antonio barbadilla tema 8: cartografía genética1 bprc 19,55,9 23,7 25,4
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Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 1
b pr c19,55,9
23,7
25,4
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Tema 8: Cartografía genética 2
Objetivos tema 8:Cartografía (mapas) genéticos
Objetivos tema 8:Cartografía (mapas) genéticos
Deberán quedar bien claros los siguientes puntos
•En qué se fundamenta un mapa genético
•Cómo calcular las frecuencias de recombinación en loci ligados
•Construcción de mapas genéticos a partir de cruzamientos pruebas de 2 y 3 factores (puntos)
•Interferencia y coeficiente de coincidencia
•Análisis de tétradas en hongos ascomicetos
•Cartografía genética en humanos
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Dos mapas mejor que uno. Mapa del metro y de calles de Londres
3Tema 8: Cartografía genética
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Tema 8: Cartografía genética 4
Mapas genéticos y físicosMapas genéticos y físicos
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Tema 8: Cartografía genética 5
A
A
a
a
B
B
b
b
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Tema 8: Cartografía genética 6
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Tema 8: Cartografía genética 7
AB-----ab
AB Ab aBab
x %
y %
x %
y %
La fracción de gametos recombinantes es impredecible a prioriX e Y dependen de los genes considerados
A B-- ---a b
AB Ab aBab
25 %
25 %
25 %
25 %
Gametos resultantes de doble heterocigoto de genes no ligados50% parentales y 50% recombinantes
Gametos resultantes de doble heterocigoto de genes ligados
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Tema 8: Cartografía genética 8
Supuesto: las frecuencias de entrecruzamiento, y por tanto la frecuencia de recombinación, depende de la distancia entre genes
Unidad de distancia: La unidad de mapa (u.m.) o el centimorgan (cM) --> La distancia entre genes (loci) en los que la frecuencia de recombinación es del 1%
A CB
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Tema 8: Cartografía genética 9
Meiosis
1
2
3
4
A C CB
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Tema 8: Cartografía genética 10
•Mayor distancia entre loci --> Mayor número de entrecruzamientos
•Más Entrecruzamientos ---> Más Recombinación
A mayor frecuencia de recombinación mayor la distancia entre loci
El número de entrecruzamientos por meiosis y por cromosoma se puede representar por una distribución aleatoria de Poisson, con media
!)(
i
eif
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)21ln(
)1(2
1
FR
eFR
FRf )(Distancia
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Tema 8: Cartografía genética 11
Mapa a partir de cruzamientos prueba de dos puntos (dos loci en
el mismo cromosomas)
Se determina la distancia 2 a 2 entre loci y éstas se suman para estimar la distancia genética total de un cromosoma
A B
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Tema 8: Cartografía genética 12
Ejemplo:Cruzamiento de T. Morgan
pr = Ojos Púrpuravg = Alas vestigialesAmbos alelos son recesivos respecto al salvaje
P pr+ pr+ vg+ vg+ X pr pr vg vg
F1 pr+ pr vg+ vg X pr pr vg vg
Fenotipos F 2 pr+ vg+ 1339 pr vg 1195 pr+ vg 151 pr vg+ 154 2839
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Tema 8: Cartografía genética 13
Metodología
1.Normalmente heterocigoto X homocigoto recesivo (cruzamiento prueba) -> AB/ab X ab/ab
2. No se observa en la F2 la proporción fenotípica 1:1:1:1, y la proporción no es predecible a priori porque depende de la distancia entre los genes estudiados
3. Las dos clases mayoritarias corresponden a los gametos no recombinantes (parentales), y las minoritarias a los recombinantes (no parentales)
4. La frecuencia de recombinación (recombinantes/total X 100) refleja la distancia genética entre los dos genes. Una unidad de mapa o centimorgan (1cM) = 1% de recombinantes
5. Se pueden ordenar tres genes o más genes cuyas distancias se han medido dos a dos
Antonio BarbadillaTema 8: Cartografía genética 14
Fenotipos F 2
pr+ vg+ 1339 pr vg 1195 pr+ vg 151 pr vg+ 154 ____ 2839
305
FR (frecuencia de rec) = 305/2839 = 0,107 = 10,7 cM
Proporción no igual a 1:1:1:1. Un test de 2 = 1037,18 es muy significativo, p < 0.0000001
pr vg
10,7 cM
parentales
recombinantes
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Tema 8: Cartografía genética 15
The first genetic linkage map (A.H. Sturtevant 1913 Journal experimental Zoology)
¿Cuál es la distancia entre ambos genes?
