Arbovírus (arthropod-born

virus)

• Termo epidemiológico

• Definição: grupo de vírus, genoma RNA, zoonóticos, transmitidos por artrópodes (mosquitos e carrapatos) • Mais de 400 vírus isolados • Cerca de 100 causam doença no homem: febres indiferenciadas, encefalites e febres hemorrágicas • Famílias: Flaviviridae Buniaviridae Arenaviridae Togaviridae

Vetor hematófago

Hospedeiro vertebrado

natural

Hospedeiro vertebrado

natural

Homem

Homem

Vetor urbano urbano

Vetor urbano

Homem como hospedeiro

acidental carreia vírus

para zona urbana

Vetor hematófago

Como os arbovírus são mantidos na natureza ?

Arboviroses emergentes no

Brasil

Grande extensão territorial

Mais 1/3 território recoberto por florestas

tropicais ou outros ecossistemas

Cidades grandes, populosas, infestadas de

Culex e A. aegypti

Risco: entrada no país de seres

humanos/animais infectados por arbovírus

Condições ideais para ocorrência de

diversas arboviroses

Arboviroses emergentes no Brasil Família Vírus Vetor Hospedeiro Ocorrência

Flaviviridae Zikavirus Aedes Macacos Américas

Encefalite

Japonesa

(Rocio)

Aedes Pássaros

selvagens

1973/80: 1000

casos encefalites,

SP (Vale do

Ribeira)*

West Nile Culex Pássaros

selvagens

América do Norte

Bunyaviridae Oropouche Aedes, Culex,

Culicoides

Homem AS-Amazônia*

Togaviridae Mayaro Haemagogus Macacos AS-Amazônia e

Centro Oeste*

Chikungunya Aedes Homem África, Índia,

América do Sul

1976 – Reintrodução do Aedes aegypti nas Américas

1980 – Início das epidemias de dengue

http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/dengue

DENGUE

Dengue: doença emergente

Doença permaneceu restrita (África e Ásia) até a metade do sec XX

Segunda Guerra Mundial: disseminação do vírus (aumento na

circulação de pessoas e transporte do mosquito pelo mundo em cargas)

1944 – Isolamento do vírus do dengue (Sabin): doença benigna

A partir de 1950: Primeiras epidemias de dengue hemorrágico (DHF )

nas Filipinas e Tailândia.

1981: Epidemias de DHF começam a ocorrer na

América Latina e Caribe - reinfestação do mosquito

Dengue hoje: áreas de risco

DENGUE HOJE: Representa a virose de maior morbidade no mundo

Cerca de 3,5 bilhões de pessoas vivem em risco de contrair a doença nos países

onde o dengue é endêmico

Anualmente, a doença atinge 500 milhões de pessoas, dos quais 800 mil são

hospitalizados, e 25 mil morrem.

Brasil: ~1,6 milhão casos/ano 2016

DENGUE

Doença infecciosa aguda febril, de evolução majoritariamente benigna,

causada por um dos quatro sorotipos do vírus da dengue 1-4 (Fam

Flaviviridade, gen Flavivirus)

Os vírus são transmitidos ao homem pela picada da fêmea infectada do

mosquito Aedes aegypti e Aedes albopictus

Infecção assintomática em 50% dos casos

DENGUE

Cada sorotipo confere imunidade sorotipo específica permanente

e contra outros sorotipos por curto período, 2-3 meses (resposta por

IgM é inespecífica): FATOR IMPORTANTE QUANDO CIRCULAM DOIS ou

MAIS SOROTIPOS DO VÍRUS

Todos os sorotipos podem causar doença grave e fatal

Variação genética dentro dos sorotipos: Algumas variantes genéticas

parecem ser mais virulentas e possuir maior potencial epidêmico:

(amostras de DENV1, DENV 2 e DENV 3 que circulam no país são mais

virulentas - origem asiática)

Transmissão

Mosquito doméstico e antropofílico: vive dentro ou ao redor de domicílios

Hábitos preferencialmente diurnos e alimenta-se de sangue humano

Infestação mais intensa no verão (maior temperatura , aumento das chuvas)

Principais criadouros: grandes e pequenos reservatórios de água limpa

Epidemias de dengue: mosquito + pessoas suscetíveis + oportunidade de contato

Mosquito vetor (fêmeas): Aedes aegypti (Américas)

Aedes albopictus (Ásia)

Dengue: Transmissão

1. Mosquito não infectado se alimenta em um hospedeiro virêmico infectado (período febril - até o 6o dia da doença) e ingere sangue contendo vírus

