ANÁLISIS CONCEPTUAL Y DESCRIPTIVO DEL PROCESO BIOLÓGICO DE CICATRIZACIÓN DE LAS

HERIDAS Entendemos por cicatrización de una herida, aquel proceso biológico que tiene como fin restablecer la continuidad del manto dermoepidérmico y mucoso, con la finalidad de aislar el medio interno del exterior recuperando de esta manera su función, consistente en actuar a modo de barrera impidiendo el paso de gérmenes y de determinadas sustancias desde el interior al exterior y viceversa. El objetivo fundamental del proceso reparador consiste en reintegrar un tejido lesionado a su normalidad funcional. El proceso cicatricial consta en síntesis de dos procesos, que acontecen al mismo tiempo, la cicatrización de la herida y la epitelización de la herida. Ambas fases, la cicatrización y la epitelización, se diferencian en que la cicatrización de la herida consiste en una serie de procesos que se dan en la profundidad de la misma, obteniéndose como resultado final un tejido conectivo de características similares, pero no exactamente iguales, al tejido perdido, mientras que en la epitelización de la herida acontecen fenómenos de superficie y el protagonismo de estafase va a estar a cargo de la célula epitelial.

FASE CATABÓLICA

FASE ANABÓLICA

inflamación

contracción

maduración producción

destrucción

CICATRIZACIÓN

EPITELIZACIÓN

1 3 6 14 21 días

19

1. CICATRIZACIÓN DE LA HERIDA El proceso reparador se caracteriza por ocurrir a expensas de los residuos orgánicos preexistentes en el lecho de la herida y secundarios a ¡apropia lesión que ha de corregirse. El proceso de cicatrización de la herida, solamente con fines didácticos, lo podemos subdividir en dos fases:

1.1. FASE DESASIMILATIVA O CATABÓLICA Comprende un período de tiempo que transcurre desde la producción de la herida, hasta el sexto día. El objetivo primordial de esta fase consiste en ejercer una acción desasimilativa sobre el lecho tisular lesionado, intentando limpiar la herida eliminando, tanto los cuerpos extraños que se introducen con el traumatismo, como a los gérmenes contaminantes, restos necróticos, derrames y exudados. Esta función de limpieza depende de una compleja actividad enzimática local, consecuentemente a la cual tiene lugar un progresivo acumulo de residuos orgánicos, que serán muy útiles a la hora de sintetizar el nuevo tejido reparador. En el caso de que la cicatrización siga la ruta metabólica de la segunda intención; debido a la pérdida cutánea, si se produce, y a la cantidad de tejido des vitalizado y necrosado, esta fase catabólica se va a prolongar mucho más en el tiempo, hasta conseguir la total limpieza y aseptización de la herida. A su vez, la fase desasimilativa o catabólica la podemos subdividir en dos períodos:

A. PERÍODO DE INFLAMACIÓN POSTRAUMÁTICA.

Que aparece en todo traumatismo y acontece durante las primeras setenta y dos horas. En toda herida deben diferenciarse dos zonas, cuyo comportamiento biológico es esencialmente distinto: - El área central o intraincisional, que corresponde a la solución de continuidad tisular, en la que se acumulan, tanto los derrames y exudados traumáticos, como los productos contaminantes externos. Inicialmente, se encuentra ocupada por un coágulo de fibrina elaborado a expensas de la sangre extravasada como consecuencia del traumatismo. Esta red de fibrina laxa posee vena función importante, por ser el primer elemento anatómico arquitectural, que le proporciona a la herida cierta resistencia a solicitaciones mecánicas,otorgándole estabilidad y orientación para permitir la entrada en su seno al tejido conectivo cicatricial. El coágulo hemático, supuestamente actúa como tapón biológico que entorpece la contaminación secundaria. Por otra parte, sabemos que la estabilidad de la red de fibrina laxa depende de la actuación del factor XIII plasmático o factor estabilizador de la fibrina, cuyo déficit afecta directamente a la estabilidad de la red de fibrina, ocasionando incluso serios retrasos en la cicatrización, lo que demuestra la considerable importancia que esta red fibrinosa laxa posee para la consecución de una

reparación tisular correcta sin secuelas. - El área periincisional, que rodea periféricamente el área iníraincisional, correspondiendo su representación a los bordes de la herida, a partir de los cuales surgirán los elementos reparadores. En ella, donde la red vascular no ha sido dañada por el traumatismo, acontecen un conjunto de fenómenos comunes a toda reacción inflamatoria. Procedentes de la sangre extravasada como consecuencia del traumatismo, se depositan en la herida mediadores o productos químicos de origen plasmático, como los componentes 2, 3 y 5 del complemento, quininas y el factor XII o factor de Hageman del sistema de coagulación, ya activado, para favorecer la hemostasia espontánea. Junto a estos mediadores plasmáticos se acumulan otros mediadores de procedencia tisular liberados, en parte por la destrucción celular traumática, como sucede con las prostaglandinas del grupo E y con los productos lisosómicos, a los cuales se añade la histamina aportada por las células cebadas del tejido conectivo. La alfaplasmina y las proteasas lisosómicas ejercen una intensa actividad proteolítica sobre el tejido conectivo, mediante la cual se elaboran nuevos productos flogógenos, es decir, que producen inflamación, como fibrinopéptidos. Los resultados finales de esta cascada enzimática son la proteolisis y la inflamación. La inflamación, acompañada de los fenómenos vasculares que le caracterizan, como la vasodilatación arteriolocapilar, el aumento de la permeabilidad capilar, la exudación y la plasmaferesis o depleción plasmática o disminución de la cantidad de líquido plasmático; estableciéndose de esta manera, distintas modificaciones bioquímicas en la herida. Estas modificaciones bioquímicas en la herida adquieren gran importancia para el desarrollo de los procesos, como la concentración creciente de albúmina y alfaglobulinas, el incremento del porcentaje hídrico y electrolítico, así como el incremento del fibrinógeno y de las glucoproteínas. La degradación de las macromoléculas del tejido conectivo, provoca un acumulo local de sus elementos fundamentales, como hexosaminas; polipéptidos, como el glutatión reducido; aminoácidos como alanina, tirosina, metionina; albumosas y peptonas; muchos de los cuales poseen numerosos grupos sulfatados. Por este motivo, ocurre una elevación creciente de la osmolaridad en la zona lesionada. El éstasis o estancamiento de la sangre secundario a la vasodilatacíón origina una hipoxia relativa, que en un medio tan intensamente activo, se traduce por un metabolismo anaerobio, con la subsiguiente producción de ácido láctico e hidrogeniones libres. Por consiguiente, la herida, en esta primera fase, se caracteriza por poseer un pH ácido con valores próximos a 6.22