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Tema 8: Cartografía genética 16
Orden de los genes
Se han estudiado tres pares de genes en experimentos de dos puntos y éstas son las distancias entre ellos (los genes se comparten entre experimentos):
distancia A-B = 12; distancia B-C = 7; y distancia A-C = 5
¿Cuál es el orden de los genes? Las distancias deben ser aditivas y consistentes entre sí
Supongamos las tres ordenaciones posibles
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Tema 8: Cartografía genética 17
Orden de los genesOrdenaciones posibles
Caso 1: Marcador A está en el medio:
Caso 2: Marcador B está en el medio:
Caso 3: Marcador C está en el medio:
AA C
CB
B
7
12 5
A
B
C
A12
5
CB7
A
B
C
A12
5BC
7Aditividad
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18
Las distancias de mapa no son completamente aditivas
A B C
FR = x FR = yA C
FR < x + y
b pr c19,55,9
23,7
25,4
Distancia experimento dos puntos b-c
La mejor estima distancia, suma (b-pr) + (pr-c)
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Tema 8: Cartografía genética 19
Relación entre frecuencia de recombinación y entrecruzamiento (o distancia real de mapa)
Las distancias de mapa no son completamente aditivas porque los dobles recombinantes entre dos marcadores A y C no se detectan en un cruce de dos puntos, subestimándose la distancia A y C
•La relación entre la distancia real de mapa (número de entrecruzamientos) y la frecuencia de recombinación entre dos marcadores o loci no es lineal. Cuanto más lejos están los marcadores peor es la estima
•La frecuencia de recombinación (FR) entre dos marcadores no puede superar el 50%
FR 0,5
A B C
a b c
A b C
a B c
A B C
a b c
A B C
a b c
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Tema 8: Cartografía genética 20
Función de mapa (de Haldane)
Es una función que permite estimar la distancia de mapa mejor que empleando solamente la frecuencia de recombinación, pues corrige los intercambios (entrecruzamientos) no detectados
50
40
30
20
10
FR observada
(%)
=1 =2 =3 =4
Unidades de mapa reales
Número medio de entrecruzamientos por meiosis entre los dos loci
)1(2
1 eFR
Zona de linealidad 50 100 150 200
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21
)21ln(
)1(2
1
FR
eFR
Demostración función de mapa
)1( eProbabilidad uno o más
entrecruzamiento entre los dos loci
λ = Número medio de entrecruzamientos por meiosis entre los dos loci
=
2
1)1(
2
1 eFR
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Tema 8: Cartografía genética 22
Demostración 1: caso completo para 1 ó 2 entrecruzamientos
¿Por qué la frecuencia de recombinación (FR) entre dos marcadores no puede superar el 50%?
FR promedio de un doble entrecruzamiento = 8/16 =
50%
3 entrecruzamientos pueden descomponerse en 1 + 2 entrecruzamientos y por tanto darán lugar también a 50% recombinantes. El razonamiento es generalizable a n entrecruzamientos
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Tema 8: Cartografía genética 23
Demostración 2: Muchos entrecruzamientos entre a y b
Es igual de probable cualquier combinación, ++, ab, a+, +b,
es como si segregaran independientemente ambos loci. Luego, la FR máxima es 50%
¿Por qué la frecuencia de recombinación (FR) entre dos marcadores no puede superar el 50%?