2. Os vírus se replicam em vários tecidos do mosquito, incluindo as glândulas salivares.

3. A transmissão ocorre quando o mosquito, agora infectado, pica outra pessoa (8 a 12 dias pós picada)

Infecção do mosquito

Nos vasos, após a picada,

todas as células são

suscetíveis ao vírus O vírus vai infectar e replicar em monócitos, macrófagos, células

endoteliais

Infecção do homem

ADSORÇÃO Vírus – Célula

hospedeira via

receptor

celular

CITOPLASMA

MONTAGEM do

nucleocapsídeo

Diminuição do pH

Fusão da membrana

do vírus

Ptn E sofre mudança

conformacional

Nucleocapsídeo é

liberado no citoplasma

DESNUDAMENTO

ssRNA(+)

genômico

ssRNA(+)

TRADUÇÃO

Mediada pelo CAP

CITOPLASMA

poliproteína

Proteínas Não-estruturais

Proteínas

Estruturais

Proteases virais e celulares

Helicase + RNA polimerase RNA-

dependente & Cofatores

Progênies de

ssRNA (+) Síntese de molde

de ssRNA (-) ENDOCITOSE

MORFOGÊNESE VIRAL

Ocorre no RER LIBERAÇÃO

Via secretora do Complexo

de Golgi

Replicação dos Vírus Dengue (monócitos, macrófagos, linfócitos B, células endoteliais e dendríticas)

Manifestações do Dengue

INFECÇÃO POR DENGUE

SINTOMÁTICA ASSINTOMÁTICA

SÍNDROME DO CHOQUE POR DENGUE

SEM CHOQUE

SEM

HEMORRAGIA

COM

HEMORRAGIA

FEBRE

INDIFERENCIADA

FEBRE DO DENGUE

HEMORRÁGICO SÍNDROME DA

FEBRE DO DENGUE

Teoria da Infecção sequencial:

Exacerbação imunológica

Anticorpos de memória heterotípicos formam complexos-imunes com novo tipo

infectante, geram fagocitose sem destruição do complexos, que com a baixa do

pH do vacúolo digestivo, permitem aos vírus fundirem e passarem ao

citoplasma onde iniciam sua replicação... Anticorpo ajuda o vírus a infectar sua

célula-alvo.... Superinfecção com destruição maciça das células suscetíveis e

forte reação inflamatória :

aumento súbito da permeabilidade vascular, hemoconcentração, plaquetopenia,

choque.

Teoria da Virulência da Cepa

Variantes de alta virulência promovem superinfecção

Teoria integral - admite os dois fenômenos ocorrendo simultaneamente.

Síndrome do Choque por Dengue

CDC

Anticorpos heterólogos

ajudam o vírus a entrar na

sua célula alvo !

Forte reação inflamatória: aumento súbito da permeabilidade

vascular, que resulta em perda de plasma, queda de pressão,

plaquetopenia, hemoconcentração, hipovolemia = CHOQUE

HIPOVOLÊMICO

Síndrome do choque por dengue

Muito vírus Muito anticorpo

Destruição maciça de

macrófagos: grande liberação

de mediadores químicos …

tempestade de citocinas

Acúmulo de complexos

imunes e deposição nos

vasos

Protocolo de atendimento aos

pacientes com suspeita de dengue

A apresentação típica da dengue inclui a presença de febre por cerca

de 7 dias (bifásica), acompanhada de pelo menos dois dos seguintes

sintomas:

Cefaléia

Dor retro-orbitária

Mialgia

Artralgia

Prostração

Exantema (com ou sem prurido)

Náuseas ou vômitos

Classificação dos casos de dengue de acordo com observações do

DENCO (OMS, 2009)

Nív

eis

de a

nti

co

rpo

s e

an

tíg

en

o

IgM

IgM

IgG

Infecção Primária (início dos sintomas)

Infecção Secundária (início dos sintomas)

Vírus Vírus

NS1 NS1

Tempo

Diagnóstico Laboratorial do Dengue

1-5 dias após início dos sintomas (fase aguda):

Isolamento viral em cultura de células

Detecção do ácido nucleico viral

Detecção de NS1 – teste rápido (até 10o dia)

6-21 dias após início dos sintomas (fase

convalescente):

Detecção de anticorpos: IgM (infecção

primária) e titulação de IgG (infecção

secundária - risco de DH)

Ideal: teste precoce de NS1 (confirma se é

dengue) e testes complementares para IgM e

IgG (infecção primária ou secundária)

Título

IgG > 40,960

< 40,960

> 10 dias

> 10,240

< 10,240

6 – 9 dias

Secundária

Primária

Resposta

Imune

> 160

< 160

< 5 dias

Dias após o início dos sintomas

IgG-ELISA

Classificação da gravidade da dengue:

Paracetamol e/ou

dipirona; repouso

e hidratação oral,

retorno na

melhora da febre

ou a qualquer

sinal de alarme.

