antivirales de la exposicio[1]
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7/31/2019 Antivirales de La Exposicio[1]
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Farmacologa de
AntiviralesDr. Esteban ZavaletaHCB
ACCP & ASHP
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Virus
Los virus son parsitos intracelulares
obligados que consisten en DNA o RNAcon cubierta proteica llamada a capside
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS -11th Ed. (2006)
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Clasificacin
Virus DNA
Poxvirus (viruela)
Herpesvirus (varicella,
herpes zoster, oral ygenital)
Adenovirus (conjuntivitis,dolor de garganta)
Hepadnavirus (hepatitis B)
Papillomavirus (verrugas)
Virus RNA Rubella virus (German measles) Rhabdovirus (rabia) Picornavirus (poliomielitis,
meningitis, resfros, hepatitis A) Arenavirus (meningitis, fiebre de
Lassa) Flavivirus (West Nile
meningoencefalitis, fiebre amarilla,hepatitis C)
Ortomixovirus (influenza) Paramixovirus (sarampion,
paperas) Coronavirus (resfros, SARS) Retrovirus (HIV)
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Replicacin
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Replicacin
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Transmisin
Va area: ej. virus dela influenza
Va alimentos o agua:
ej. Rotavirus
Va sexual: ej. HIV
Va vectores: ej. Virus
de la fiebre amarilla
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Posibles consecuencias para las clulas
infectadas
Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders
2007 John Wiley & Sons, Ltd
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Antivirales
En el 2009, se cumplen 50 aos de que la sntesis de 5-iodo-2-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licenciapara uso clnico fue reportada por Prusoff (1959).
50 aos despus de este reporte, existen
aproximadamente 50 antivirales disponibles en elmercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, oinfluenza.
En 1955, Frank Horsfall Jr. escribi la mayor dificultad no
ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproduccinde virus sino descubrir sustancias que restrinjan lamultiplicacin de virus en el ser humano sin causar almismo tiempo dao al paciente
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Antivirales
En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22estudios clnicos favorables en la efectividad de IDUel tratamiento de queratitis herptica.
En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado
arabinosil nuclesido, se sintetiz por Lee et al; elcual se consider como un potente agente anticncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968).Posteriormente se mostr que era suficientemente notxico para ser administrado sistmicamente.
Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV enpacientes inmunosuprimidos.
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Antivirales
La selectividad de la accin anti viral del aciclovir,fue anunciada en la edicin de diciembre de 1977de Proceedings of the US National Academy of
Sciences(Elion et al.,1977), y su potencial antiviralfue documentado meses despus en marzo de1978 en Nature.
BVDU (descrito en 1979 en Proc. Natl. Acad. Sci.USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron losprimeros antivirales verdaderamente selectivos.
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Antivirales
Infecciones por HSV
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Penciclovir (uso topico)
Idoxuridina (uso topico)
Trifluridina (uso topico) Vidarabina (ya no es
utilizado)
Infecciones por VZV Aciclovir Valaciclovir Famciclovir
Brivudina
Infecciones por CMV Ganciclovir Valganciclovir Foscanet Cidofovir Fomivirsen
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Antivirales
Infecciones crnicas porHBV
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecabir
Telvibudina
Clevudina
Tenofovir disoproxilfumarato (TDF)
Infecciones crnicas porHCV
Ribavirina + Interfern a-pegilado
Infecciones por el virus dela Influenza
Amantadina
Rimantadina
Zanamivir
Oseltamivir
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Farmacologa deagentes para
infecciones porHSV y VZV
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Aciclovir y Valaciclovir
E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115133
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Aciclovir
200:1 TK HSV>TKmamferos
ACV-TP 41-100 veces ms
en clulas infectadas Micofenolato de Mofetilo
accin anti HSV al dGTP
Mecanismos de resistencia
Biodisponibilidad oral: 1030%
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Aciclovir
t1/2eliminacin plasmtica2.5 horas, rango 1.5 6 hen pacientes con FRnormal
Eliminacin es por FG y STprincipalmente
Se distribuye ampliamenteen los fluidos corporales,incluyendo fluido vesicular,humor acuoso y fluidocerebroespinal.
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USOS
APROBADOS
Tratamiento de HSV
Herpes Labial Herpes Zoster
Encefalitis HSV
HSV Neonatal
HSV Mucocutnea eninmunocomprometidos
Varicella-Zoster
EN INVESTIGACIN
Prevencin de reactivacinde HSV:
En HIV Positivos
Durante perodos deneutropenia en pacientes
con leucemia aguda. En Trasplante de clulas
progenitorashematopoyticas.
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Valaciclovir
Se transforma rpida ycompletamente enaciclovir luego de la
administracin oral. Metabolismo de primer
paso-hidrlisis
Biodisponibilidadrelativa de ACV hasta70%
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Usos Valaciclovir
Aprobados
Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmunocomprometidos
Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.