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Tema 8: Cartografía genética 24
Función de mapa
Es una función que permite estimar la distancia de mapa mejor que empleando solamente la frecuencia de recombinación, pues corrige los intercambios (entrecruzamientos) no detectados
50
40
30
20
10
FR observada
(%)
=1 =2 =3 =4
Unidades de mapa reales
Número medio de entrecruzamientos por meiosis entre los dos loci
)1(2
1 eFR
Zona de linealidad 50 100 150 200
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Tema 8: Cartografía genética 25
b pr c19,55,9
25,4
Distancia experimento dos puntos b-c
La mejor estima distancia, suma (b-pr) + (pr-c)
23,7
Aplíquese la corrección de Haldane en este mapa de tres
marcadores
De la corrección efectuada, ¿a qué conclusión se llega si se quieren elaborar mapas genéticos fiables?
)21ln(
)1(2
1
FR
eFR
)21ln( FR
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Metodología
1.Triple heterocigoto X homocigoto recesivo (cruzamiento prueba) -> ABC/abc X abc/abc
2.Si hay ligamiento, no se observa en la F2 la proporción fenotípica 1/8 para cada tipo de gameto
3.Se agrupan las clases recíprocas (aquellas que tienen un fenotipo mutante en el par recíproco, como el par de fenotipos fenotipos ABC-abc ó Abc-aBC. Las clases recíprocas deben ser de frecuencia parecida
4.Orden de los genes:• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados, el
gen del medio es el que está cambiado
5.Distancias de mapa: a la distancia entre genes consecutivos debe sumarse las frecuencias de los dobles entrecruzamientos
Tema 8: Cartografía genética 26
Mapa a partir de cruzamientos prueba de tres puntos (tres loci en el mismo cromosoma)
A B C
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Tema 8: Cartografía genética 27
Ejemplo:
Tres mutantes marcadores pr = Ojos Púrpura; b = Cuerpo negro; c = curved, alas curvadasLos tres alelos son recesivos respecto al salvaje
P pr+ pr+ b+ b+ c+ c+ X prpr bb cc
F1 pr+ pr b+b c+ c X pr pr bb vg vg
Si no están ligados Si están ligados completamente 1/8 prpr bb cc 1/2 prpr bb cc 1/8 prpr bb c+c 1/2 pr+pr b+b c+c 1/8 pr+pr bb cc 1/8 pr+pr bb c+c 1/8 prpr b+b cc 1/8 prpr b+b c+c 1/8 pr+pr b+b cc 1/8 pr+pr b+b c+c
F2
1. Triple heterocigoto X homocigoto recesivo (cruzamiento prueba) -> ABC/abc X abc/abc
2. Si hay ligamiento, no se observa en la F2 la proporción fenotípica 1/8 para cada tipo de gameto
1. Triple heterocigoto X homocigoto recesivo (cruzamiento prueba) -> ABC/abc X abc/abc
2. Si hay ligamiento, no se observa en la F2 la proporción fenotípica 1/8 para cada tipo de gameto
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Tema 8: Cartografía genética 28
Resultados del cruzamiento prueba, F2
Fenotipo Genotipo Número Número de recombinantes
entre b-pr pr-c b-c
Salvaje pr+pr b+b c+c 5701 Black, purp, cur prpr bb cc 5617Purp,curved prpr b+b cc 388 388 388Black pr+pr bb c+c 367 367 367Curved pr+pr b+b cc 1412 1412 1412Black,purp prpr bb c+c 1383 1383 1383Purp prpr b+b c+c 60 60 60Black,curved pr+pr bb cc 72 72 72
Total 15 000 887 2927 3550
Fenotipo Genotipo Número Número de recombinantes
entre b-pr pr-c b-c
Salvaje pr+pr b+b c+c 5701 Black, purp, cur prpr bb cc 5617Purp,curved prpr b+b cc 388 388 388Black pr+pr bb c+c 367 367 367Curved pr+pr b+b cc 1412 1412 1412Black,purp prpr bb c+c 1383 1383 1383Purp prpr b+b c+c 60 60 60Black,curved pr+pr bb cc 72 72 72
Total 15 000 887 2927 3550