B. PERÍODO DESTRUCTIVO.

Que acontece del primer al sexto día de ocurrido el traumatismo y está representado por las células fagocitarias. Corresponde a los fenómenos celulares de una reacción inflamatoria; siendo sus elementos responsables las células fagocitarias, tanto de procedencia hemática como los leucocitos polinucleares y los monocitos, como de procedencia del propio tejido conectivo, caso de los histocitos. Las células fagocitarias se desplazan por el quimiotactismo estimulado por los mediadores químicos y especialmente por la fracción 2 del complemento, que también determina la propia fagocitosis. La actuación de las células fagocitarias sobre el tejido conectivo degradado en el período de inflamación postraumática, se realiza a expensas de los productos enzimáticos transportados en sus lísosomas, entre los que destaca la colágenasa, enzima proteolítica identificado en los polinucleares por Woessner y Lazarus. De esta manera, se obtiene una eliminación de los residuos orgánicos aun presentes en la herida, que en parte también se expulsan al exterior junto con los exudados, o bien, se drenan por el sistema venoso y el sistema linfático.

PERÍODO DESTRUCTIVO 1-6 DÍA CÉLULAS FAGOCITARIAS

DE PROCEDENCIA HEMÁTICA: LEUCOCITOS POLINUCLEARES MONOCITOS

DE PROCEDENCIA DEL TEJIDO CONECTIVO: HISTOCITOS

Determinados residuos metabólicos permanecen en el lecho de la herida para ser utilizados en la síntesis del tejido cicatricial, no permaneciendo pasivos a la espera de ser requeridos en un determinado momento, sino que ejercen una especial acción estimulante sobre el metabolismo de polinucleares y los macrófagos, y más tardíamente de los fibroblastos.

ENZIMAS LISOSOMIALES

LEUCOCITOS POLINUCLEARES ENZIMAS LISOSOMIALES

HISTOCITOS

COLAGENASA

TEJIDO CONECTIVO DEGRADADO EN EL PERIODO DE INFLAMACION POSTRAUMATICA

ELIMINACION DE PARTE DE LOS RESIDUOS ORGANICOS

SINTESIS TEJIDO CONECTIVO RESIDUOS METABOLICOS LECHO HERIDA

ACCION ESTIMULANTE

METABOLISMO POLINUCLEARES Y MACROFAGOS POSTERIORMENTE FIBROBLASTOS

Se sabe por comprobación que existe una clara interrelación entre determinados residuos metabólicos y los polinucleares, macrófagos y más tardíamente los fibroblastos; ya que los mucopolisacáridos ácidos, como los glicosaminoglicanos y las hexosaminas, liberados en la degradación de la sustancia fundamental del tejido conectivo, en virtud de su carga eléctrica negativa estimulan la endocitosis en los macrófagos. Son entonces incorporados a las vesículas fagolisosómicas, dando origen en este proceso de digestión enzimática a la liberación de sus constituyentes elementales como aminoácidos y monosacáridos.

DEGRADACION SUSTANCIA FUNDAMENTAL TEJIDO CONECTIVO

MUCOPOLISACARIDOS ACIDOS GLICOSAMINOGLICANOS Y HEXOSAMINAS

CON CARGA ELECTRICA NEGATIVA (-)

ENDOCITOSIS EN LOS MACROFAGOS

MUCOPOLISACARIDOS ACIDOS GLICOSAMINOGLICANOS Y HEXOSAMINAS

VESICULAS FAGOLISOSOMICAS

LIBERACION AMINOACIDOS Y MONOSACARIDOS

A su vez, aquellos aminoácidos, así como los procedentes de la colagenolisis realizada por los polinucleares, actúan como catión (+) y en virtud de su potencial electropositivo incrementan la endocitosis en los fibroblastos próximos, con lo que estos fibroblastos captan a dichos amino-ácidos y se sirven de ellos para la síntesis del colágeno reparador.

1.2. FASE ASIMILATIVA O ANABÓLICA. Se desarrolla desde el tercer día hasta incluso meses, después de producido el traumatismo. Su misión es la de producir un tejido que restituya la continuidad del manto cutáneo-mucoso. Los fibroblastos aparecen cuando todavía no ha concluido la fase desasimilativa o catabólica, lo que confirma claramente la imbricación, a partir del tercer día, de las fases desasimilativa y asimilativa. La síntesis del nuevo tejido resulta de capital importancia para la reparación de la pérdida de continuidad tisular provocada por el traumatismo, desarrollándose especialmente en el primer período, proliferativo, productivo o de fibroplasia, de esta fase asimilativa o anabólica. Terminado el primer período proliferativo, aproximadamente hacia el decimocuarto día, se inicia el período de maduración, cuya actividad dura varios meses.

AMINOACIDOS (CATION +) PROCEDENTES DE LAS VESICULAS FAGOLISOSOMICAS

AMINOACIDOS (CATION +) PROCEDENTES DE LA COLAGENOLISIS REALIZADA POR LOS

POLINUCLEARES

ENDOCITOSIS EN LOS FIBROBLASTOS

SINTESIS COLAGENA REPARADORA

En este segundo período de maduración el tejido cicatricial ha de remodelarse para adquirir la máxima resistencia frente a los requerimientos biomecánicos y muy especialmente frente a las fuerzas de tracción. A su vez, la fase asimilativa o anabólica la podemos subdividir en tres períodos:

A. PERÍODO PROLIFERATIVO, PRODUCTIVO O DE FIBROPLASIA.

Que se extiende desde el tercer día hasta el decimocuarto de ocurrido el traumatismo, siendo el período más activo, por lo que consecuentemente requerirá un mayor aporte energético. Se caracteriza por dos hechos fundamentales: la neoformación vascular y la proliferación fibroblástíca; que conducen a la formación del tejido de granulación y que culmina con la formación de la cicatriz.

*NEOFORMACIÓN VASCULAR.

Durante el período de inflamación postraumática, en el área periincisional, acontece una hipoxia relativa, la despolimerización del tejido conectivo y el aumento de la presión hidrostática capilar secundario a la vasodilatación. Es en este momento, cuando estas circunstancias de hipoxia relativa, despolimerización del tejido conectivo y aumento de la presión hidrostática capilar secundario a la vasodilatación, estimulan la actividad mitótica de las células endoteliales capilares, configurándose cordones celulares, que avanzando a una velocidad media de 0.1-0.6 milímetros por día, se introducen de manera progresiva en el área intraincisional, originándose nuevos capilares que van a aportar el oxígeno y la energía necesaria para toda la actividad de la síntesis tisular. Por otra parte, observamos una segunda interacción biológica, ya que la progresión de los nuevos vasos capilares sigue la dirección establecida por la disposición de la red de fibrina laxa presente en el centro de la herida. Desde los estudios de Kwaan y Astrup, se sabe que las células endoteliales poseen en su citoplasma un activador del plasminógeno capaz de poner en marcha localmente el mecanismo fibrinolítico de la plasmina, siendo usadas aquellas fibras que representan un obstáculo para el avance capilar.

* DESARROLLO DE LOS FIBROBLASTOS EN LA HERIDA. PROLIFERACIÓN FIBROBLÁSTICA.

La proliferación de los fibroblastos se encuentra en íntima relación con el desarrollo vascular, por depender directamente del aporte de oxígeno y del aporte metabólico. Los fibroblastos se localizan en aquellas zonas donde las presiones de oxígeno son superiores a quince milímetros de mercurio, y que únicamente se encuentran en distancias no superiores a las cincuenta-ochenta micras, respecto a los capilares. Por consiguiente, la actividad y proliferación de los fibroblastos no progresarán mientras que no se desarrollen nuevos vasos. En este sentido, los fibroblastos se disponen horizontalmente o en paralelo al eje vascular en crecimiento, configurando el elemento histológico que conocemos como mamelón angioblástico. Los estudios realizados por Grillo en 1963, demostraron de forma concluyente que el origen de los fibroblastos procede de las células mesenquimales locales, y concretamente de las asociadas a la capa adventicia de los vasos sanguíneos. Los fibroblastos se caracterizan en este período proliferatívo por su elevada multiplicación por mitosis, colonizando uniformemente toda la superficie a reparar, desplazándose a una velocidad aproximada de 0.2 milímetros por día. Para poder colonizar uniformemente toda la superficie a reparar, los fibroblastos poseen diferentes sistemas de control sobre su capacidad móvil.

En algunos sectores de la superficie celular del fibroblasto se configuran láminas de tracción mediante las cuales, la membrana se adhiere al sustrato; posiblemente representado en la herida por la red de fibrina laxa preexistente o por los vasos neoformados; sirviendo este sustrato de apoyo para obtener un desplazamiento espacial de la célula dirigido entonces por el sustrato; fenómeno que se conoce como fenómeno de guía por contacto. Además, los fibroblastos parecen estar dotados de una capacidad motora propia; y en este sentido se ha descrito el fenómeno de membrana fruncida, consistente en plegamientos intermitentes de la membrana celular, que iniciándose en un extremo de su superficie se desplazan centrípetamente y contactando con el sustrato actúan a modo de pseudópodos. Este fenómeno no ocurre en aquellos sectores donde un fibroblasto contacta con otra célula de su misma estirpe. Este hecho, conocido como inhibición por contacto sería el responsable de la distribución celular homogénea, al frenar el desplazamiento de fibroblastos hacia territorios con alta celularidad y dirigirlos a otros sectores más pobres en células fibroblásticas. También, las células en movimiento necesitan poseer una determinada arquitectura microtubular intracitoplasmática a nivel del retículo endoplásmico y que su potencia dinámica es generada por microfilamentos contráctiles, similares a la actomiosi-na, observados en algunos fibroblastos especializados. Cuando los fibroblastos adquieren un número suficiente, frenan su actividad mitótica y de desplazamiento, concentrándose en su función principal; que es la síntesis de la colágena y de la sustancia fundamental del tejido conectivo reparador.

*PRODUCCIÓNDE COLÁGENA POR LOS FIBROBLASTOS.

•Estructura y función de la colágena. La colágena es una proteína arquitectural de estructura fibrilar. La morfología habitual de la colágena puede estudiarse considerando diferentes aspectos. La configuración molecular más voluminosa es la de fibras colágenas dotadas de una longitud muy variable, que oscila entre varias micras y más de cien micras. A su vez, estas fibras colágenas están constituidas por unidades más elementales o fibrillas de colágeno que tienen un grosor aproximado de 0.3 a 0.5 micras. Mediante microscopía electrónica sabemos que estas fibrillas de colágena son el resultado de la asociación de microfibrillas cuyo diámetro oscila entre 425 y 600 Ä (Angström). En estas microfibrillas es posible apreciar la alternancia de bandas claras denominadas bandas A de una anchura aproximada de 375 Ä y bandas oscuras denominadas bandas B con una anchura de 265 Ä, que dispuestas periódicamente constituyen la unidad elemental de la microfibrilla con una anchura de 640 Ä. Estas bandas de estriación transversal se emplazan al mismo nivel espacial en las distintas microfibrillas de una misma fibra. A su vez, estas microfibrillas son la suma de unidades más elementales denominadas unidades de tropocolágeno, que en realidad representan la unidad molecular o molécula de colágeno. Las unidades de tropocolágeno tienen una longitud aproximada de 2.800 a 3.000 Ä, siendo su grosor de 15 Ä y poseen un peso molecular de 300.000. La disposición espacial de las unidades de tropocolágeno posee una configuración característica, y posiblemente de ella dependan algunas de las funciones del colágeno. Estas unidades de tropocolágeno se acoplan longitudinalmente dejando una separación de 0.16 Ä entre cada molécula, y también se adosan en paralelo con un desfase correspondiente a un cuarto de la longitud de cada unidad. Como consecuencia de ello, en las distintas secciones de la microfibrilla configurada de esta manera, aparecen zonas de distinta densidad por la