Tratamiento para supresin de Herpes Genital recurrente yreduccin de la transmisin heterosexual de Herpes Genitalen pacientes inmuno comprometidos.
Supresin de Herpes Genital en infectados con HIV. Tratamiento de Herpes Labial.
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Aciclovir y Valaciclovir
Efectos adversos
Aciclovir, generalmente bientolerado.
Poca frecuencia: nauseas,
diarrea, rash o dolor de cabeza.
Dosis de Valaciclovir, asociado conconfusin, alucinaciones,nefrotoxicidad.
Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR
reversible en 5% pacientes.Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes.La Hemodialisis podra ser til encasos severos.
Interacciones
Zidovudina + Aciclovir:somnolencia severa y
letargo Ciclosporina + Aciclovir:
riesgo de nefrotoxicidad
Aciclovir aclaramiento
renal de drogas que seeliminan por secrecinrenal activa comoMetrotexate
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Penciclovir y Famciclovir
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Penciclovir y Famciclovir
Mecanismo de accin yresistencia similar a ACV
Similar en espectro de
accin y potencia que elaciclovir en HSV y VZV
Biodisponibilidad 65 a 77%tras la administracin oralde Famciclovir
Se metaboliza por mediode deacetilacin de lacadena lateral y oxidacindel anillo de purina
(intestino)
Alimentos retardan absorcin
t1/2 de eliminacin plasmticaaprox. 2 h
90% de la droga es secretadasin cambios en orina
Hemodilisis remueveeficientemente el penciclovir
EA: dolor de cabeza, diarrea
y nauseas. Urticaria, rash,alucinaciones (adultosmayores)
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USOS
Aprobados para Penciclovir
Tratamiento tpico para elHerpes Simple Labial(ampollas febriles)
Aprobados paraFamciclovir
Manejo de Herpes ZosterAgudo
Tx y supresin deepisodios recurrentes deHerpes Genital de inmuno
comprometidos. Tx de Herpes Simple
Genital y Muco cutneo enpacientes con HIV
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Idoxuridina (IDU)
Mecanismo: inhibe lasntesis de DNA, seincorpora al DNA tras
ser fosforilado Uso aprobado en
queratitis por HSV.
RA: dolor, inflamaciny prurito en ojos oprpados
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USOS
Aprobados
Manifestaciones cutneas del herpes simpley del herpes zoster.
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Trifluridine (TFT)
Inhibe irreversiblemente laTimidilato sintasa; y TFT-TP es un inhibidorcompetitivo de Timidine-
TP, TFT se incorpora alDNA viral y celular.
Tx de queratoconjuntivitisprimaria y queratitis
epitileal recurrente
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USOS
Aprobados
Tratamiento de queratoconjuntivitis yqueratitis recurrente epitelial causada porHSV de tipo I y II
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Brivudina
B i di
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Brivudina
Ms noble que IDU y TFTen inhibir la replicacin deHSV-1
Su actividad se restringe aHSV-1 y VZV (De Clerq etal, 1980); pero inactivocontra HSV-2
Dosis y frecuencia
recomendadas: 125 mg VOda por 7 dias
B i di
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Brivudina
Parmetros farmacocinticos:
Concentracin mx plasmtica:1.7 mg/ml
Tiempo para concentracinplasmtica mx: 1 h
Volumen de distribucin: 75 L
t1/2 de eliminacin plasmticaaprox. 16 horas.
Efectos adversos
Nause y otros efectos GI; dolor
de cabeza
Interacciones
5-FU ( niveles de 5-FU)
Capecitabina
B i di A i l i
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Brivudina vs Aciclovir
B i di
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Brivudina
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Farmacologa deagentes para
Infecciones porCMV
G i l i V l i l i
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Ganciclovir y Valganciclovir
Valganciclovirprodroga de
ganciclovir Biodisponibilidad
oral GCV: 6 a 9%con alimentos
Luego de laadministracin oralde VGCV: 61% GCV
G i l i V l i l i
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Ganciclovir y Valganciclovir
Mecanismo de accin: GCVinhibe la sntesis de DNA
GCV-MP HSV-TK ofosfostransferasa codificada
por UL 97 en la infeccin porCMV
GCV-DP y GCV-TP seforman por enzimas celulares
GCV-TP se incorpora al DNA
Al menos 10 veces es laConc. de GCV-TP en clulasinfectadas que en las noinfectadas
t1/2 de eliminacin intracelular>24 horas
90% de GCV se elimina intactopor secrecin renal por medio de
FG y ST Efectos adversos:
Mielosupresin principalmente Neutropenia: 15 a 40% pacientes
Trombocitopenia: 5 a 20%
Tx Neutropenia con G-CSF(Filgrastim)
VGCV oral Se asocia con dolor de cabeza y
molestias GI + neutropenia
USOS DEL GANCICLOVIR
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USOS DEL GANCICLOVIR
Aprobados
Parenteral: Tx de retinitis CMV eninmuno comprometidos incluidospacientes con SIDA.