3. Se agrupan las clases recíprocas (aquellas que tienen un fenotipo mutante en el par recíproco, como el par de fenotipos fenotipos ABC-abc ó Abc-aBC. Las clases recíprocas deben ser de frecuencia parecida
3. Se agrupan las clases recíprocas (aquellas que tienen un fenotipo mutante en el par recíproco, como el par de fenotipos fenotipos ABC-abc ó Abc-aBC. Las clases recíprocas deben ser de frecuencia parecida
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Tema 8: Cartografía genética 29
Resultados del cruzamiento prueba, F2
4. Orden de los genes:• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble
entrecruzamiento• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble
entrecruzados (los que difieren sólo en un fenotipo), el gen del medio es el que está cambiado
4. Orden de los genes:• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble
entrecruzamiento• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble
entrecruzados (los que difieren sólo en un fenotipo), el gen del medio es el que está cambiado
A B C
a b c
A b C
a B c
A B C
a b c
A B C
a b c
Antonio Barbadilla
Fenotipo Genotipo Número Número de recombinantes entre b-pr pr-c b-c
Salvaje pr+pr b+b c+c 5701 Black, purp, cur prpr bb cc 5617 Purp,curved prpr b+b cc 388 388 388Black pr+pr bb c+c 367 367 367Curved pr+pr b+b cc 1412 1412 1412Black,purp prpr bb c+c 1383 1383 1383Purp prpr b+b c+c 60 60 60Black,curved pr+pr bb cc 72 72 72
Tema 8: Cartografía genética 30
Resultados del cruzamiento prueba, F2
El gen pr está en el medio
4. Orden de los genes:• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados (los
que difieren sólo en un fenotipo), el gen del medio es el que está cambiado
4. Orden de los genes:• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados (los
que difieren sólo en un fenotipo), el gen del medio es el que está cambiado
Antonio Barbadilla
Fenotipo Genotipo Número Número de recombinantes entre b-pr pr-c b-c
Salvaje pr+pr b+b c+c 5701 Black, purp, cur prpr bb cc 5617 Purp,curved prpr b+b cc 388 388 388Black pr+pr bb c+c 367 367 367Curved pr+pr b+b cc 1412 1412 1412Black,purp prpr bb c+c 1383 1383 1383Purp prpr b+b c+c 60 60 60Black,curved pr+pr bb cc 72 72 72
Tema 8: Cartografía genética 31
Resultados del cruzamiento prueba, F2
4. Orden de los genes:• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados (los
que difieren sólo en un fenotipo), el gen del medio es el que está cambiado
4. Orden de los genes:• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados (los
que difieren sólo en un fenotipo), el gen del medio es el que está cambiado
El gen pr está en el medio
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Tema 8: Cartografía genética 32
Resultados del cruzamiento prueba, F2
Fenotipo Genotipo Número Número de recombinantes entre b-pr pr-c b-c
Salvaje b+b pr+pr c+c 5701 Black, purp, cur bb prpr cc 5617Purp,curved b+b prpr cc 388 388 388Black bb pr+pr c+c 367 367 367Curved b+b pr+pr cc 1412 1412 1412Black,purp bb prpr c+c 1383 1383 1383Purp b+b prpr c+c 60 60 60Black,curved bb pr+pr cc 72 72 72
Total 15 000 887 2927 3550
Porcentaje 5,9% 19,5% 23,7%
Fenotipo Genotipo Número Número de recombinantes entre b-pr pr-c b-c
Salvaje b+b pr+pr c+c 5701 Black, purp, cur bb prpr cc 5617Purp,curved b+b prpr cc 388 388 388Black bb pr+pr c+c 367 367 367Curved b+b pr+pr cc 1412 1412 1412Black,purp bb prpr c+c 1383 1383 1383Purp b+b prpr c+c 60 60 60Black,curved bb pr+pr cc 72 72 72
Total 15 000 887 2927 3550
Porcentaje 5,9% 19,5% 23,7%
