Antimicrobial use in agriculture – resistance from both society and microbes

FarmSmart Agricultural ConferenceUniversity of Guelph, Guelph, Ontario

Tim McAllisterPrincipal Research ScientistLethbridge Research Centre

Agriculture andAgri-Food Canada

Agriculture etAgroalimentaire Canada

Source: WHO, 2014 

May 2016: UK commissioned a review on AMR by Jim O’Neill

In nearer term, expect GDP to be reduced by 0.5% by 2020, and 1.4% by 2030

Nature: doi:10.1038/nature.2014.15135

Holmes et al., 2015

Holmes et al., 2015

Global consumption in livestock in 228 countries (mg/10 km2 pixel)

2010 2030 ‐ 63,151 tons in 2010‐ Increase by 67% in 2030

Increased demand for livestock products in middle‐income countries

Resulting shift to large‐scale farms

Van Boeckl et al., 2015

Posterior distributions for estimates of antimicrobial consumption in cattle, chickens, and pigs in OECD countries

Thomas P. Van Boeckel et al. PNAS 2015;112:5649-5654

©2015 by National Academy of Sciences

45 mg kg‐1148 mg kg‐1

172 mg kg‐1

Resistance genes are ubiquitous and ancient

Bhuller et al., 2012 D’Costa et al., 2011

Lechuguilla Cave, New MexicoRegion isolated for 4M years

Permafrost sediment

Microbial war

Antibiotic use heightens resistance

Schmieder and Edwards, 2012Chait et al., 2012

Void in antibiotic development pipeline

Use of antibiotics 

Linton, A.H. (1977) and Irwin, R. (2007)

Elanco Animal Health

ribosomesribosomes

DHFDHF

THFTHF

PABA

cell wall synthesis & integrity

bacitracincarbapenemscephalosporinsD-cycloserinemonobactamspenicillinsvancomycin

translation (protein synthesis)50s inhibitors: 30s inhibitors:erythromycin tetracyclinechloramphenicol streptomycinclindamycin spectinomycinlincomycin kanamycin

gentamycin

folic acid metabolism

trimethoprimsulfonamide

DNA replicationnalidixic acidquinolones DNA synthesis

metronidizole

transcriptionrifampicin

cytoplasmicmembrane

polymyxins

chromosomalDNA

chromosomalDNA

mRNAmRNA

Antibiotic classes (cellular target)

antibioticalteringenzyme

antibioticalteringenzyme

antibioticdegrading enzyme

antibioticdegrading enzyme

antibiotic

antibiotic

antibioticantibioticresistancegenes

chromosomal DNAchromosomal DNA

plasmidDNA

plasmidDNAantibiotic

efflux pump

antibioticefflux pump

Adapted from Levy & Marshall,  2004

Elanco Animal Health

Importance in treating serious human infections

CATEGORYI I VI I I I I

Preferred optionfor serious 

infections and limited or no treatment alternatives available

Preferred option for serious infections, alternatives available

Not a preferred option for serious 

infections,

Not a preferred option, not used 

in human medicine 

SWINE FEEDAntibiotic RankVirginiamycin IILincomycin IITilmicosin IITylosin phosphate IIChlortetracycline , sulfamethazine and procaine penicillin

II/III

Lincomycin and Spectinomycin II/IIITylosin phosphate and Sulfamethazine

II/III

Zinc bacitracin and procaine penicillin

II/III

Bacitracin methylene disalicylate

III

Bacitracins IIIChlortetracycline  IIIOxytetracycline IIIIonophores IV

POULTRY FEEDAntibiotic RankVirginiamycin IIErythromycin thiocyanate IIHygromycin B IIPenicillin from Procaine penicillin

II

Zinc bacitracin and Procaine Penicillin

II

Bacitracins IIIChlortetracycline  IIIOxytetracycline IIIBambermycins IVIonophores IV

CATTLE FEEDAntibiotic RankTylosin phosphate IIOxytetracycline hydrochloride and Neomycin sulphate

