveis não utilizado. 11. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 12. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote: Lote do solvente: 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica. 15 INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO Para uso único. O produto deverá ser utilizado imediatamente após reconstituição

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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO PROJECTO DE RÓTULO PARA BEROMUN 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E, SE NECESSÁRIO, VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO BEROMUN tasonermina Pó para perfusão 2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO (ILP) 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DO LOTE Batch 5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 1 mg

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PROJECTO DE RÓTULO PARA O SOLVENTE 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E, SE NECESSÁRIO, VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Solvente para BEROMUN 1 mg Solvente para uso parentérico 2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DO LOTE Batch 5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 5,4 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9%

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. Neste folheto: 1. O que é BEROMUN e para que é utilizado 2. Antes de usar BEROMUN 3. Como utilizar BEROMUN 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de BEROMUN Denominação do medicamento BEROMUN 1 mg pó e solvente para solução para perfusão Tasonermina [Descrição completa da(s) substância(s) activa(s) e do(s) excipiente(s)] − A substância activa é a tasonermina (Factor de Necrose Tumoral alfa-1a; TNFα###-1a) − Os outros ingredientes são dihidrogenofosfato de sódio dihidratado, hidrogenofosfato dissódico dodecahidratado, cloreto de sódio e albumina sérica humana [Nome e endereço do titular da autorização de introdução no mercado e do titular da autorização de fabrico responsável pela libertação do lote, se diferente] O BEROMUN é comercializado por: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha O BEROMUN é fabricado por: Bender & Co. GesmbH Dr. Boehringer-Gasse 5-11 1121 Viena Áustria 1. O QUE É BEROMUN E PARA QUE É UTILIZADO [Forma farmacêutica e conteúdo; grupo farmacoterapêutico] A tasonermina pertence a uma classe de compostos conhecida como modificadores da resposta biológica e foi demonstrado que possui actividade anti-tumoral. O BEROMUN é fornecido em caixas de cartão com quatro frascos de vidro para injectáveis, cada um contendo 1 mg (3,0-6,0 x 107 UI) da substância activa tasonermina em dihidrogenofosfato de sódio dihidratado, hidrogenofosfato dissódico dodecahidratado, cloreto de sódio e albumina sérica humana, juntamente com quatro ampolas de vidro contendo solução estéril de cloreto de sódio (soro fisiológico) para dissolver o conteúdo dos frascos de vidro para injectáveis. [Indicações terapêuticas] O BEROMUN foi prescrito e será administrado pelo seu médico, juntamente com o agente anti-tumoral Melfalan, para o tratamento do sarcoma dos tecidos moles dos membros. O tratamento com o BEROMUN e Melfalan pretende reduzir o tamanho do seu tumor, que foi considerado pelo seu médico como inoperável, ou como operável mas daí resultando uma incapacidade marcada. Reduzir o tamanho do tumor vai permitir um processo cirúrgico de remoção do tumor mais facilitado,

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prevenindo o risco de danos graves para o tecido normal envolvente, nervos e vasos sanguíneos, e vai atrasar, ou possivelmente prevenir, a necessidade de amputação de um braço ou de uma perna. 2. ANTES DE UTILIZAR BEROMUN [Enumeração das informações necessárias antes da tomada do medicamento] [Contra-indicações] Quando é que o BEROMUN não deve ser utilizado? O BEROMUN não deve ser prescrito, ou dado, pelo seu médico: - Se tem hipersensibilidade (alergia) à tasonermina ou a qualquer outro ingrediente de BEROMUN. - Se sofrer de insuficiência cardíaca, angina grave, alteração no ritmo cardíaco, ou se tiver

sofrido um ataque cardíaco nos 3 meses anteriores ao tratamento com BEROMUN. - Se tiver outras doenças circulatórias o seu médico pode também não lhe prescreverá o