Hemograma e

contagem de

plaquetas (mesmo

dia); hidratação

durante a espera

do resultado

Internação

(emergência –

24h), hidratação

parenteral;

monitoramento

Internação UTI;

hidratação

parenteral;

monitoramento

2.338.848 casos prováveis

433.716 casos confirmados laboratorialmente

1.032 óbitos PAHO, EW 52 (atualizado Feb 6, 2017)

* MAIO/2016 – SVS, 2016

INTRODUÇÃO

DENV-1

INTRODUÇÃO

DENV-2

INTRODUÇÃO

DENV-3

INTRODUÇÃO

DENV-4

http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2017/maio/05/Monitoramento-dos-casos-de-dengue-febre-de-chikungunya-e-febre-pelo-virus-Zika-

ate-a-Semana-Epidemiologica.pdf

2015

2016

2017

Não há uma tratamento específico

Indica-se repouso e hidratação

REGISTRO APROVADO NO BRASIL: 28/12/2015

Fabricante: Sanofi Pasteur

Vacina recombinante, atenuada, tetravalente

Pessoas com idade entre 9 e 45 anos

3 doses em intervalos de 6 meses

Protege contra os 4 tipos de vírus

Eficácia global: média de 65% (na população acima de 9 anos)

Eficácia contra

DENV-1: 58,4%

DENV-2: 47,1%

DENV-3: 73,6%

DENV-4: 83,2%

Reduz até 80% das internações…

Não oferece proteção contra o ZIKV e nem contra o CHIKV

Vacina – Aprovada pela ANVISA em 12/2015

Sanofi-Pasteur

Zikavirus

2 variantes: asiática (Brasil)

africana

Zikavírus

Transmissão

Vetor: Aedes

Transmissão in útero

● Já foi identificada evidência de transmissão perinatal do vírus Zika

durante um surto na polinésia francesa em final de 2013 e início de

2014

● Transfusão sanguínea

● Transmissão sexual

Infecta as células dendríticas perto do sitio de inoculação e logo

atinge gânglios linfáticos e a corrente sanguínea

A replicação se dá no citoplasma da célula

Período de incubação: 4 dias (3 a 12)

Confirmação de transmissão autóctone no Brasil

Natal, RN – 8 pacientes positivos

MAIO 2015

INTRODUÇÃO

ZIKA

OUT 2015

NOV 2015

DEZ 2015

JAN 2016

RIO DE JANEIRO

1 de Jan de 2015 - 31 de Jul de 2015

Casos suspeitos: 364

Casos confirmados de ZIKV: 119

Demonstraram que o ZIKV

já estava circulando no RJ no

início de Janeiro de 2015

Qian Zhang et al. 2017

INTRODUÇÃO DO ZIKV:

Rio de Janeiro em Dez de 2013 (em concordância com análises filogenéticas e de relógio

molecular)

Prováveis locais de introdução:

• Rio de Janeiro

• Brasilia

• Fortaleza

• Salvador

Principalmente vetorial

Aedes aegypti

• Ae. africanus

• Ae. apicoargenteus

• Ae.vitattus

• Ae.fucifer

• Ae. polynesiensis

A AMPLIAÇÃO DOS MODOS DE TRANSMISSÃO DO ZIKV

É UMA PREOCUPAÇÃO MUNDIAL

Rodriguez-Morales et al., 2016

TRANSMISSÃO VETORIAL TRANSMISSÃO NÃO-VETORIAL

MICROCEFALIA

Síndrome de Guillain-Barré

(formigamento, fraqueza muscular e até paralisia)

Leucopenia

(diminuição dos glóbulos brancos)

Trombocitopenia

(diminuição das plaquetas)

DEFICIÊNCIA INTELECTUAL

RETARDO NO DESENVOLVIMENTO

PROBLEMAS MOTORES

PLOBLEMAS DE VISÃO

PERDA DE AUDIÇÃO

Jackeline, 26, segura seu filho de 4 meses nascido com microcefalia em Olinda.