coincidencia de diferente número de unidades moleculares y que van a traducirse en la estriación transversal periódica de la microfibrilla. La estructura química de la molécula de colágena o tropocolágeno está constituida por una proteína que es la más abundante del organismo, localizándose más específicamente en huesos, constituyendo el 40% del total; y en la piel, constituyendo el 30% del total. Cada unidad de tropocolágeno se compone de tres cadenas polipeptídicas o cadenas alfa, engarzadas entre sí de forma helicoidal con giro hacia la derecha (dextrógiras). A su vez, cada cadena polipeptídica consiste en la asociación de un conjunto de aminoácidos dispuestos helicoidalmente, pero girando hacia la izquierda. Esta configuración propia de las moléculas de colágena las transforma en auténticos muelles biológicos con especial resisencia a la tracción. En la composición de cada una de las tres cadenas polipeptídicas entran distintos aminoácidos, entre los que merece especial mención la glicina o glicocola, que representa una tercera parte del total de los aminoácidos, destacando también la prolina, que representa el 14% del total y su derivado hidroxilado o hidroxiprolina, que también representa el 14% del total. La hidroxiprolina es exclusiva de la colágena, y por ello, su eliminación por la orina representará la intensidad de degradación metabólica sobre aquella proteína, siendo la hidroxiprolinuria normal, de 20 a 40 mgrs./día. La lisina e hidroxilisina aportan matices bioquímicos importantes al colágeno, en cuya molécula, cada cadena polipeptídica incluye aproximadamente mil aminoácidos. Actualmente, se piensa que las tres cadenas polipeptídicas no son absolutamente idénticas y que el reparto de aminoácidos es diferente, al menos para una de ellas. Mediante difracción a los rayos X del colágeno, se demuestra que cada cadena polipeptídica se encuentra formada por tripletos de aminoácidos, en los que la glicocola aparece cons-tantemente, existiendo sólo un tripleto para cada vuelta completa de la espiral polipeptídica. Además, la glicocola siempre aparece en los cortes transversales de las tres cadenas enrolladas en espiral. Esta doble circunstancia es muy importante en la función de la molécula, porque al ser la glicocola el aminoácido dotado de cadena lateral más corta, permite que las tres cadenas se agrupen deforma compacta. Por esta razón, y por la doble disposición espiroidea de la unidad de tropocolágeno, es lo que le confiere la gran resistencia que esta proteína ofrece a la tracción y que equivale a unos cinco mil kilogramos por centímetro cuadrado. La resistencia también viene dada por la existencia de enlaces intramoleculares del tipo de enlaces covalentes y puentes hidrogenados, más frágiles que los covalentes, entre las tres cadenas alfa, así como entre las diferentes unidades de tropocolágeno que configuran una micrqfibrilla, constituyéndose entonces en enlaces intermoleculares.

Síntesis de la colágena. La síntesis de moléculas de tropocolágeno ocurre a través de complicadas vías metabólicas. En el fibroblasto, intracelularmente, inicialmente ocurren diferentes procesos. Si bien, es cierto que esta fase intracelular se continúa con una fase extracelular de la síntesis, en la que ocurren otros procesos en la periferia del fibroblasto. Los trabajos de Ross y Benditt demostraron que la síntesis se inicia en los grandes

polirribosomas del retículo endoplásmico del fibroblasto, continuando extracelularmente mediante la expulsión de las moléculas de tropocolágeno, aún inmaduras, al exterior de la célula fibroblástica, siendo vehiculizadas estas moléculas a lo largo del trayecto intracitoplasmático por vesículas del retículo endoplásmico. La síntesis comienza en un primer momento, mediante la captación por parte del fibroblasto del medio ambiente de los aminoácidos necesarios para estructurar las distintas cadenas polipeptídicas características de cada molécula de tropocolágeno. Estos aminoácidos constituyentes de la molécula de tropocolágeno son transportados hacia los polirribosomas, merced a la energía liberada por el ATP mitocondrial. Es en los polirribosomas, donde los aminoácidos efectúan su sucesiva aposición para constituir una unidad precursora de la molécula de tropocolágeno, a la que se designa con el nombre de protocolágeno. Todavía es desconocido, si las tres cadenas polipeptídicas que constituyen la molécula de tropocolágeno son sintetizadas y reunidas simultáneamente; o si primero son sintetizadas, y más tarde, agrupadas. Lo que sí resulta evidente, es que en este momento del proceso, puede alterarse la síntesis de tropocolágeno mediante la aplicación de diferentes fármacos capaces de interferir cualquier actividad de síntesis proteica. Como por ejemplo sucede con los corticoides, que impiden de forma importante la producción de colágena en las heridas. Pero a su vez, y debido a que la administración de corticoides frena de manera sustancial la síntesis de colágena; son susceptibles de empleo terapéutico, con el objetivo de evitar una excesiva y patológica elaboración de colágena en la herida, como ocurre en las cicatrices hipertróficas y queloideas. O bien, también se pueden administrar corticoides para disminuir el desarrollo de determinados procesos fibróticos. Por otra parte, es de resaltar que en las cadenas de protocolágeno no existen derivados hidroxilados de lisina y prolina, que resultan fundamentales para la función de la molécula. Motivo por el cual, el siguiente paso lo constituye la hidroxilación de prolina y lisina a través de una hidroxilasa de protocolágeno y más concretamente, mediante una colágeno-prolina-hidroxilasa y una colágeno-lisina-hidroxilasa; de manera que tras la hidroxilación de la prolina y la lisina, se consigue transformar al protocolágeno en otro precursor más maduro conocido como procolágeno. Todavía se desconoce la localización en el fibroblasto de la hidroxilasa de protocolágeno; pero se piensa que posiblemente se encuentre presente como precursor inactivo. Tanto en la hidroxilación de la prolina como de la lisina a través de la colágeno-prolina-hidroxilasa, como de la colágeno-lisina-hidroxilasa son reacciones que necesariamente precisan de determinados elementos sin cuya concurrencia pueden producirse importantes defectos en la síntesis de colágeno. El oxígeno resulta imprescindible, motivo por el cual la isquemia tisular dificulta de forma importante el proceso cicatricial. La existencia de alfacetoglutarato resulta necesaria, como substrato intermediario del ciclo de Krebs. El ión ferroso es otro factor coadyuvante; de manera que si falta o es suprimido por quelación, bloquea la hidroxilación, y por consiguiente, la síntesis del colágeno. El ácido ascórbico o vitamina C resulta necesario como donante de electrones; originando su ausencia o déficit un grave retraso en el proceso cicatricial. Anteriormente a que las unidades de procolágeno sean vertidas fuera del citoplasma del fibroblasto, estas unidades van incorporando hexosas, glucosa y galactosa, que gracias a la acción de una hexosatransferasa, fijan esta hexosa a través de enlaces covalentes con la

