1GA101 : un anticorps anti CD20 spécifiquement conçu pour augmenter l’ADCC et la mort cellulaire directe

EHA 2013 – D’après 1. Niederfellner G. et al. Blood 2011; 118:358-367 ;2. Mössner E. et al. Blood 2010; 115:4393-4402, actualisés.

Anticorpsanti- CD20

de type II (1)

Modificationde la glycolysationde la région Fc (2)

Augmentationde la mort cellulaire

directe (2)

Augmentation de l’ADCC(Antibody-Dependent

Cellular Cytotoxicity) [2]

2

Étude de phase III CLL11 : schéma

EHA 2013 – 1. Goede V, et al. Leukemia (31 August 2012):doi:10.1038/leu.2012.252, actualisé.

Critère principal Survie sans progression évaluée par l’investigateur

Critères secondaires RO, RC, RP, SSP (IRC), durée de la réponse, survie globale,MRD, tolérance,PK du G-Clb, qualité de vie du patient (questionnaire EORTC)

Rituximab + chlorambucil x 6 cycles

GA101 + chlorambucilx 6 cycles

Chlorambucil x 6 cyclesLLC non antérieurement traitée avec comorbiditésScore CIRS score > 6et/ou clairance créatinine < 70 ml/mnÂge ≥ 18 ans (n = 781)*

Stage I (n = 590)

191 patients(pour finaliser

l’étape II)

Étape IIG-Clb versusR-Clb

Étape IaG-Clb versus Clb

* Plus six patients dans le bras G-Clb dans la phase de run-in (1).

Étape IbR-Clb versus Clb

RANDOMISATION

1:2:2

GA101 : 1 000 mg J1, J8 et J15 au cycle 1 ; J1 aux cycles 2-6. C1-C2 : 28 jours.Rituximab: 375 mg/m2 J1 au cycle 1 ; 500 mg/m2 J1 aux cycles 2-6. C1-C2 : 28 jours.Clb: 0,5 mg/kg J1 et J15 aux cycles 1-6. C1-C2 : 28 jours.Patients en progression dans le bras Clb arm autorisés à changer de groupe (cross over)

3CLL11 étape Ia : réponse objective évaluéepar les investigateurs• Taux de RO plus que doublée avec 22,2 % RC dans le bras G-Clb

• RO à la fin du traitement : 1re évaluation > 56 jours après la findu traitement– Délai non encore atteint pour 12 patients dans le bras Clb et 26 patients

dans le bras G-Clb (patients non analysables)• RC qui inclut les RCi (Clb 0 %, G-Clb 5,2 %) ; RP qui inclut les RPn

(Clb 1,9 %, G-Clb 10,8 %)

EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

0

20

40

60

80

100

Patie

nts

(%)

RO 30,2 %

RO 75,5 %

RP53,3 %

CR/CRi 22.2%

RP30,2 %

Patients, n (%)Clb

(n = 106)G-Clb

(n = 212)RO à la fin du traitement 32 (30.2) 160 (75,5)

RC 0 (0) 47 (22,2)

RP 32 (30,2) 113 (53,3)

Stabilité 23 (21,7) 10 (4,7)

Progression 27 (25,5) 8 (3,8)

Données manquantes 24 (22,6) 34 (16,0)

RC 22,2 %

Clb G-Clb

Réponses évaluées selon les critères iwCLL.

4CLL11 étape Ia : survie sans progression(revue indépendante centralisée)• Résultats de la revue indépendante centralisée comparables à ceux

décrits par les investigateurs

EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

Clb 118 91 76 46 21 6 2 0 0 0G-Clb 238 208 201 146 111 69 39 16 2 0

Temps (mois)0 3 6 9 12 15 18 21 2724

HR après stratification : 0,16 IC95 : 0,11-0,24p < 0,0001 (log-rank)

0,00,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Surv

ie s

ans

prog

ress

ion

ClbMédiane : 11,1 moisSSP à 1 an : 36 %

G-ClbMédiane : 23,0 moisSSP à 1 an : 83 %

Suivi médian : 14,2 mois

5

CLL11 étape stage Ia : MRD à la fin du traitement• Rémission moléculaire dans 31 % des cas (sang) et 17 % des cas (moëlle)

dans le groupe G-Clb

• Évaluation centralisée de la MRD (ASO-RQ-PCR) : prélèvements de sanget de moëlle réalisés à l’inclusion et 3 mois après la fin du traitement

• MRD négative si < 1 cellules LLC/ 10 000 (iwCLL guidelines) • Patients en progression ou décédés avant l’évaluation de la MRD considérés

comme MRD positif

EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

G-Clb 31 %(41/132)

Clb 0 %(0/80)

Sang

100

75

50

25

0

MR

D-n

egat

ive

à la

fin

du tr

raite

men

t (%

)

Moëlle

G-Clb 17 %(15/88)

Clb 0 %(0/30)

100

75

50

25

0

6

CLL11 stage Ia : EI les plus fréquents (tous grades)

• L’augmentation d’incidence des neutropénies n’était pas associée à une augmentation de l’incidence des infections

EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

EI survenant au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients.