Foto: REUTERS/Nacho Doce

ZIKV detectado em cérebro fetal microcéfalo

Malakar et al., 2016

Calcificações (setas)

Cérebro alisado (setas curtas)

Partículas de flavivirus no cérebro

Genoma do ZIKV detectado

1 de Fevereiro de 2016

Situação que demande o emprego urgente de medidas de prevenção, de controle e de

contenção de riscos, de danos e de agravos à saúde pública em situações que podem

ser epidemiológicas (surtos e epidemias), de desastres, ou de desassistência à

população

ALTERAÇÕES DE

RETINA E NERVO ÓTICO Apresentam baixa visão com

danos importantes no sistema

visual

MORTE DE MASSA

ENCEFÁLICA O vírus atinge as células

do cérebro necrosando

áreas importantes

(calcificações)

EPILEPSIA Por segundos ou minutos

HIDROPISIA FETAL Acúmulo anormal de líquido

no espaço extracelular e em

cavidades corporais como o

peritônio, pleura e pericádio ESOFAGITE Inflamação da mucosa do

esôfago

MALFORMAÇÃO DOS

RINS E FÍGADO Órgãos de desenvolvem com

anomalias

ARTROGRIPOSE Deformidades articulares e

musculares

HIPERTONIA Aumento da rigidez muscular

MICROCEFALIA Tamanho da cabeça menor e

crescimento anormal do

cérebro

Ad

ap

tad

o d

e H

ug

o C

arv

alh

o/F

olh

a P

E

Conjunto de sinais e sintomas que podem acometer os bebês expostos

ao vírus, e não vinculados exclusivamente à microcefalia.

(Bra

sil

et a

l., 2

01

6; M

ira

nd

a-

Filh

o e

t a

l., 2

01

6)

SÍNDROME DE GUILLAIN- BARRÉ

DILATAÇÃO DOS VENTRÍCULOS

CEREBRAIS

CALCIFICAÇÕES INTRACRANIANAS

ATRASO NO DESENVOLVIMENTO

NEUROPSICOMOTOR

PROBLEMAS AUDITIVOS

ANOMALIAS OCULARES

CRISES EPILÉPTICAS

ALTERAÇÕES MUSCULARES

DEFORMAÇÕES NAS MÃOS,

PUNHOS, JOELHOS

ENTRE OUTROS

2016: 215.319

2017*:7.911

http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2017/maio/05/Monitoramento-dos-casos-de-dengue-febre-de-chikungunya-e-febre-pelo-virus-Zika-

ate-a-Semana-Epidemiologica.pdf

2016

2017*

Diagnóstico

Não há diagnóstico sorológico

ELISA para Acs dá reação cruzada

com Dengue

Semelhanças filogenéticas e estruturais

RT- PCR

PCR em tempo Real

Sequenciamento genético

Vigilância epidemiológica

n= 150 pacientes ZIKV +

Em 95% dos pacientes:

ZIKV RNA detectado

• Sangue: até 54 dias

• Urina: até 39 dias

• Sêmen: até 81 dias

1/50 (2%) – Secreção vaginal

com 3 dias de doença

RT-PCR EM TEMPO REAL

Imunidade é permanente – só temos Zika uma vez!

•Arbovírus da família Togaviridae gênero Alfavírus: Febre transmitida por mosquitos do gênero Aedes, presente em todo o Brasil. •Ciclo silvestre na África e na Ásia

•Ciclo urbano com endemias alternadas com pandemias

Espalhamento a partir do ano 2000 Surtos : África, Haiti, República Dominicana, Ilhas La Reunion

(70% da população foi acometida – 360.000 casos) Casos esporádicos na Itália, França....

Chikungunya

Chikungunya: distribuição mundial

A doença ocorre em

quase 40 países da

África, Ásia, Europa

e Américas.

Transmissão: mosquitos do gênero Aedes (Aedes aegypti e

Aedes albopictus). O A albopictus tb está presente em áreas

rurais e periurbanas e é adaptado a zonas temperadas.

Alerta: Chikungunya no Brasil

Casos autóctones no país (out/2014):

• Feira de Santana, Bahia (~180 casos

em 06/10: epidemia)

• Oiapoque, Amapá (8 casos)

• 2014: 2.773 casos autóctones

confirmados

• 2015: cerca de 35.000 casos ???

ALERTA: Febre chikungunya tem rápida expansão e preocupa Ministério da Saúde

De acordo com um relatório divulgado pela Organização Mundial de Saúde

(OMS), o número de casos de chikungunya nas Américas passou de 111 em

janeiro de 2014 para 1,16 milhão em janeiro EM 2016, com 172 óbitos. O

impressionante avanço tem como principais causas a inexistência de uma

vacina e a baixa imunidade da população do continente contra o vírus

causador da doença.