Profilaxis de infeccin por CMVen pacientes trasplantados.
Oral: Alternativo a formulacin IVpara mantenimiento de tx deretinitis de CMV en pacientes
inmunocomprometidos incluidospacientes con SIDA.
Implante: Tx de retinitis por CMV
En Investigacin
En combinacin con Foscarneten pacientes con recadasdespus de monoterapia con
cualquiera de las dos drogas.
USOS DEL VALGANCICLOVIR
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USOS DEL VALGANCICLOVIR
Aprobados
Tratamiento del CMV Retinitis en pacientes con SIDA
Prevencin de enfermedad por CMV en
pacientes de alto riesgo (trasplante de rin,corazn, rin/pncreas)
Cid f i
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Cidofovir
Baja biodisponibilidad oral
t1/2 de eliminacin aprox. 2.6 h
Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos enCSF
Se elimina va renal por mediode FG y ST
Efectos adversos:
Nefrotoxicidadprincipalmente (probenecid
oral y rehidratacin reducenel riesgo)
Cid f i
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Cidofovir
Disfuncin tubular proximal:proteinuria, azotemia, glicosuria,acidosis metablica, pococomn Sndrome de Fanconi
Transportador anionico sensiblea Probenecid media la capturade Cidofovir en clulasepiteliales del tbulo proximal.
Dosis altas de probenecidbloquean el transporte tubular decidofovir reduciendo elaclaramiento renal ynefrotoxicidad asociada.
M i d i d Cid f i
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Mecanismo de accin de Cidofovir
USOS
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USOS
Aprobados
Tratamiento de Retinitis por CMV enpacientes con SIDA
NOTA: Debe ser administrado junto conProbenecid
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Foscarnet
MECANISMO DE ACCIN
Anlogo de Pirofosfato que acta comoinhibidor no competitivo de muchasADN y ARN polimerasas virales, as
como con la transcriptasa reversa enHIV.
No requiere activacin por parte de la
Timidina Kinasa.
En la mayora de los pacientes causafalla renal durante el tx.
FOSCARNET
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FOSCARNET
t1/2: 3hExcrecin: UrinariaRA:
>10%:
- SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza(26%)- GI: Nuseas (47%), Diarrea (30%),
Vmito- Anemia (33%)- Renal: Funcin renal anormal/
disminucin de aclaramiento de
creatinina (27%)
INTERACCIONES
Aumenta el efecto/Toxicidad:
Ciprofloxacina (o otras FQs ). Juntocon ciclosporina efecto sinrgico.
Evitar drogas nefrotxicas(Anfotericina B, Aminoglucsidos),para disminuir riesgo renal conFoscarnet.
Con Inhibidores de Proteasa se havisto asociado con aumento deriesgo de falla renal
USOS
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USOS
Aprobados
Tx de infecciones porHerpes Virus cuando hay
resistencia al Aciclovir(HSV, VZV) o resistencia alGanciclovir (CMV).
Tx de retinitis por CMV enpersonas con SIDA
En investigacin
Otras infecciones por CMVen personas con
intolerancia al Ganciclovir.
Puede darse junto conGanciclovir en pacientes
con recadas despus demonoterapia concualquiera de las dosdrogas.
FOMIVIRSEN
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FOMIVIRSEN
Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV enpacientes inmunocomprometidos incluidoslos que tienen SIDA.
Es un oligonucletido con uniones defosforotionaro (resistentes a ladegradacin por parte de nucleasas) ycontienen la secuencia:
5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'
Mecanismo
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/ca/Fomivirsen_composite.png -
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Mecanismo
Oligonucletido quebloquea la translacindel ARNm viral ya quese une a un segmentocodificador en unaregin especfica delgen del CMV.
Es la primer drogaantisense aprobada porFDA (1998), previeneque se produzcan laprotena IE2, la cual es
esencial en laproduccin de lainfeccin por CMV.
FOMIVIRSEN
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FOMIVIRSEN
RA:
Uveitis en 25% de los
pacientes.
5-20% pacientes: Visinborrosa, cataratas,
cambios de color en lavisin, aumento de presinintraocular, fotofobia,problemas de retina.
INTERACCIONES
No se recomienda el uso
en pacientes que hanutilizado recientemente IV,Intravitreal Cidofovir debidoa que aumenta el riesgo deinflamacin ocular.
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Farmacologa deagentes para
infecciones porInfluenza
ADAMANTANOS
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ADAMANTANOS
Activas con virus de influenza A.