5. Distancias de mapa: a la distancia entre genes consecutivos debe sumarse las frecuencias de los dobles entrecruzamientos
5. Distancias de mapa: a la distancia entre genes consecutivos debe sumarse las frecuencias de los dobles entrecruzamientos
Antonio Barbadilla Tema 8: Cartografía genética33
b pr c
b pr+ c+
b+ pr+ c+
b+ pr c
b pr c
b+ pr+ c+
b+ pr+ c+
Tetrada meiótica Gametos
b pr c b pr c
b pr cb pr+ cb pr c
b+ pr+ c+ b+ pr+ c+
b+ pr+ c+
b+ pr c+
Entrecruzamiento entre b y pr
Doble entrecruzamiento en la región b-pr-c
Distancia b-pr = frec rec sencillos + frec rec dobles
388367
6072
887
Distancia b-pr = 887/15000 = 0,059 = 5,9 % = 5,9 cM
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Tema 8: Cartografía genética 34
b pr c19,55,9
23,7
25,4
Distancia b-c sin considerar los dobles recombinantes
La mejor estima distancia entre los extremos es la
suma (b-pr) + (pr-c)
Mapa genético de los marcadores
¿Se podría hacer una corrección para mejorar la estima de las
distancias?
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 35
Coeficiente de coincidencia: mide si los entrecruzamientos son independientes entre sí
•Si los múltiples entrecruzamientos suceden independiemente los unos de los otros, la frecuencia de los dobles entrecruzamientos será al producto de la frecuencia de los intercambios sencillos
•Coeficiente coincidencia (CC) = (número de dobles entrecruzamientos observados)/(número de dobles entrecruzamientos esperados)
•Si CC < 1, dobles disminuidos•Si CC > 1, dobles incrementados
•Interferencia: 1 - CC
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 36
Mapa de ligamiento parcial
de los 4 cromosomas de Drosophila melanogaster
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 37
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 38
Mapas genéticos (de recombinación) versus mapas físicos
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 39
Importancia mapas de recombinación
• Describir las tasas de recombinación a lo largo del genoma• Predecir la transmisión genética de un gameto• Localización de genes que influyen el fenotipo (QTLs)• Marco de referencia para cartografía física• Marco de referencia para la cartografía de genes asociados a enfermedades
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 40
Frecuencia de recombinación por unidad de DNA
Especies Tamaño haploide Unidades de mapa Tamaño de la unidad mapa Distancia media del genoma entrecruzamientos consecutivos Fago T4 1.6 x 105 pb 800 200 pb 1.0 x 104 pb E. coli 4.2 x 106 pb 1750 2400 pb 1.2 x 105 pbLevadura 2.0 x 107 pb 4200 5000 pb 2.5 x 105 pbHongo 2.7 x 107 pb 1000 27000 pb 1.3 x 106 pbNemátodo 8.0 x 107 pb 320 250000 pb 1.2 x 107 pbMosca de la fruta 1.4 x 108 pb 280 500000 pb 2.5 x 107 pbRatón 3.0 x 109 pb 1700 1800000 pb 9.0 x 107 pbHumanos Varón 3.3 x 109 pb 2809 1200000 pb 6.0 x 107 pb Mujer 3.3 x 109 pb 4782 700000 pb 3.5 x 107 pb
Mapas genéticos versus mapas físicos
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 41
Análisis de tétradas
Los hongos ascomicetos retienen los cuatro productos haploides de cada meiosis en un saco denominado asca
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 42
Hongos ascomicetosEstos organismos son únicos porque se puede analizar meiosis individuales, permitiendo estudiar aspectos básicos de la genética de la meiosis (un proceso central de la biología de los eucariotas)
•Cartografiar los centrómeros como si fuesen loci•Investigar la posibilidad de interferencia de cromátida•Examinar los mecanismos de entrecruzamiento
No ordenadas Lineales
Tétradas Octadas Tétradas OctadasPatrones distintos de
ascosporas y ascas en Neurospora
Coprinuslagopus
Saccharomyces cerevisiae
Aspergillus nidulans
Ascobolus immersus
Ustigalo hordei
Neurospora crassa
Basidiomiceto Basidiomiceto
Antonio Barbadilla
Crecimiento de las hifas en N. crassa
Fenotipos mutantes de Neurospora crassa
43Tema 8: Cartografía genética
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 44
Meiosis y mitosis postmeiótica en la tétrada lineal de Neurospora
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 45
Distancia de un locus al centrómero en Neurospora
No recombinación entre el locus y el centrómero
4:4
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 46
Recombinación entre el locus y el centrómero
2:2:2:2
Distancia de un locus al centrómero en Neurospora
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 47
Distancia de un locus al centrómero: estímese el porcentaje de tétradas que muestran patrones de segregación en la segunda división para ese locus y divídase por 2
Distancia de un locus al centrómero: estímese el porcentaje de tétradas que muestran patrones de segregación en la segunda división para ese locus y divídase por 2
Patrones MII = 9 + 11 + 10 + 12 = 42 o sea 14%Puesto que sólo la mitad de los cromosomas que sufren entrecruzamiento son recombinantes, la distancia de mapa (medida como frecuencia de recombinación) será 14/2 = 7 unidades de mapa ó cM
Patrones MII = 9 + 11 + 10 + 12 = 42 o sea 14%Puesto que sólo la mitad de los cromosomas que sufren entrecruzamiento son recombinantes, la distancia de mapa (medida como frecuencia de recombinación) será 14/2 = 7 unidades de mapa ó cM
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 48
Cartografía genética en
humanos
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 49Tema 5: Ligamiento y mapas genéticos
Xg Proteína grupo sanguíneo
Ictiosis (un efermedad de la piel)
Albinismo ocular
Angioqueratoma (crecto celular)
CentrómeroFosfoglicerato-quinasaAlfa-galactosidasa
Xm
Deutan (ceguera color rojo-verde)
G6PD
Protano (ceguera color rojo-verde)Hemofilía A
Cartografía a través de la herencia ligada al cromosoma X
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 50
Cartografía genética en humanos
Estudios familias
•Herencia ligada al cromosoma X marcadores clásicos
•Autosómicos marcadores clásicos
• Cartografía marcador-enfermedad (estudios de asociación)
•La caza de genes asociados a enfermedades
• Cartografía marcador-marcador•Estudios marcadores polimórficos asignados a colecciones de familias (CEPH). (SNPs, Microsatélites, RFLPs, RAPDs,...)
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 51
Mapa genético de
alta resolución del Cromosoma 1
Homo sapiens.
http://lpg.nci.nih.gov/CHLC/
The Cooperative Human Linkage
Center
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 52
• ¿Por qué Mendel no encontró ligamiento?
Blixt, S. 1975. Why didn't Gregor Mendel find linkage? Nature 256, 206 (1975) doi:10.1038/256206a0 (enlace al artículo)
• Clásicos de la genética: The linear arrangement of six sex-linked factors in Drosophila, as shown by their mode of association. 1913. Alfred Sturtevant creates the world's first genetic map
• Vídeos•Genetic Recombination and Gene Mapping•Lecture on Linkage and Recombination, Genetic maps | MIT 7.01SC by Professor Eric Lander
• Lecturas de Scitable Nature Education•Thomas Hunt Morgan, Genetic Recombination, and Gene Mapping