BEROMUN. - Se sofrer de doença pulmonar grave. - Se tiver, ou se tiver tido há pouco tempo, uma úlcera no estômago. - Se os seus valores dos vários tipos de células e componentes sanguíneos for muito baixo. - Se sofrer de doença grave nos rins ou no fígado. - Se não pode tomar vasoconstritores (medicamentos que são utilizados para aumentar a

pressão arterial). - Se não pode tomar anti-coagulantes (medicamentos que são utilizados para evitar a

coagulação do sangue). - Se não pode tomar marcadores radioactivos (medicamentos marcados radioactivamente que

são utilizados para analisar derrames; Tome especial cuidado com BEROMUN, a seguir). - Se está a ser tratado simultaneamente com medicamentos que são tóxicos para o coração

(p.ex. antraciclinas). - Se tem níveis elevados de cálcio no sangue. - Se sofre de determinadas infecções que não respondem aos antibióticos. - Se sofre de um edema marcado do membro afectado devido ao aparecimento de retenção líquida local, ou devido ao aparecimento de líquido abdominal abundante. - Se sofre de ferimentos graves ou extensos, úlceras ou feridas no membro afectado - Se está grávida, ou planeia ficar grávida. Não deve amamentar pelo menos por sete dias após o tratamento com o BEROMUN. [Precauções de utilização adequadas; advertências especiais] Tome especial cuidado com BEROMUN: O BEROMUN ser-lhe-á administrado pela técnica de perfusão isolada do membro (ILP), que assegura que o BEROMUN fica contido no membro afectado e não alcança nenhum orgão principal do seu corpo. Se o BEROMUN atingir algum orgão principal do seu corpo, isto é conhecido por fuga sistémica. É importante compreender que a fuga sistémica pode ser perigosa porque o BEROMUN pode ter efeitos secundários indesejáveis nos principais orgãos do corpo. O BEROMUN ser-lhe-á administrado por um médico que seja experiente e qualificado na técnica de ILP. Ele, ou ela, deve ter a sala adequada e o equipamento disponível para assegurar que o BEROMUN administrado, fica no seu membro e não atinge nenhum orgão principal do seu corpo. Ele, ou ela, devem também dispor da sala adequada e o equipamento disponível, para o seu tratamento, caso o BEROMUN atinja, não intencionalmente, um orgão principal do seu corpo. A monitorização cuidadosa, da sua pressão arterial e da sua circulação deve ser executada durante a ILP, ou imediatamente após. A administração de BEROMUN requer um procedimento cirúrgico (ILP), que decorre sob anestesia geral, que está associado a vários efeitos secundários (ver à frente;

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EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS), e você pode necessitar de permanecer por um breve período numa unidade de cuidados intensivos (UCI) imediatamente após a ILP. Devido á natureza da técnica ILP, você, vai necessitar de qualquer forma de ficar no Hospital, de sete a dez dias após a administração de BEROMUN. Durante este tempo vai ser monitorizado de perto para a detecção de qualquer efeito secundário não desejável de BEROMUN. [Utilização durante a gravidez e o aleitamento] Gravidez Se estiver grávida deverá informar o seu médico o qual não lhe irá prescrever BEROMUN. Aleitamento Se estiver a amamentar não o deverá fazer durante pelo menos 7 dias após receber tratamento com BEROMUN. Informações importantes sobre alguns ingredientes de BEROMUN: Se já teve uma reacção alérgica à albumina sérica humana deverá informar o seu médico o qual não lhe irá prescrever BEROMUN. [Interacção com outros medicamentos] Tomar BEROMUN com outros medicamentos: Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica. O BEROMUN ser-lhe-á administrado pela técnica da perfusão isolada do membro (ILP), o que requer que o seu médico também lhe dê outros medicamentos. Estes incluem o agente anti-tumoral Melfalan, medicamentos que o tornam inconsciente durante o procedimento ILP, medicamentos para as dores, medicamentos que reduzem a febre, medicamentos para controlar a pressão arterial e a circulação e medicamentos tais como os anti-coagulantes que permitem que a técnica de ILP funcione correctamente. O seu médico está ao corrente destes medicamentos requeridos e é directamente responsável pela sua administração. 3. COMO UTLIZAR BEROMUN [Instruções para uma utilização adequada Antes de ser utilizado, o seu médico vai dissolver o BEROMUN na solução de cloreto de sódio (salina) fornecida e, a solução resultante, será administrada na artéria do membro afectado, pela técnica da perfusão isolada do membro (ILP), juntamente com o agente anti-tumoral o Melfalan. Este procedimento ocorre enquanto está sob a influência de uma anestesia geral. [Posologia - Duração do tratamento] O BEROMUN ser-lhe-á administrado, pelo seu médico, através da técnica da perfusão isolada do membro (ILP). Será administrada uma dose de BEROMUN , por técnica ILP, de 3 mg (se o membro afectado for o superior) ou de 4 mg (se o membro afectado for o inferior), durante um período inicial de 30 minutos. Então, será adicionada ao circuito ILP, uma dose não superior a 150 mg de melfalan e o ILP continuará por mais 60 minutos. Deste modo o seu membro estará exposto ao BEROMUN num total de 90 minutos. [Modo e/ou via(s) de administração - Duração do tratamento] O BEROMUN juntamente com o melfalan, é administrado no seu membro afectado, através de um cateter colocado na artéria principal, enquanto que o sangue é drenado através de outro cateter, colocado na veia principal. O sangue é oxigenado, por uma máquina que funciona como o coração e os pulmões e é depois bombeado de volta à artéria do seu membro afectado. Deste modo, todas as células tumorais no seu membro afectado, podem ser expostas a concentrações muito elevadas dos