hidroxilisina. Es muy posible, que de esta manera se facilite la secreción de moléculas de procolágeno incluidas en vesículas derivadas del retículo endoplásmico, o bien, se facilite la posterior agre-gación de unidades moleculares maduras, para dar origen a las diferentes microfibrillas. Una vez las unidades de procolágeno han sido depositadas en el medio extracelular, se aprecia que poseen una longitud algo mayor que las correspondientes ala molécula madura sucesora, denominada tropocolágeno. Esta longitud algo mayor de las unidades de procolágeno, se debe a la existencia en las cadenas polipeptídicas del procolágeno, de un segmento peptídico adicional, en disposición no helicoidal, del que posiblemente dependa la correcta alineación de las tres cadenas. Para conseguir un colágeno resistente, este segmento peptídico debe eliminarse merced a la acción de una enzima propia del tejido conectivo, la procolágeno-peptidasa. Normalmente ocurre que una vez conformadas las unidades moleculares de tropocolágeno, estas unidades van adquiriendo una resistencia progresiva, debido al desarrollo de enlaces cruzados covalentes. Estos enlaces cruzados covalentes ocurren, tanto entre las propias unidades moleculares de tropocolágeno a través de enlaces covalentes intermoleculares; como entre las tres cadenas polipeptídicas de que consta cada molécula de tropocolágeno a través de enlaces covalentes intramoleculares. Es la aminooxidasa de lisilo, enzima presente en el mesénquima, y el cobre, que actúa como cofactor, quienes dan lugar a una desaminación oxidativa de los grupos epsilon-amino de la lisina, siendo los aldehidos resultantes quienes forman los anteriormente mencionados enlaces covalentes. Todavía se desconoce el mecanismo de control de la orientación espacial de las unidades moleculares de tropocolágeno. Posiblemente se deba a campos electrostáticos opuestos origi-nados en las fuerzas de tracción; o bien, a los fibroblastos. Lo que sí es cierto, es que las moléculas de tropocolágeno se polímerizan y de esta manera surgen las distintas micrqfibrillas. Estas microfibrillas van a relacionarse con otros elementos del tejido conectivo como son las glucoproteínas y los glucosaminoglicanos, que forman parte de la sustancia fundamental, para ir adquiriendo progresivamente una estabilidad creciente.

* SÍNTESIS DE LA SUSTANCIA FUNDAMENTAL. La sustancia fundamental se encuentra entre las fibras de colágena, con las que forma complejos funcionalmente muy importantes para el tejido conectivo; disponiéndose entre los fibroblastos y depositándose en el lecho de la herida. La sustancia fundamental básicamente se compone de glucoproteínas y mucopolisacáridos ácidos o glucosaminoglicanos. • Las glucoproteínas fibrosas proceden del plasma extravasado en el lecho de la herida durante el período de inflamación postraumática; así como del tejido conectivo próximo despolimerizado y degradado en el propio período de inflamación postraumática. Químicamente son cadenas de polisacáridos constituidos por monosacáridos como galactosa, glucosa y otros; que se fijan mediante enlaces covalentes firmes a una proteína de transporte. Las glucoproteínas fibrosas, mediante enlaces covalentes, también se adosan a las distintas microfibrillas colágenas completando su estabilización en fibrillas gruesas; aunque esta

estabilización en fibrillas gruesas es esencialmente desarrollada por los glucosaminoglicanos. • Los glucosaminoglicanos son mucopolisacáridos ácidos. Desde los trabajos de Berenson sabemos que los glucosaminoglicanos son sintetizados en el aparato de Golgi de los fibroblastos, que han emigrado al foco de lesión. Químicamente son polímeros constituidos por unidades disacarídicas, compuestas, en su mayor porcentaje, por una hexosamina básica, la glucosamina o la galactosamina; y por un ácido uránico, generalmente el ácido glucurónico; poseyendo gran cantidad de bases sulfatadas, lo que les confiere una gran importancia funcional. Los glucosaminoglicanos se encuentran unidos en forma covalente lábil con un proteoglicano o proteína portadora. La síntesis de los glucosaminoglicanos, aunque peor conocida que la de la colágena, se realiza a mucha mayor velocidad. Inicialmente se sintetizan por separado el ácido uránico y la hexosamina, de manera que en su acoplamiento posterior originan un mucopolísacárido no sulfatado. Más tarde, tiene lugar la incorporación de los grupos sulfatados, posiblemente procedentes de los elementos liberados por la degradación de tejido conectivo, durante el período de in-flamación postraumática, como el gluíatión (tripéptído compuesto por cisteína, ácido glutámico y glicina) reducido, la alalina, la tírosina o la metionina, o incorporados a la herida por la exudación plasmática. Para ello, se produce una combinación entre adenosíntrifosfato ATP y sulfatos libres, formando 3-fosfoadenosín-5-fosfosulfato, conocido como sulfato activo, constituyendo la forma bajo la cual se incorporan al mucopolisacárido no sulfatado. Respecto a la función de los glucosaminoglicanos, en el momento actual se piensa que interacciones electrostáticas entre los grupos químicos electronegativos de las cadenas laterales sulfatadas de los glucosaminoglicanos y los aminoácidos electropositivos del colágeno son responsables de organizar los componentes macromoleculares de las matrices extracelulares mediante la estabilización del tejido conectivo. De igual manera, las cargas negativas de los glucosaminoglicanos harán que también interaccionen fuertemente con las moléculas de agua. Es por este motivo, por el que sus elevados momentos dipolares les permiten formar una matriz, fuertemente hidratada que cumple la función de resistir las fuerzas de compresión; mientras que al colágeno le corresponde el aporte de la resistencia a la tensión. Las dos funciones de resistir a la compresión y a la tensión, influyen entre sí; ya que la debilidad a la compresión sobrecarga a las fibras colágenas que pueden fragmentarse, alfal-tarles el almohadillado hidráulico de los glicosamínoglicanos.