Mecanismo de accin: unin a M2 ybloqueo de los canales inicos. Impide
el desnudamiento (no permite la
disminucin del pH en el interior de la
partcula viral contenida en endosoma(funcin controlada por M2), que es
esencial para inducir cambios
conformacionales en la HA para
permitir la fusin de membranas
(envoltura viral-membrana del
endosoma) y liberacin deribonucleoprotena al citoplasma.
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Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788
Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors
AMANTADINA
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AMANTADINA
Buena absorcin
Biodisponibilidad: 86-90%
Unin a protenas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodilisis~ 59%
Vida media de eliminacin: Func Renal normal 16 6h,Enfermedad renal de ltimo estado
Metabolismo: No apreciable.
Excrecin: Orina (80-90% sin cambios) por filtracin
glomerular y secrecin tubular.
INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC losanticolinrgicos. HTC, Trimetroprim.
USOS
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USOS
Aprobados:
Profilaxis y Tratamiento de infeccin por influenza
tipo A.
Tx de Parkinson
Altera dopamina, propiedades como anticolinrgico, peroms importante es el bloqueo de receptores NMDA.
Tx para sntomas extrapiramidales inducidos pordrogas.
RIMANTADINA
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RIMANTADINA
Vida media de eliminacin: 25,4h
Metabolismo: Heptico
Excrecin: Orina (
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USOS
Aprobados:
Profilaxis (adultos y nios mayores de unao) y tratamiento por infeccin viral Influenza tipo A.
Inhibidores de Neuraminidasa
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Inhibidores de Neuraminidasa
Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dosglicoprotenas: unahemaglutininay una neuraminidasa,que son los antgenos que definen un tipo particular de virusde la gripe.
Sin la accin de la neuraminidasa, la infeccin viralquedara limitada a una sola replicacin del virus,insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.
Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando laagregacin y liberacin de la partcula viral.
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Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373
Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors
ZANAMIVIR
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ZANAMIVIR
Absorcin: Inhalacin:4-17% Unin a Protenas: Plama:
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USOS
Aprobados
Tx de enfermedad aguda no complicadadebido a virus de la influenza A y B.
Profilaxis contra virus influenza A y B
OSETALMIVIR
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OSETALMIVIR
Buena absorcin
Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato.
Unin a protenas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir(42%)
Vida media de eliminacin: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivircarboxilato (6-10h)
Metabolismo: Heptico (90%)
Excrecin: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces
Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus deinfluenza
USOS
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USOS
Aprobados
Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido ainfluenza A y B en nios mayores de un ao y en adultos
que han manifestado sntomas por ms de dos das. Profilaxis contra virus influenza A y B en nios mayores de
un ao y adultos.
Se ha convertido en el tratamiento de eleccin en:
Gripe aviar
Gripe por influenza A H1N1
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Direrectrices nacionales para prescripcin y
despacho de oseltamivir
El tratamiento se administrar solamente a:
Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condicinclnica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciaren el momento y en el lugar de captacin del paciente
Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un
grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza. Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes
enfermedades crnicas Enfermedades pulmonares, incluida el asma Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatas congnitas
Enfermedades renales, hepticas o hematolgicas con imunosupresin Pacientes con HIV o inmunosuprimidos Obesidad mrbida Enfermedades metablicas en nios DM descompensada en cualquier edad.
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Dosis de Oseltamivir Neumonas severas (incluye embarazadas obesas)
Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das
Neumonas en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas)
Dosis inicial de carga: 300 mg STAT Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das
Neumonas leves y moderadas
Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 das
Neumonas en embarazadas no obesas
Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 das
Pacientes sospechosos con factores de riesgo
75 mg bid por 5 das
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Profilaxis
La profilaxis con antivirales se dar solo en casosmuy calificados y previa valoracin mdica y
epidemiolgica:
Contactos cercanos de casos confirmados quepertenecen a un grupo de alto riego
Trabajadores de salud que no utilizaron elequipo adecuado y estuvieron en contacto conun caso confirmado o probable.
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Farmacologa deagentes para
infecciones porHBV y HCB
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Interfern a-PEG y Rivabirina
Interfern descubierto en 1957 por Isaacs yLindenmann
Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell etal. en 1976
Actualmente la terapia estndar contra HCVse basa en la combinacin de Interfern a-
PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)
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Interferones
Potentes citoquinas
Antiviral
Inmunomodulacin
antiproliferacin PEG
Enlentece la absorcin
Disminuye el
aclaramiento
Concentracionessricas mayores y masprologadas
EA:
Pseudoinfluenza
Dosis limitante:
mielosupresin conagranulocitosis ytrombocitopenia;neurotoxicidad
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Tratamiento contra HBV
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecabir Telvibudina
Clevudina
Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
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