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medicamentos, durante hora e meia, proporcionando o melhor efeito anti-tumoral possível. Para impedir que o sangue contendo uma dose elevada de BEROMUN e de melfalan circule para o restante organismo, o fluxo sanguíneo de e para o seu membro afectado, será interrompido durante o procedimento, pelo uso de um torniquete. No final do ILP o seu membro será lavado com um líquido apropriado, para remover todo o BEROMUN e o melfalan. Este procedimento assegura que muito pouco, ou nenhum, medicamento entra na sua circulação sanguínea. [Frequência da administração] Normalmente, você não receberá um segundo procedimento ILP com o BEROMUN e se o fizer não será antes de 6 semanas após o primeiro. [Sintomas em caso de sobredosagem e medidas a tomar] O que acontecerá se receber uma sobredosagem ou se sofrer uma fuga sistémica? Como o BEROMUN é sempre administrado por médicos hospitalares, experientes e qualificados, o surgimento de uma sobredosagem acidental, é extremamente improvável. No entanto, se tal se verificar, o seu médico deverá lavar imediatamente o seu membro, para remover todo o BEROMUN, usando uma solução apropriada e o procedimento ILP será interrompido. Durante o procedimento ILP, o seu médico, observará e controlará a quantidade de BEROMUN, que atinge o restante do seu corpo. Se mais de 10% da dose de BEROMUN atingirem outra parte do seu corpo (isto é conhecido como fuga sistémica), medidas semelhantes às descritas para lidar com uma sobredosagem, serão tomadas pelo seu médico. No caso improvável de o seu médico acreditar que você sofreu, ou pode vir a sofrer, de efeitos secundários perigosos, sejam devidos a sobredosagem, sejam devidos a fuga sistémica, você será imediatamente transferido para uma unidade de cuidados intensivos (UCI) no Hospital, onde o seu médico pode observá-lo mais cuidadosamente, e prescrever o tratamento adequado a quaisquer efeitos secundários perigosos que se tenham desenvolvido. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS [Descrição dos efeitos secundários] Deve estar informado que a administração de BEROMUN juntamente com Melfalan, pela perfusão isolada do membro (ILP) causa efeitos secundários. Alguns destes efeitos secundários serão causados por BEROMUN, alguns por Melfalan e outros pela técnica ILP. Alguns desses efeitos secundários podem ser causados pela combinação desses três factores. Em casos raros alguns desses efeitos podem ser graves, particularmente se o BEROMUN alcançar a maior parte do seu organismo (fuga sistémica; ver atrás). O seu médico discutirá consigo todas essas possibilidades e explicará o riscos e os benefícios do tratamento com BEROMUN. Imediatamente após a administração de BEROMUN e Melfalan e após ter recuperado a consciência, depois do procedimento de perfusão isolada do membro (ILP), pode sentir no seu membro afectado os seguintes efeitos: - Dor e edema, ou infecções, no membro afectado. - Danos nos nervos do membro envolvido. - Bolhas na pele, muitas vezes resultando em feridas locais infectadas. - Formação de coágulos sanguíneos na artéria ou veia do membro afectado. - Retenção de líquidos no membro afectado - Perca de dedos ou unhas do membro afectado. Em aproximadamente 2% dos casos, o BEROMUN pode causar danos tecidulares no seu membro afectado, que podem ser suficientemente graves para requerer amputação.