EI Patients, n (%) EI Patients, n (%)Clb

(n = 116)G-Clb

(n = 240)*Clb

(n = 116)G-Clb

(n = 240)*

Tous EI 91 (78) 223 (93)Réaction à la perfusion n/a 165 (69) Nausées 29 (25) 32 (13)Neutropénie 20 (17) 96 (40) Diarrhée 12 (10) 23 (10)Thrombocytopénie 8 (7) 36 (15) Constipation 12 (10) 16 (7)Anémie 12 (10) 28 (12) Vomissements 13 (11) 13 (5)

Leucopénie 0 (0) 15 (6) Douleurs abdominales 6 (5) 9 (4)

Infections 43 (37) 80 (33) Toux 8 (7) 22 (9)Fièvre 8 (7) 25 (10) Dyspnée 8 (7) 4 (2)Fatigue 10 (9) 17 (7) Céphalées 6 (5) 18 (8)

Asthénie 8 (7) 17 (7) Diminutionde l’appétit 9 (8) 7 (3)

7CLL11 stage Ib : Réponse à la fin de traitement évaluée par l’investigateur• Taux de RO plus que doublé dans le bras R-Clb

• RO à la fin du traitement : 1re évaluation > 56 jours après la fin du traitement– Délai non encore atteint pour 8 patients dans le bras Clb et 16 patients

dans le bras G-Clb arm (patients non analysables)• RC qui inclut les Rci CR (Clb 0 %, G-Clb 2,8 %) ; RP qui inclut les nRP

(Clb 2,7 %, G-Clb 4,6 %)

EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

0

20

40

60

80

100

Patie

nts

(%)

RO : 30,0 %

RO : 65,9 %

Patients, n (%)Clb

(n = 110)R-Clb

(n = 217)

RO à la fin du traitement 33 (30,0) 143 (65,9)

RC 0 (0) 18 (8,3)

RP 33 (30,0) 125 (57,6)

Stabilité 23 (20,9) 29 (13,4)Progression 31 (28,2) 25 (11,5)Données manquantes 23 (20,9) 20 (9,2)

RP 57,6 %

RC 8,3 %

RC 30,0 %

Clb R-Clb

Réponse évaluée selon les critères iwCLL

8CLL11 stage Ib : Survie sans progression(revue indépendante centralisée)• Résultats de la revue indépendante centralisée comparables à

ceux décrits par les investigateurs

EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

Clb 118 94 80 50 23 7 2 0 0 0R-Clb 233 219 212 143 86 56 23 8 2 0

Temps (mois)0 3 6 9 12 15 18 21 2724

HR après stratification : 0,39 IC95 : 0,29-0,54p < 0,0001 (log-rank)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Surv

ie s

ans

prog

ress

ion

Clb Médiane : 11,1 moisSSP à 1 an : 37 %

R-ClbMédiane : 14,9 moisSSP à 1 an : 60 %

Suivi médian : 15,2 mois

9

CLL11 stage Ib : EI les plus fréquents (tous grades)

• L’augmentation d’incidence des neutropénies n’était pas associée à une augmentation de l’incidence des infections

EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

AE Patients, n (%) AE Patients, n (%)Clb

(n = 116)R-Clb

(n = 225)Clb

(n = 116)R-Clb

(n = 225)

Tous EI 91 (78) 196 (87) Douleurs abdominales 6 (5) 7 (3)Réaction à la perfusion n/a 88 (39) Fatigue 10 (9) 19 (8)Neutropénie 20 (17) 68 (30) Asthénie 8 (7) 18 (8)Thrombocytopénie 8 (7) 16 (7) Pyrexie 8 (7) 12 (5)Anémie 12 (10) 26 (12) Œdème périphérique 3 (3) 12 (5)Infections 43 (37) 75 (33) Toux 8 (7) 14 (6)Nausées 29 (25) 31 (14) Dyspnée 8 (7) 9 (4)Diarrhée 12 (10) 19 (8) Maux de tête 6 (5) 16 (7)Vomissements 13 (11) 16 (7) Diminution de l’appétit 9 (8) 6 (3)Constipation 12 (10) 14 (6) Rash cutané 3 (3) 12 (5)

EI survenant au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients.

10

CLL11 stage Ib : tous les EI grade ≥ 3

• Les neutropénies de grade ≥ 3 ne sont pas associées à une augmentation des infections de grade ≥ 3

• Neutropénie fébrile chez 5 patients dans le bras Clb (4 %)et chez 3 patients dans le bras G-Clb (1 %)

EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

AE Patients, n (%)Clb (n = 116) R-Clb (n = 225)

EI grade ≥ 3 48 (41) 103 (46)Neutropénie 17 (15) 57 (25)Neutropénie fébrile 5 (4) 3 (1)Infection 13 (11) 19 (8)Thrombocytopénie 4 (3) 7 (3)Anémie 6 (5) 9 (4)

EI survenant au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients.