Antimicóticos

JULIO CESAR GARCIA CASALLASDEPARTAMENTO INTEGRADO DE

FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

CUS-US

a) Anfotericina B presenta los siguientes efectos adversos ,EXCEPTO:

1) Anemia 2) Fibre 3) Escalofrios 4) Hepatotoxicidad 5) Flevitis

b) Marque la respuesta correcta sobre la farmacocinética de Nistatina

1) Atraviesa BHE2) Buena absorcion oral3) Metabolismo hepatico4) Eliminación biliar

c) La anfotericina B presenta una de esta indicaciones

1) Meningitis por histoplasmosis, se administra endovenosa

2) Es forma inalatoria para aspergilosis3) Endovenosa para sepsis por candida4) Via oral para tratar candida esofágica

d) Los azolicos interactuan con las siguientes farmacos EXCEPTO:

1) Teofilina 2) Quinidina 3) Fenitoina 4) Amoxicilina5) Digoxina

e) Cual de los azolicos atraviesa BHE?

1) Fluconazol2) Itraconazol3) Ketoconazol4) Econazol

Micología

Reino FUNGI Células eucariotas Nutrición heterótrofa Sin diferenciación tisular

Estructura filamentosa (mohos) Hifas Micelios

Estructura levaduriforme (levaduras) Blastoconidias

Mohos: Hongos multicelulares. Su estructura filamentosa se desarrolla a través del crecimiento continuo

El elemento tubular que emerge se denomina "hifa". El conjunto y las distintas ramificaciones de las hifas se denomina "micelio" o "thallus".

En este micelio se producen elementos de propagación o propágulas que pueden ser: esporas, conidios, fragmentos de micelio, esclerocio, etc...

Micología

Levaduras: Hongo unicelular, redondo o elipsoidal que se reproduce por gemación o fisión binaria.

Es frecuente que exista el fenómeno del "dimorfismo". Esto es, que una levadura forma parte de la evolución morfológica de un hongo filamentoso y al revés.

El prototipo es la Candida y a diferencia de los anteriores son mas agresivas y difunden mejor por lo que pueden localizarse en partes mas profundas, como las mucosas. Producen las micosis intermedias o candidiasis.

Micología

Los hongos, como células eucariotas que son, poseen núcleo, nucleolo, retículo endoplásmico, ribosomas, mitocondrias, vacuolas, cuerpos lipídicos y otras inclusiones, todo ello rodeado por una membrana bicapa y una pared celular.

MEMBRANA Contienen fosfolípidos y esteroles como las células eucariotas superiores. Los

esteroles a diferencia de los mamíferos (en donde predomina el colesterol) son principalmente el ergosterol y su precursor zimosterol. Son esenciales para su viabilidad y se utilizan como objetivo para el desarrollo de fármacos antifúngicos .

PARED Su principal función es proteger al hongo del shock osmótico y darle rigidez. Está

compuesta por polisacáridos como la quitina, quitosano, celulosa, b-glucano y manano. Debido a la alta variedad de su composición bioquímica hace dificultoso el hallazgo de antifúngicos que interfieran con su síntesis.

Micología

Reproducción: puede ser asexual o sexual

ASEXUAL : Tiene lugar a través de la formación de unos elementos resistentes y diferenciados que son las propágulas asexuales. Estas pueden ser de dos tipos: esporas y conidios.

SEXUAL : Cuando dos núcleos haploides compatibles se unen formando un núcleo diploide, después de la meiosis, surgen un número par de células denominadas esporas sexuales

Micología

Hongos – Micosis superficiales

Hongos – Cándida albicans

Hongos/mohos clínicamente relevantes

Flora normal:Candida sppCandida spp..Flora normal:Candida sppCandida spp..

Ubicuos:Aspergillus spp.Aspergillus spp.

Cryptococcus spp.Mucor spp.

Ubicuos:Aspergillus spp.Aspergillus spp.

Cryptococcus spp.Mucor spp.

Endémic geográficos:Blastomyces spp.Coccidioides spp.Histoplasma spp.

Endémic geográficos:Blastomyces spp.Coccidioides spp.Histoplasma spp.

Emergentes:Scedesporium spp.

Fusarium spp.Trichosporin spp.

Emergentes:Scedesporium spp.

Fusarium spp.Trichosporin spp.

Epidemiología de Candidemia

Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infection in US hospitals. Analysis of 24,179 casesFrom a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.

• 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales• ALTAALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para candidemia• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer

• 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales• ALTAALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para candidemia• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer

Distribución de especies de CandidaAutor Año N albicans glabrata parapsilosis tropicalis krusei

Pfaller et al 2001-04 > 5000 51-60% 10% 12% 9% 5%

Guinea et al 1984-2006 307 43.9% 6.2% 39.7% 5.5% 1.6%

Mora-Duarte et al 1997-01 224 35 - 54% 9.2-12.8% 18.3-19.8% 12.8-19.8%

0.9-4%

Kuse et al 2003-04 392 43 - 44% 8-11% 13-16% 23-26% 3-4%

Reboli et al 2003-04 245 59 - 64% 16-25% 10-14% 9-12% n/a

Kullberg et al 1998-03 370 43 - 51% 15-17% 16-18% 13-21% 1-2%

Garey et al 2002-05 230 56% 17% 11% 7% 3%

Parkins et al 1999-04 207 52% 22% 6% 6% 5%

Playford et al 2001-04 183 62% 17.9% 7.8% 5.6% 3.9%

Azol S-DD Incremento MIC a

equinocandina ¿Significancia

Clínica?

Azol R

Candida spp. Sensibilidad In-vitro

Especies Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Anfo B Equinocandinas

C. albicans S S S S S S

C. tropicalis S S S S S S

C. parapsilosis S S S S S S (a I?)

C. dubliniensis S a S-DD S S S S S

C. glabrata S-DD a R S-DD a R S a I S a I S a I S

C. krusei R S-DD a R S a I S a I S a I S

C. lusitaniae S S S S S a R S

S = Sensible I = Intermedia R = Resistente S-DD = Sensible Dosis-Dependiente

Factores de riesgo independientes para Candidemia

Variable independiente Riesgo relativo Odds ratio

Cirugía abdominal 7.3CVC triple lumen 5.4Insuficiencia renal aguda 4.2Nutrición parenteral 3.6Múltiples antibióticos 12.5

Candida en otro sitioCandida en otro sitio 10.4UCI > 7 días 9.8

Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2008; 61 Suppl 1: i31-i34.

Blumberg HM et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 33: 177-86.

Opciones Terapéuticas

Anfo B DeoxicolatoAnfo B DeoxicolatoAnfo B Liposomal (Ambisome)Anfo B Liposomal (Ambisome)Anfo B Dispersión Coloidal (ABCD)Anfo B Complejos Lipídicos (ABLC)

ItraconazolItraconazol, , Fluconazol, VoriconazolFluconazol, VoriconazolPosaconazolPosaconazol, RavuconazolRavuconazol

CaspofunginaCaspofungina, Micafungina, Micafungina, AnidulafunginaAnidulafungina

FlucitosinaFlucitosina

Polienos

Azoles

Equinocandinas

Antimetabolitos

Evolución histórica de la introducción de antifúngicos

Célula fúngica

Manoproteínas

-(1,6)-glucan-(1,3)-glucan

Quitina

Fosfolípidos bicapa demembrana celular

Membrana celular y pared celular

Ergosterol-(1,3)-glucan sintetasa

Escualenos

Vía de Síntesis

ErgosterolSíntesis DNA/RNA

Blancos en la pared celular del hongo

Membrana celular

Ergosterol

Azol

Escualenos

Vía de Síntesis deErgosterol

Esteroles Tóxicos

Acumulación deEsteroles tóxicos enMembrana celular

Inibición de14--demetilasa

Azoles

Membrana celuar

Ergosterol

Anfotericina B

Unión a ergosterol,Intercalación en membrana célular

K+K+

Na+Na+Ca++Ca++ Ca++Ca++ Na+Na+

K+K+

Fuga de los cationes intracelulares y proteínas

Polienos

Manoproteínas

ß(1,6)-glucanß(1,3)-glucan

Quitina

Fosfolípidos bicapa demembrana celular

ß(1,3) glucan sintetasa

Inhibición de glucan-sintetasa

Inhibición deß(1,3) glucan sintetasa

Depleción de ß(1,3) glucanos en pared celular

Equinocandinas

5-FC

5-FC

5-FU

Citosina permeasaCitosina permeasa

Citosina deaminasaCitosina deaminasa

FosforilaciónFosforilación

Inhibición de timidilato-sintetasaInhibición de timidilato-sintetasa

FdUMP

Conversión adeoxinucleósidosConversión adeoxinucleósidos

dUMP

dTMP

Inhibición de síntesis de DNAInhibición de síntesis de DNA

Inhibición de síntesis de proteínasInhibición de síntesis de proteínas

FdUMP

FUTP

Sustitución por uraciloSustitución por uracilo

5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato;FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;dTMP, deoxitimidin monofosfate

5-FC

Flucitosina

Célula fúngica

Manoproteínas

-(1,6)-glucan-(1,3)-glucan

Quitina

Phospholipid bilayerof cell membrane

Membrana celular y pared celular

Ergosterol-(1,3)-glucan sintetasa

Escualenos

Vía de Síntesis

ErgosterolSíntesis DNA/RNA

Blancos en la pared celular del hongo

AZOLESAZOLES

POLIENOSPOLIENOS EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS

FLUCITOSINAFLUCITOSINA

AntimicóticosMecanismo de acción

• Alteración de la función de membrana– Unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana

• Anfotericina B y polienos (ej. nistatina)

• Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación de 14-metilesteroles

– Inhibición de la 14-esterol demetilasa • Fluconazol, itraconazol, voriconazol

• Inhibición de la síntesis de lanosterol– Inhibición de la esqualeno epoxidasa

• Terbinafina, naftilina

• Inhibición de la síntesis de la pared– Inhiben la formación de glucanos en la pared celular del hongo

• Echinocandinas

• Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos– Inhibición de la timidilato sintetasa

• Flucitosina (deaminada por el hongo a 5-FU)

Síntesis del ergosterol

ANFOTERICINA BEstructura química

• Polieno.

• Antibiótico macrólido heptaeno que posee 7 doble ligaduras conjugadas en la posición trans y 3-amino-3,6-dideoximanosa (micosamina) unida al anillo principal por una unión glucosídica.

• Comportamiento anfotérico debido a la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y un grupo amino primario en la micosamina.

Anfotericina B (uso parenteral)

Nistatina (uso tópico)(de Streptomyces noursei)

Natamicina Candicidina

Origem: biossintetizados por fungos

ANFOTERICINA BMecanismo de acción

• Se une al ergosterol de la pared celular de los hongos susceptibles produciendo alteración en la permeabilidad de membrana que causa la muerte celular

• Induce la estimulación de macrófagos oxidación dependiente. Esta inmunomodulación es aumentada por metabolitos oxidativos como el peróxido de hidrógeno y puede deberse a la autooxidación del fármaco junto con la formación de radicales libres, o puede ser atribuible a un aumento de la permeabilidad de membrana, especialmente a cationes monovalentes

ANFOTERICINA BFormulaciones:

• Es insoluble en agua, pero fue formulada para infusión EV combinándola con deoxicolato:

– 50 mg de anfotericina + 41 mg de deoxicolato.

• Debe ser reconstituida en DA5% (es incompatible con SSN).

• La AnB deoxicolato forma un coloide en agua con partículas con diámetro menor a 0,4 m.

• La naturaleza anfipática de la AnB permitió la formulaciones lipídicas:

– AnB complejo lipídico

– AnB dispersión coloidal

– AnB liposomal

ANFOTERICINA BFormulaciones:

AnB deoxicolato

AnB complejo lipídico

AnB dispersión coloidal

AnB liposomal

Composición fosfolipídica (relación molar)

DMPC/DMPG (7:3)

Colesteril sulfato HPC/Col/DSPG (2:1:0,8)

Contenido de AnB (mol %)

33% 50% 10%

Partícula Micela Tiras u hojas Discos lipídicos Liposomas, pequeñas vesículas

unilamelares

Tamaño (nm) <25 500-11000 100-140 80-90

AnB: anfotericina B; DMPC: dimiristoilfosfatidilcolina; DMPG: dimiristoilfosfatidilglicerol; HPC: fosfatidilcolina hidrogenada; Col: colesterol; DSPG: distearoilfosfatidil glicerol

ANFOTERICINA BFormulaciones lipídicas:

AnB complejo lipídico AnB dispersión coloidal AnB liposomal

ANFOTERICINA B Espectro de actividad

• La mayoría de las especies de hongos que producen infecciones en humanos son susceptibles a la AnB.

• Valores elevados de CIM, resistencia a la AnB:– Pseudallescheria boydii, Fusarium sp, Candida lusitaniae, Trichosporon

sp, algunos de los agentes etiológicos de cromoblastomicosis y aislamientos de C. lusitanea y Aspergillus sp.

• RESISTENCIA:

– Asociada con alteración de lípidos de membrana, particularmente el ergosterol

– Aumento de la actividad de la catalasa con disminución de la susceptibilidad al daño oxidativo.

ANFOTERICINA BFarmacocinética

• Administración EV. Absorción por vía oral es baja.

• Cmax: 0.5-2 g/mL (dosis 0.4-0.6 mg/kg). -La mayoría de los hongos susceptibles son destruidos con concentraciones menores a 1 g/mL-.

• Unión proteica: 90%

• Concentración en LCR: baja

• Metabolismo: hepático. – El metabolismo y la excreción no son del todo comprendidos.

• t½: 24 hs. Aumenta en la insuficiencia renal.

• Se pueden detectar niveles de AnB 3-7 semanas luego de la última dosis.

ANFOTERICINA BAnB

deoxicolatoAnB

complejo lipídico

AnB dispersión coloidal

AnB liposomal

Cmáx* Menor Menor Mayor

AUC* Menor Menor o equivalente

Mayor

Distribución tisular1:

Hígado 93,2 (26,2) 196 175,7 (18,3)

Bazo 59,3 (1,0) 290 201,5 (3)

Pulmón 12,9 (3,1) 222 16,8 (0,6)

Riñón 18,9 (0,8) 6,9 22,8 (0,3)

Cerebro No estudiado 1,6 0,56 (0,1)

Corazón 3,7 (0,13) 5,0 4,3 (0,1)

Dosis 0.1-1.5 mg/kg 5 mg/kg 3-6 mg/kg 3-5 mg/kg

* En comparación con AnB deoxicolato. 1. g por g de tejido (% de la dosis total)

ANFOTERICINA BIndicaciones. Vías de administración

• Principal: Endovenosa• Menos frecuentes (en situaciones particulares): oral, intraocular, LCR,

aerosolizada, intravesical

• Dosis: dosis de prueba: 1 mg

• Dosis: se aumenta gradualmente desde 0.1 hasta 1.5 mg/kg o 3-5 mg/kg.

• Infusión Continua en DAD y CVC

ANFOTERICINA B Reacciones adversas infusionales

Reacción adversa Forma de prevenirla

Reacción aguda anafilactoide (hipotensión, disnea, hipoxemia, taquicardia)

Dosis de prueba de 1 mgSuspender el tratamiento

Fiebre, escalofríos, temblor, nauseas, vómitos, diseña, hipoxemia, broncoespasmo

Premedicar con: difenhidramina, acetaminofen, meperidina, hidrocortisona (solos o en combinación)Tratamiento: meperidina

Flebitis Cuidado local, rotar los sitios de infusión, heparina 500U en la solución, colocar vía central

Hipotensión, hipertensión, dolor precordial, cefalea, dolor articular

ANFOTERICINA B Efectos adversos renales y constitucionales

Efectos adversos Forma de prevenirlo

Renales Insuficiencia renal SSN antes y después de la infusiónIntervalo menos frecuentes

Alteración de los niveles plasmáticos de potasio y magnesio

Reponer electrolitos

Acidosis tubular renal

Reacciones adversas constitucionales

Nauseas, vómitos, anorexiaMalestar, depresión

Tratamiento sintomático

Anemia

ANFOTERICINA BEfectos adversos: comparación entre las formulaciones

AnB deoxicolato

AnB complejo lipídico

AnB dispersión

coloidal

AnB liposomal

Toxicidad relacionada con la infusión

Alta Moderada Moderada Leve

Aumento en la concentración de creatinina

++++ ± ± ±

Disminución de la concentración de potasio

++++ ± ± ++

Anemia ++++ ± ± ±

Con las formulaciones lipídicas también pueden producirse efectos adversos relacionados con la infusión por lo cual debe realizarse la dosis de prueba con 1 mgLa AnB complejo lipídico en los estudios iniciales se asoció con embolia pulmonar, esto de asocia al agregado de los lípidos, luego ha sido reformulada y se debe administrar con un filtro (5m).

ANFOTERICINA BAnfotericina B deoxicolato. Indicaciones y dosis

Indicación Dosis

• Tratamiento empírico en neutropénicos febriles

0.5-1.0 mg/kg

• Candidiasis moderada (ej. esofagitis, candidiasis hepatoesplénica)

0.3-0.5 mg/kg

• Candidiasis severa (candidemia, endoftalmitis, osteomielitis)

0.5-1 mg/kg

• Aspergilosis 0.8-1.5 mg/kg

• Criptococosis 0.3-1 mg/kg con o sin flucitosina

• Micosis endémicas 0.2-1 mg/kg

La duración del tratamiento está relacionada con la dosis acumulada de AnB

ANFOTERICINA BFormulaciones lipídicas. Indicaciones y dosis

Formulación Indicación principal Dosis recomendada

AnB complejo lipídico Infección invasiva refractaria (o intolerancia) a AnB deoxicolato

5 mg/kg/día

AnB dispersión coloidal

Aspergilosis invasiva refractaria (o intolerancia) a la AnB deoxicolato

4-6 mg/kg/día

AnB liposomal Infección invasiva refractaria (o intolerancia) a AnB deoxicolato

1-3 mg/kg/día

Tratamiento empírico en neutropénicos febriles

3 mg/kg/día

Leishmaniasis visceral Cinco ó 6 dosis de 3-4 mg/kg en 10 días

AZOLES

Imidazoles Triazoles

• Clotrimazol• Miconazol• Ketoconazol• Econazol

• Butoconazol• Oxiconazol• Sulconazol

• Fluconazol• Itraconazol• Terconazol

MECANISMO DE ACCIÓN:

• Inhibición de la esterol 14--demetilasa (enzima dependiente del sistema P450 microsomal).• Inhibe la conversión de lanosterol en ergosterol• Interfiere con la síntesis y la permeabilidad de membrana

ravuconazolravuconazol(ensaios clínicos)(ensaios clínicos)

voriconazolvoriconazolñ potência e amplo espectroñ potência e amplo espectro

INIBIDORES DA CITOCROMO P450 14α-DESMETILASE

terconazol

AZOLES Propiedades farmacológicas

Ketoconazol Fluconazol Itraconazol

Formulación Tabletas Tabletas, solución para uso EV, suspensión oral

Cápsulas, suspensión oral

Absorción oral disminuida por antiácidos o antiH2

Sí No Cápsulas: síSuspensión oral: no

Hidrosolubilidad Baja Alta Baja

Unión proteica (%) 99 12 99

Vida media (hs) 9 25 15-42

Clearance Hepático Renal Hepático

Concentración urinaria de la droga activa

Baja Alta Baja

Penetración en LCR Pobre Excelente Pobre

Fluconazol• Hidrosoluble.

• Se puede administrar por vía endovenosa

• Biodisponibilidad oral: 85-90% (no depende de un pH ácido, no posee interacción con drogas que aumentan el pH gástrico)

• Distribución:

– Baja unión a proteínas (12%)

– Se encuentran niveles elevados en: orina, esputo, saliva, líquido peritoneal, bilis, tejidos de vagina, ojo, cerebro, piel, hígado y próstata.

– LCR: 60% (meninges no inflamada), 80% (meningitis)

• Metabolismo hepático. Excreción urinaria: 80%

• Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Hemodiálisis remueve el 50% de la droga, por lo tanto debe ser administrada postdiálisis

Itraconazol• Liposoluble

• Cápsulas:– Absorción en requiere de un medio ácido (aumenta si se

administra inmediatamente luego de las comidas). Disminuye la absorción con drogas que aumenta el pH gástrico. La absorción disminuye en algunos pacientes con HIV (gastropatía), se puede administrar con gaseosas.

– La absorción es baja a través de una SNG– En algunos casos se recomienda monitorear las

concentraciones plasmáticas

• Suspensión oral:– Absorción: 30% mayor que con cápsulas– Se absorbe en forma adecuada independientemente de su

relación con las comidas y el pH gástrico. Máxima absorción: en ayunas.

Itraconazol

• Unión proteica: 99%

• Vida media: 15-42 hs

• Concentración en estado de equilibrio: 1-2 semanas

• Baja concentración en saliva, orina y LCR (si bien puede tener concentración adecuada en meninges)

• Metabolismo hepático. Hidroxiitraconazol es activo, con espectro similar al de la droga madre.

• Se elimina lentamente de los tejidos.

• No requiere ajuste en insuficiencia renal, ni es eliminado por hemodiálisis ni diálisis peritoneal

AZOLES Efectos adversos

Ketoconazol Fluconazol Itraconazol

Malestar gastrointestinalRash cutáneoPruritoElevación transitoria de transaminasasHepatotoxicidad severa (rara)AlopeciaDisminución de la síntesis de testosterona (disminución de la libido, impotencia, ginecomastia)Trastornos menstrualesDisminución de la síntesis de cortisolSíndrome de exceso de mineralocorticoides (posible)

Malestar gastrointestinal (menor que con el ketoconazol)RashCefaleaElevación transitoria de transaminasasHepatotoxicidad severa (?)Alopecia

Malestar gastrointestinal (menor que con el ketoconazol)RashPruritoCefaleaMareosElevación transitoria de transaminasasHepatotoxicidad severa (?)posiblemente impotencia y ginecomastiaSíndrome de exceso de mineralocorticoides

ITRACONAZOL• Candidiasis oral 100-200 mg/d VO

• Candidiasis vaginal 400 mg/d el día 1, luego 200 mg/d durante 3 días

• Candidiasis esofágica (no es 1ª línea) 100 mg VO 2 veces por día

• Blastomicosis (pulmonar y extrapulmonar) 200 mg/d VO (hasta 400 mg/d) hasta la resolución del cuadro clínico

• Histoplasmosis (cavitaria crónica, diseminada, no meníngea)

200 mg/d VO (hasta 400 mg/d) hasta la resolución del cuadro clínico

• Histoplasmosis (profilaxis secundaria o supresión crónica en SIDA)

200 mg/d VO en forma inde finida

• Esporotricosis 200-400 mg/d VO

• Aspergilosis (pulmonar o extrapulmonar, en pacientes con mala tolerancia o refractarios a la anfotericina B, tratamiento inicial si el paciente se encuentra estable)

200-400 mg/d VO (200 mg cada 8 hs durante 3 dosis como dosis de carga)

• Aspergilosis broncopulmonar alérgica 200 mg VO 2 veces por día

• Coccidiodomicosis (no meníngea) 400 mg/d VO durante 1 año

• Criptococosis (incluyendo meningitis) –no es 1ª línea

200 mg 2 veces por día

• Onicomicosis 200 mg/d ó 200 mg 2 veces por día durante 1 semana cada 4 semanas, hasta un total de 3 meses

FLUCONAZOL• Candidiasis vaginal 150 mg VO como única do sis (alternativa, 100 mg/d

o cada 3 días durante 1 se mana)

• Candidiasis orofaríngea 200 mg VO el 1er día, luego 100 mg/día hasta 2 semanas

• Candidiasis esofágica 200 mg VO el 1er día, luego 100 mg/día durante 3 sema nas o más (pueden utilizarse hasta 400 mg/d)

• Candidiasis mucocutánea crónica 100 mg VO o EV por día

• Síndromes candidiásicos no mucosos (peritonitis, tracto urinario, neumonía)

400 mg/d EV o VO (100-200 mg/d en infecciones urina rias)

• Candidemia, candidiasis diseminada 400 mg/d EV durante 7-14 días (se puede rotar a VO luego de 7 días)

• Meningitis criptocóccica 400 mg/d EV (vía preferida) el día 1, luego 200-400 mg/d durante 10-12 semanas

• Criptococosis (profilaxis secundaria) 200 mg/d VO luego del tra tamiento inicial

• Profilaxis en pacientes neutropénicos, trasplante de MO u órganos sólidos

400 mg/d EV o VO hasta finalizar el período de riesgo

• Meningitis por coccidiodomicosis (2ª línea, luego de anfotericina B)

200-400 mg/d VO

• Coccidiodomicosis no meníngea 200-400 mg/d VO

• Onicomicosis (3ª línea, luego de itraconazol y terbinafina)

200-300 mg/d VO durante 3-6 meses

Fluconazol – Actividad antimicótica

• Buena actividad contra C. albicans y Cryptococcus neoformans

• Las especies no albicans es más probable que tengan resistencia primaria

C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis

C. tropicalis

C. kefyr

Siempre resistente A veces resistente

Azólicos - Interacciones

•Debido al metabolismo hepático de este grupo de fármacos se debe tener presente las potenciales interacciones de las mismas.•Fármacos con potencial interacción:– astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina,

pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam, midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir, claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa, alcaloides de la vinca, antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina, carbamazepina, metilprednisona, teofilina

Voriconazol

• Estructura similar al fluconazol• Mayor actividad in vitro que el fluconazol• Mayor espectro antimicótico• Pobre solubilidad acuosa• Case D en embarazadas (FDA)• Bd oral: 96%; unión proteica: 56%; Vd: 4,6 L/kg• Metabolismo hepático: principalmente CYP2C19; CYP2C9 y CYP3A4

en menor medida. También es inhibidor enzimático.• Principal metabolito: voriconazol N-oxido (inhibe también las enzimas

CYP2C9>CYP3A4>CYP2C19)• El 80% se elimina como metabolitos en orina• La dosis oral no requiere ser ajustada en insuficiencia renal o en

hemodiálisis• t½: 6 h• Cinética de eliminación NO lineal

Voriconazol

• Polimorfismo genético de CYP2C19: diferencia en 4x el nivel de exposición a la droga

• Metabolizadores pobres:– Asiáticos: 15-20%– Caucásicos y afro-americanos: 2%

• >65a tienen un AUC 86% mayor que los de 18-45 años• Insuficiencia hepática leve-moderada: AUC 223% de

los controles apareados por edad y peso• Cirrosis: igual dosis de carga; 50% de la dosis de

mantenimiento

VoriconazolInteracciones

• Metabolizado e inhibe el CYP2C19, 2C9 y 3A4

• Afinidad: CYP2C19>CYP2C9>>CYP3A4

• Interacción con inductores o inhibidores de estas enzimas

• Rifampicina, rifabutina, ritonavir aceleran el metabolismo del voriconazol

• Efavirenz (NNRTIs) incrementan el metabolismo del voriconazol e inhibe el metabolismo de los NNRTIs

• Duplicarse la dosis de voriconazol cuando se lo administra con fenitoína

• La administración de voriconazol aumenta la concentración de: ciclosporina, tacrolimus, fenitoína, rifabutina, warfarina, sirolimus

• La dosis de omeprazol debe disminuirse al 50%

VoriconazolEfectos adversos

• Teratogénico en animales.

• FDA categoría D en el embarazo

• Generalmente bien tolerado

• Ocasionalmente hepatotoxicidad (monitorear el hepatograma)

• Prolongación del intervalo QTc

• Efectos visuales (30%): visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, fotofobia (avisarle a los pacientes). No produce secuelas.

• Rara vez: alucinaciones visuales o confusión

• Reacciones anafilactoides en la primera infusión EV: nauseas, rash, febrícula

• Rash 5,8% de los pacientes

Mecanismos de resistencia a azoles

Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p. 382-402,

Resistencia a fluconazol

Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p. 382-402

Caspofungina

• Derivado sintético de pneumocandin Derivado sintético de pneumocandin BO, producto de la fermentación del BO, producto de la fermentación del hongo hongo Zalerion arboricola Zalerion arboricola

• Mecanismo de acciónMecanismo de acción– Inhibición de Inhibición de 1-3 glucan en la pared 1-3 glucan en la pared

celular del hongocelular del hongo

• Metabolizado en hígado con vida media Metabolizado en hígado con vida media de 9 a 10 horasde 9 a 10 horas

Caspofungina

• Uso sólo parenteralUso sólo parenteral

• 70 mg dosis de impregnación70 mg dosis de impregnación

• 50 mg diarios50 mg diarios

• Activa contraActiva contra Candida spp. Candida spp. yy Aspergillus spp. Pneumocystis jiroveciAspergillus spp. Pneumocystis jiroveci

• Bien tolerado en generalBien tolerado en general

• Hepatotoxicidad a dosis altasHepatotoxicidad a dosis altas

Anidulafungina

•Metabolismo lento.•No metabolizado por hígado o riñón.• Interacción con otras fármacos?•Similar eficacia en esofagitis candidiásica

comparada con fluconazol.•No inferior a Fluconazol en tratamiento de

candidiasis invasiva.

Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-75Pfaller. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1183-97

Reboli AC. N Engl J Med. 2007;356:2472-82

Candida sppNo todas las especies son iguales en la respuesta a antifúngicos

Terbinafina• Inhibición de la esqualeno epoxidasa (para inhibir la enzima de

mamíferos se requieren concentraciones 400x)

• Buena absorción VO; Bd: 40% por 1er paso hepático

• Unión proteica 99%

• Acumulación en piel, uñas y tejido adiposo

• t½ inicial: 12-36h; en estado de equilibrio: 200-400 h (eliminación lenta de la piél y tejido adiposo)

• Luego de tratamiento prolongado se encuentra en plasma por 4-8 sem luego de finalizado el tratamiento

• No se recomienda en IR o IH ( Cl 50% comparado con sujetos normales)

• Metabolismo extenso; 70% de la dosis se elimina en orina

Terbinafina• Efectos adversos: cefalea, síntomas GI, alteración

función hepática, rash, prurito, alteración del gusto• No se recomienda su uso en hepatopatías• Se recomienda transaminasas previas al inicio del tto• Dar información acerca de síntomas de alarma de

hepatopatías a los pacientes• Casos raros de toxicidad hepática severa• Cambios en el cristalino y retina en EC (significado

clínico incierto) recuento absoluto de linfocitos transitorio• Casos raros de neutropenia reversible

Terbinafina

• Inhibe el metabolismo del CYP2D6 (cuidado con ATC, IMAO, ISRS)

• La terbinafina Cl de Csa aprox 15%• La CsA no afecta el Cl de terbinafina• RMP aumenta 100% el Cl de la terbinafina• Cimetidina disminuye 33% el Cl de la terbinafina

NISTATINA

• Primer antimicótico disponible para uso en humanos

• Amplio espectro antimicótico

• Se une al ergosterol de membrana y produce alteración de la permeabilidad

• Durante la década del ´50 su uso endovenoso produjo toxicidad renal y su uso se restrin gió al uso tópico

NISTATINAFarmacocinética

• No se absorbe cuando se lo administra por vía oral, vaginal o cutánea

• La mayor parte de la dosis administrada por vía oral se elimina en materia fecal

• VÍAS DE ADMINISTRACIÓN – Oral: suspensión o tabletas– Tópica: shampoo, crema, ungüento, polvo– Vaginal: crema o supositorio

NISTATINAIndicaciones:

• Candidiasis mucosa, oral, vaginal, cutánea

• Profilaxis de la candidiasis oral en inmunosuprimidos

• El polvo no penetra en el lecho ungueal por lo tanto no es efectivo en el tratamiento de la onicomicosis

Los azoles han reemplazado a la nistatina en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea

(mayor eficacia, mayor aceptación)

NISTATINA

Indicación/vía de administración Dosis

Profilaxis o tratamiento de la candidiasis orofaríngea (buches y tragar)

400.000-600.000 U cada 4-6 hs

Candidiasis gastrointestinal 500.000 U cada 8 hs ( hasta 48 hs luego de la resolución de los síntomas)

Cutánea (crema o polvo) Administración 1 ó 2 veces al día

Vaginal (supositorio) 100.000 U 1 ó 2 veces por día durante 14 días

NISTATINAEfectos adversos

• Diarrea, nauseas, vómitos con dosis elevadas• Irritación y dolor vaginal

FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS

RECORDAR! ANFOTERICINA B:

De elección en la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas graves Monitorear función renal y medio interno Las formulaciones lipídicas presentan mejor tolerancia y menor nefrotoxicidad

AZOLES Utiles en infecciones sistémicas por Cándida y Criptococo Monitoreo de función hepática Precaución con interacciones

CASPOFUNGINA Útil en infecciones resistentes a ttos convencionales Escasos efectos adversos (ojo: poco tiempo de evaluación) Podría ser mas eficaz que Anfo para infecciones graves por Candida