II/III

Bacitracins IIIChlortetracycline IIIChlortetracycline  and Sulfamethazine

III

Oxytetracycline IIIIonophores IV

Antibiotics approved for animal feed, ranked by importance to humans

Rankings according to Health Canadacriteria

I0.03%

II15.35%

II/III13.05%

III42.33%

IV29.24%

Source: CIPARS report, 2008

Ranked by importance to human medicine (I‐IV)

ANIMALS

Source: Cameron and McAllister, 2016

McAllister and Topp 2015; Animal Frontiers

Natural | ConventionalCommercialbroiler farms

Waste WaterTreatmentInfluent

Waste WaterTreatmentEffluent

Clinical Bacterial Isolates

Alberta Health Region

Catch basins

Retail meat

Irrigated soilsmanure

Natural |ConventionalPork production

Surface WaterWetlands &

Creeks

Natural |ConventionalBeef production

sewagedrinking water

crops

common antibioticsmeat distribution

manurewater runoff

ANTIMICROBIALRESISTANCECONTINUUM

E. coli, enterococci, Salmonella,Campylobacter, metagenomic DNA

E. coli, enterococci, Pasteurellaceae,metagenomic DNA

E. coli, enterococci 

E. coli, enterococci 

E. coli, enterococci,metagenomic DNA

E. coli, enterococci,metagenomic DNAE. coli, enterococci, 

Salmonella,metagenomic DNA

McAllister et al., unpublished

Alberta HealthRegion

Clinical BacterialIsolates

Catch basins

Surface WaterWetlands &

CreeksBeef production

Fecalcomposite

sewagedrinking water

crops

common antibioticsmeat distribution

manurewater runoff

ANTIMICROBIALRESISTANCECONTINUUM

Enterococci diversity is niche‐specific

n=2,192

n=113

n=209

n=429

Waste WaterTreatmentInfluent

Waste WaterTreatmentEffluent

n=141

Antimicrobial resistance determinant (ARD) sequences were sourced from 3 databases

ResfinderCenter for Genomic Epidemiology

2,202 ARDs

ARG‐ANNOTUniversité Aix‐Marseille, Marseille, France

1,686 ARDs

CARDMcMaster University

2,696 ARDs

Master, non‐redundant database3,111 ARDs

Databases exist, but are they • comprehensive? • up‐to‐date?• accurate? • complete?

Noyes et al. 2016 e‐life

AMR Prevalence

(McAllister ‐ Morley lab unpublished)

(McAllister – Morley lab unpublished data)

Catch Basin Fecal Composite

(McAllister – Morley lab unpublished data)

What are the next steps?• Optimize antimicrobial use through reduction in misuse.  

• Benchmark actual antimicrobial use.

• More rapid and accurate diagnostics (next generation sequencing). 

• Better understanding of transmission, dissemination through enhanced surveillance.

• Multiple linkages with other antimicrobial resistant genes

• Linkages with virulence factors

• Phylogenetic profile, density and distribution of human pathogens. 

Dar et al., 2015

RESEARCHStudy the kinds & flow of resistance (genes) and zoonotic potential of 

microbes

MANAGEMENTConsider livestock production practices to reduce use and potential impact on human 

medicine

SURVEILLANCEMonitor the emergence of 

resistance (genes) and potential for transfer between livestock –

the environment – and consumer products

DEVELOPMENT OF ALTERNATIVES

Design/test therapeutic approaches against veterinary or zoonotic

diseases 

Take Home Point

Microbes are masters of adaptation

Oct. 15, 2012: Health Canada Recalls Antibacterial hand soap –Pseudomonas aeruginosa

Dr. Rahat ZaheerDr. Ed ToppDr. Trevor AlexanderDr. Sheryl GowDr. Patrick BoerlinDr. Frank LarneyDr. Srinivas SuraShaun CookDr. Cassidy KlimaAlicia BeukersRuth BarbeiriAnimal handling staffDr. Ron ReadDr. Deirdre ChurchDr. Sylvia ChecklyDr. Calvin BookerDr. Sherry HannonDr. Paul Morley

Agriculture andAgri-Food Canada

Agriculture etAgroalimentaire Canada

Dr. Kim Stanford

2016

Questions?