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Imediatamente após a administração de BEROMUN, após ter recuperado a consciência depois do procedimento de perfusão isolada do membro (ILP), pode sentir os seguintes efeitos gerais, que podem ter sido causados por uma fuga em pequena escala do BEROMUN para o restante do seu corpo (fuga sistémica): - Febre - Distúrbios no ritmo cardíaco, função cardíaca e baixa pressão arterial (choque) - Náusea, perca de apetite e possivelmente vómitos - Arrepios, dor de cabeça e outros sintomas idênticos aos da gripe - Toxicidade renal resultante em alterações funcionais temporárias, incluindo proteínas na urina - Fadiga e cansaço - Toxicidade hepática resultante em alterações funcionais temporárias - Aumento da possibilidade de infecções bacterianas - Problemas respiratórios - Obstipação, ou possível diarreia - Redução nos níveis de certos componentes sanguíneos - Danos nos nervos Adicionalmente, é importante que se compreenda que o tratamento com o BEROMUN e o Melfalan pode resultar num agravamento dos efeitos secundários descritos. Este facto é mais provável de ocorrer quando existe um elevado nível de BEROMUN e de melfalan (superior a 10% da dose administrada), em fuga sistémica. Se o seu médico notar que você sofre, ou é provável que venha a sofrer, de algum destes efeitos secundários acima descritos, você será imediatamente transferido para uma unidade de cuidados intensivos (UCI) dentro do Hospital, onde o seu médico pode monitorizá-lo mais cuidadosamente e prescrever-lhe o tratamento adequado para lidar com quaisquer efeitos secundários perigosos que se tenham desenvolvido. Se sentir algum dos efeitos secundários graves acima descritos, que não tenham sido notados pelo seu médico, informe-o/a imediatamente. Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DE BEROMUN [Condições de conservação e prazo de validade] O BEROMUN deve ser guardado, não aberto e não dissolvido, a 2 - 8 º C (num frigorifico). O seu prazo de validade nestas condições é de 3 anos. Ao seu médico foi recomendado o uso de BEROMUN tão cedo quanto possível após a reconstituição com a solução acompanhante de cloreto de sódio (solução salina). O seu médico verá a data em que o produto expira, na embalagem. O BEROMUN não deve ser utilizado após esta data. BEROMUN é para apenas uma única utilização, qualquer solução não utilizada será cuidadosamente regeitada pelo seu médico. Este folheto foi revisto pela última vez em

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Outras informações Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B - 1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél:. +32 2 773 33 11 Tél: +32 2 773 33 11 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK-2100 København Ø NL-1822 BJ Alkmaar Tlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland Österreich Boehringer Ingelheim Pharma KG Bender & Co Ges mbH Binger Straße 173 Dr. Boehringer-Gasse 5-11 D-55216 Ingelheim A-1121 Wien Tel: +49 6132 77-0 Tel: +43 1 80 105-0 Eλλάδα Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda. Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° GR – 167 77 Eλληνικό -Aθήνα 1069-029 Lisboa Tηλ: +30 1 89 06 300 Tel: +351 1 313 53 00 España Suomi/Finland Boehringer Ingelheim S.A. Panfarma Oy/Boehringer Ingelheim Pablo Alcover, 33 Harmaaparrankuja 1 E-08017 - Barcelona FIN-02200 Espoo / Esbo Tel: +34 93 404-51-00 Puh/Tfn: +358 9 429 98 France Sverige Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB 37-39, Rue Boissière Box 44 F-75116 Paris S-127 21 Skärholmen Tél: +33 1 44 34 65 65 Tfn: +46 8 721 21 00 Ireland United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue, Blackthorn Road Bracknell, Berkshire, Sandyford RG12 8YS-UK IRL-Dublin 18 Tel: +44 1344 424 600 Tel: +353 1 295 9620 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I-20 139 Milano Tel: +39 02 535 51