B. PERÍODO DE MADURACIÓN y REMODELADO DE LA CICATRIZ.

Se inicia en el decimocuarto día, después de ocurrido el traumatismo. Debe su existencia, a que cuando se inicia este período, el lecho de la herida ya se encuentra ocupado por un tejido conectivo reparador, pero que no puede ser sometido a los requerimientos biomecánicos habituales, hasta que transcurran varias semanas e incluso meses. Por ello, es necesario que este tejido conectivo madure, para poder someterse a las exigencias biomecánicas propias de la región donde asienta la lesión. Los mecanismos que determinan la orientación concreta de las fibras de colágena, se piensa que están directamente relacionados con las fuerzas mecánicas que actúan como agentes determinantes para obtener una disposición espacial óptima de estas fibras.

De esta manera, mediante la influencia de las fuerzas mecánicas que actúan sobre la zona lesionada, se desarrolla la síntesis de fibras de colágena mejor orientadas para resistir a la tracción. A su vez, aquellas fibras de colágena que no están bien orientadas para resistir a la tracción, son degradadas localmente, mediante la acción de una colagenasa, que las fragmenta en elementos posteriormente aprovechados para las sucesivas síntesis. Esta colagenasa ha podido ser aislada en la piel, hueso, líquido sinovial reumatoide y en los lisosomas granulocíticos. La concentración de colagenasa es especialmente elevada en las células epiteliales, así como en el mesénquima próximo a ellas. El mecanismo de acción de esta colagenasa se basa en la sección transversal de las moléculas de tropocolágena, escindiéndolas en un fragmento A o grande, que representa el 75% de la longitud total de la molécula, y en otro fragmento B o pequeño, que alcanza la longitud del 25% restante de la molécula. Como consecuencia de esta fragmentación, los restos de las tres cadenas polipeptídicas de la tropocolágena, presentes en los productos residuales, van perdiendo su disposición helicoidal, volviéndose de esta manera más lábiles a la acción enzimática de la colagenasa. Cuando los restos de las tres cadenas polipeptídicas de la tropocolágena alcanzan un tamaño reducido, pueden actuar sobre ellos, diferentes proteasas que completan su degradación hacia pequeños complejos peptídícos, que resultan útiles para síntesis ulteriores. Hoy, aceptamos en toda herida la existencia de un equilibrio dinámico entre la síntesis y la degradación de la colágena. Podemos comentar dos situaciones que argumentarían este equilibrio dinámico. En el escorbuto aparecen dehiscencias en heridas perfectamente cicatrizadas; fenómeno que se explicaría por predominar la actividad colagenolítica, sobre una síntesis de colágena defectuosa por carencia de vitamina C o ácido ascórbico. La situación opuesta ocurre, cuando aparecen queloides y fibrosis patológicas por déficit de colagenasa tisular. En el caso de fibrosis patológicas y queloides, la terapéutica con cor-ticoides se fundamenta en que los corticoesteroides aumentan la actividad colagenolítica, a la vez que disminuyen la síntesis proteica. En el remodelado de la cicatriz ocurren una serie de hechos que conviene resaltar, tales como el recambio prolongado de la colágena; la disminución del número de capilares conforme va transcurriendo el tiempo, posiblemente por ser estrangulados por la propia colágena, motivo por el cual las cicatrices antiguas adquieren un tono pálido que las diferencia de la piel próxima a ellas; y la disminución del número de fibroblastos, al igual que el porcentaje de ácido hialurónico y agua; quedando entonces la cicatriz constituida básicamente por fibras colágenas y sustancia fundamental, objetivándose las primeras fibras elásticas en el transcurso de un mes. Conviene resaltar que, biofísicamente se demuestra que la cicatriz, permanece siempre como tejido más débil y frágil que la piel normal, en parte, por perder la elasticidad propia de las fibras elásticas que no se regeneran absolutamente, pero también, porque el colágeno neoformado no adquiere exactamente su arquitectura o morfología habitual.

C. PERÍODO DE CONTRACCIÓN DE LA HERIDA.

En el proceso reparador, el tejido conectivo neoformado avanza desde las paredes y el fondo del lecho de la herida, hasta extenderse por toda su superficie, reparando la separación tísular

ocasionada por el traumatismo y transformándose en barrera biológica frente a los gérmenes. Clínicamente, al tejido conectivo reparador se le conoce con el nombre de tejido de granulación. El fenómeno de contracción de la herida me descrito ya por John Hunter en el siglo XVIII, observando que resecando fragmentos de piel, ésta centrípetamente por tracción de los bordes, iba cerrando la herida. La contracción de la herida consiste en la aproximación centrípeta de sus bordes. Lo que determina la disminución de las dimensiones de la herida, siendo menores las necesidades de síntesis de tejido de granulación. El período de contracción de la herida suele iniciarse a las cuarenta y ocho-setenta y dos horas de ocurrido el traumatismo y alcanza su máxima expresión alrededor del vigésimo primer día. Los estudios con microscopía electrónica realizados por Gabbiani, Ryan y Majno en 1971, esclarecieron el fenómeno de contracción de la herida. Demostraron la existencia, en el tejido conectivo de granulación, de fibroblastos dotados de capacidad contráctil, gracias a poseer en su citoplasma microfilamentos parecidos a la actomiosina, así como un retículo endoplásmico muy desarrollado. Debido a su similitud con las fibras musculares lisas se les denominó mió fibroblastos. Lo que marca la contracción es la abundancia de fibroblastos en el lecho de la herida y la migración de los fibroblastos desde el área cercana al área intraincisional atrae los bordes entre sí. La contracción cesa cuando la fuerza de distracción supera a la fuerza de contracción; por lo que para que se produzca la cicatrización normalmente no debe existir distracción', por ello, cuando se sutura una herida, después de suturada se recomienda reposo funcional. También cesa la contracción, si los bordes de la herida están demasiado próximos, produciéndose una inhibición de la contracción, ya que los fibroblastos no pueden avanzar; por ello, al suturar una herida, los bordes deben estar próximos pero sin intercompresión entre ellos.

II. EPITELIZACIÓN DE LA HERIDA

La cicatriz necesita ser recubierta de forma temprana por su elemento biológico, el epitelio, que sirve de estructura protectora frente a agresiones externas y concretamente frente a la contaminación bacteriana. El desarrollo de un epitelio por encima del tejido conectivo cicatricial, es decir, la epitelización, se inicia en el mismo momento en que tiene lugar la solución de continuidad de la superficie cutáneomucosa como consecuencia del traumatismo, lo que significa que comienza y a en la primera fase de curación de las heridas, en pleno proceso inflamatorio, hasta el punto de que pequeñas soluciones de continuidad cutánea se ocluyen al poco tiempo de producirse, por migración epitelial. El epitelio nuevo aparece por migración de las células epiteliales desde los bordes hacia el centro de la herida, es decir, deforma centrípeta. Existen diferentes causas para que ocurra este desplazamiento celular epitelial, influyendo la propia imbibición acuosa postraumática que origina un progresivo edema celular, que dota a estas células de movilidad citoplasmática de tipo ameboide. La propia separación de los bordes epiteliales como consecuencia del traumatismo ocasiona la pérdida de la inhibición por contacto, lo que favorece aún más el desplazamiento de las células

epiteliales hacia zonas donde no contactan células de la misma estirpe. Pero un hecho evidente en toda herida es la elevada actividad mitotica de todas sus células, muy especialmente intensa a nivel del estrato basal cutáneo, hecho que puede observarse a partir de las cuarenta y ocho-setenta y dos horas de producido el traumatismo. En principio, este hecho fue interpretado como una respuesta de las células epiteliales a la liberación postraumática de una posible hormona estimulante de la actividad mitótica. Estudios posteriores demostraron la existencia en los tejidos epiteliales de sustancias inhibidoras de sus mitosis, a las que en virtud de su acción dieron el nombre de chalonas; de manera que la intensa actividad mitótica de las células epidérmicas se atribuye a la pérdida de esta glucoproteína denominada chalona, responsable de la inhibición de la mitosis epitelial. Todo ello, induce a creer que cualquier traumatismo que comprometa la integridad epitelial, provoca una inhibición de estas chalonas, liberándose la actividad mitótíca de sus células básales. Gillman y Penn en 1956, demostraron que las células epidérmicas proceden del estrato de Malpighio de la epidermis; y así, a las veinticuatro horas de producida la herida se produce una hipertrofia o gran multiplicación de las células epidérmicas del estrato de Malpighio, células epi-teliales que emigran gracias al fenómeno de membrana fruncida. Fenómeno de membrana fruncida consistente en plegamientos intermitentes de la membrana celular, que iniciándose en un extremo de su superficie se desplazan centrípetamente y contactando con el sustrato actúan a modo de pseudópodos. Al mismo tiempo, para reemplazar a las células epiteliales emigradas, se produce una intensa actividad mitótica de las células epiteliales vecinas del estrato basal, de tal manera, que la epitelización se va a estén-der a todo el grosor de la epidermis. Mientras que en condiciones normales, las células del estrato espinoso alcanzan el estrato córneo en un período de tiempo que oscila entre catorce y dieciocho días, tras la producción de una herida, este recorrido se efectúa en tan sólo cuatro o cinco días. Las células básales indiferenciadas y dotadas de actividad móvil propia gracias al fenómeno de membrana fruncida; también poseen una importante actividad colagenolítica, lo que les permite Usar aquellas fibras colágenas que se opongan a su paso. La emigración de las células epidérmicas cesará en el momento en que entren en conexión unas con otras, por inhibición por contacto. Las células epiteliales más externas que recubren la superficie de una herida se queratinizan. No se conoce ningún producto que terapéuticamente incremente las mitosis de las células epiteliales y su desplazamiento; pero sí sabemos que las agresiones físicas o químicas dificultan la epitelización. Incluso, si estas agresiones físicas o químicas se producen con cierta frecuencia, pueden ocasionar la aparición de un carcinoma epidermoide, presumiblemente secundario a la permanente actividad mitótica que condicionan. Aunque durante muchos años se pensó que las estructuras especializadas de la piel, como los folículos pilososebáceos y las glándulas sudoríparas no se regeneraban en el límite dermoepidérmico de la cicatriz; actualmente se acepta, aunque de manera poco frecuente, que cabe la posibilidad del desarrollo de algunos de estos anejos cutáneos, por migración de células epidérmicas y su posterior diferenciación.

FACTORES GENERALES, REGIONALES Y LOCALES, QUE RETRASAN EL PROCESO CICATRICIAL Una vez producida la herida, el organismo reacciona poniendo en funcionamiento el proceso reparador de la lesión tisular, que suele verse dificultado por la concurrencia de factores generales, regionales y locales que van a retrasar el proceso cícaíricíal. •De entre estos factores serán considerados como generales, aquéllos que afectando al normal funcionamiento orgánico van a tener una repercusión directa sobre la zona lesionada, a la vez que van a potenciar a los que van a constituirse como/actores locales, de los que luego ha-remos mención. •La edad; de todos es conocido que en los niños y en los jóvenes el proceso cicatricial es más fácil y rápido, ya que poseen una mejor vascularización. Mientras que la edad adulta y el envejecimiento son períodos de pobre producción de anticuerpos, así como de progresiva disminución de la capacidad de recuperación de los tejidos lesionados. •Las insuficiencias vasculares de etiologías diferentes que conducen a una hipoxia tisular, traduciéndose a nivel de la zona lesionada en un aumento de la desviíalízación y necrosis de los tejidos. •Las patologías de cualquier etiología que presupongan un encamamiento prolongado, tales como lesiones cerebrales o medulares, los estados de inconsciencia o desorientación, o los traumatismos que requieren de períodos largos de inmovilización, que van a condicionar la movilidad del individuo. •El grado de humedad de la piel y mucosas, cuyas variaciones tanto por exceso como ocurre en las incontinencias, como por defecto como sucede en las deshidrataciones, unido a una higiene deficiente, van a acarrear alteraciones de las propiedades fisicoquímicas con el consiguiente riesgo de aparición de la solución de continuidad en la piel y consecuentemente de la lesión. •La hipoproteinemia, ya que para la formación del nuevo tejido van a ser imprescindibles las proteínas. •La desnutrición o la nutrición deficiente o inadecuada, constituyen factores generales importantes en el desarrollo de infecciones de la herida, debido a la aparición de transtornos de las defensas por deficiencia de proteínas, reversibles al instaurarse una nutrición adecuada. •La obesidad, provoca el aumento de la frecuencia de infecciones de las heridas, debido al deficiente patrón vascular del tejido conectivo graso. •El déficit de vitaminas, tales como la vitamina C necesaria para la síntesis de colágena y cuyo déficit o avitaminosis inhibe la síntesis rápida de la colágena, aunque no influyendo en su destrucción y produciendo dehiscencias; la vitamina A de acción epitelizante o la vitamina B que coadyuva como cofermento. •La hipersideremia, ya que la transferrina se satura de hierro, y al permanecer este hierro disponible para las bacterias, facilita el desarrollo y crecimiento bacteriano y, consecuentemente, la persistencia de la infección en el tiempo. •Las coagulopatías, que van a impedir la organización del coágulo. •Las enfermedades crónicas de la colágena. •El mal aprovechamiento de los glícidos. La hiperglucemia por sí sola provoca reducción de la fagocitosis, disminución de la diapedesis o paso de los elementos formes de la sangre, especialmente de los leucocitos, a través de las paredes íntegras de los vasos; y disminución de la capacidad de los leucocitos polimorfonucleares para la destrucción intracelular de las

bacterias. •El déficit de insulina, que determina una disminución de la síntesis de la sustancia fundamental del tejido conectivo, así como de las defensas leucocitarias y de la fagocitosis, aumentando el peligro de infección. •La diabetes, ocasiona alteraciones escleróticas de los pequeños vasos; así como, deficiencias en la función de los neutrófilos. La acidosis diabética retrasa la fase granulocítíca de respuesta local a la infección. •Los corticoides, que inhiben la proliferación de los fibroblastos, además de disminuir la capacidad fagocitaria de los leucocitos polimorfonucleares; a la vez que interfieren la síntesis proteica, frenando de forma intensa la producción de colágena en las heridas. •Los antimitóticos, que inhiben las mitosis celulares indispensables en el período de proliferación fibroblástica de la fase anabólica del proceso cicatricial. Disminuyendo además, la producción de neutrófilos y linfocitos. •Las radiaciones ionizantes, que también impiden la mitosis celular y disminuyen la producción de neutrófilos y linfocitos. •El alcoholismo, produce la alteración de los mecanismos inmunitarios; anomalías de la movilización y transporte de los neutrófilos hasta los focos de infección; y disminución de la actividad del complemento. •Las hepatopatías, debido a que cualquier lesión hepática, por pequeña que sea, modifica y altera la síntesis de proteínas. •Las lesiones del sistema inmunitario, ya que en los pacientes inmunodeprimidos o inmunosuprimidos aparece déficit de anticuerpos o anomalías del complemento. •La infección distante, porque la presencia de gérmenes patógenos en el enfermo contribuye al desarrollo de la infección de la herida. •Las grandes dosis de antibióticos, disminuyen las defensas. El empleo incontrolado de antibióticos profilácticos, aumenta el riesgo de infección en la herida. *Los factores regionales a considerar en el proceso de cicatrización van a ser fundamentalmente dos: •La vascularización de la zona y en especial el riego sanguíneo arterial, ya que las zonas bien vascularizadas cicatrizan fácilmente y de forma más rápida, que las zonas mal vascularizadas que cicatrizan peor. •La tensión, pues en zonas donde la piel está tensa existe mayor posibilidad de que se produzca una mala cicatrización, ya que si la cicatriz es molestada por fuerzas mecánicas se producen cicatrices patológicas, siendo por este motivo por el que se debe mantener en reposo la herida, pues si aumentan las distracciones el proceso de cicatrización se retrasa. *Pero si los factores generales y regionales juegan un papel trascendente en este proceso reparador, más aun lo son los factores locales, máximos responsables de la prolongación en el tiempo de la fase inicial o desasimilativa que constituye la reacción inflamatoria. Destacando de entre ellos: •La presencia de cuerpos extraños dentro de la herida, que deben ser extraídos a la mayor brevedad posible. •La existencia de tejidos necrosados, que deben eliminarse no olvidando en ningún momento los tejidos desvitalizados y que sabemos a ciencia cierta que van a evolucionar hacia la necrosis, por lo que también deben ser extirpados.

•La infección local, que no sólo impide la cicatrización, sino que si no se eliminan los gérmenes aumenta la lesión. •La mala técnica de cura y la aplicación local errónea de medicamentos; por lo general, sólo resulta conveniente aplicar al lecho de la herida suero fisiológico y determinadas substancias medicamentosas muy concretas.

HERIDA

CONTAMINADA

LATENCIA

MICROBIANA

HERIDA

INFECTADA

HERIDA

LIMPIEZA MECANICA GROSERA

LAVADO PERFUSION POR ARRASTRE

EXPLORACION EXHAUSTIVA DE LA HERIDA

LIMPIEZA MECANICA O QUIRURGICA

CICATRIZACION POR SEGUNDA INTENCION

GRANULACION

LAVADO PERFUSION POR ARRASTRE

LIMPIEZA BIOQUIMICA

MODIFICACION DEL pH

ENZIMAS PROTEOLITICAS

COLOCACION DEL APOSITO ABSORVENTE

SUJECION DEL APOSITO

HEMOSTASIA

PRIMARIA

HEMOSTASIA

SECUNDARIA

Pinzas de disección

Suero fisiológico

Bisturí, tijeras

Suero fisiológico

1º, 2º día

3º, 6º día

Cinta adhesiva o vendaje