Os países da América Central e do Caribe foram os mais atingidos pela

chikungunya nestes doze meses

A República Dominicana, com 539 mil casos, lidera a lista, seguida por El

Salvador (135 mil casos), Guadalupe (81 mil), Martinica (72 mil) e Haiti (64

mil).

A exceção no grupo é a Colômbia, com 112 mil casos.

Brasil, onde a doença provavelmente chegou trazida por militares que

retornavam do Haiti, foram registrados 2,8 mil casos no período, sem

nenhuma morte. Até julho de 2014, somente 17 casos haviam sido

registrados no país.

DEC 2013 APR 2014 JUL 2014

SEP 2014 FEV 2015 MAY 2015

Febre Chikungunya

Quais são os sintomas?

Sintomas parecidos com os da dengue, embora mais intensos: febre alta, dor de cabeça,

artralgia e mialgia (até 10 dias)

Na fase aguda, os sintomas são febre alta de início súbito, artrite, dores musculares e articulares nos pés e mãos, além de dedos, tornozelos e pulsos, fortes dores de cabeça, manchas na pele (rash), náusea, exantema e conjuntivite. Costumam durar de três a 10 dias, e sua letalidade, segundo a Organização Pan-Americana de Saúde, é rara. O tratamento é feito para combater sintomas, com analgésico (paracetamol), hidratação e repouso.

Não é possível ter chikungunya mais de uma vez. Depois de infectada, a pessoa fica

imune pelo resto da vida. Os sintomas iniciam entre dois e doze dias após a picada do

mosquito. Cerca de 30% dos casos não apresentam sintomas.

Febre Chikungunya

Quais são os sintomas?

Na fase crônica, o paciente ainda pode sentir dores nas articulações, depressão, cansaço e fraqueza.

Os sintomas persistem por até 10 meses em 49% dos casos e pelo menos 80% dos pacientes permanecem com os sintomas três meses depois.

Sequelas articulares permanentes podem ocorrer em 30% dos infectados

Tornozelo

70.9%

Pés

68.7%

Pulso

71.0%

Mãos

82.1% Joelho

51.3%

Pescoço

54.1%

Ombros

46.2%

Cotovelo

31.1%

Costas

28.0%

Ilha Reunião, 2006 6 meses após infecção por CHIKV

CHIKV tem como células alvo: • céls musculares, • céls endoteliais, • fibroblastos da derme e das articulações, • fígado, baço, cérebro...

Infecta tbm células do estroma do plexo coróide – que

geram líquor

Chikungunya no idioma africano makonde significa

"aqueles que se dobram”

Infecção leva à liberação de grande quantidade de

quimiocinas e interleucinas pro-inflamatórias

Dores articulares prolongadas (3 meses – resto da vida –

30% artralgia crônica). Dor crônica é resultado de auto-

anticorpos, em processo autoimune )

FALTA DE VACINA PARA UTILIZAÇÃO

EM LARGA ESCALA

DIFICULDADE PARA O

CONTROLE DO VETOR

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

(Dengue, zika, chikungunya, mayaro,

rubéola, sarampo, leptospirose, malária,

hepatite, etc)

X

Chikungunya: diagnóstico

Sintomas semelhantes aos da Dengue e Zikavirus: necessidade de Diagnóstico diferencial

Vigilância epidemiológica

RT-PCR

ELISA: IgM x IgG

Casos de Dengue, Zika e CHIKV de 2015 a 2017, de acordo com o

Ministério da Saúde

dengue

CHIKV

zika

A vacina disponível protege

contra genótipos diferentes do

vírus, incluindo o sul-

americano e o africano. “Além

disso, as alterações detectadas

no estudo não afetam as

proteínas do envelope do

vírus, que são centrais para o

funcionamento da vacina.”

As mudanças no genoma relacionam-se

a oito substituições de aminoácidos nas

duas proteínas mais importantes para a

replicação viral: NS3 e NS5.

Pesquisadores detectam alterações

no vírus associado ao atual surto

de febre amarela Concluído o sequenciamento do genoma

do vírus do atual surto de febre amarela no

País e comparado a micro-organismos

relacionados a surtos da década de 1980

no Brasil, os cientistas detectaram

alterações

Fazendo o sequenciamento completo do

genoma das amostras, constataram que,

apesar de os microrganismos encontrados

pertencerem ao subtipo genético conhecido

como linhagem Sul Americana 1E e

predominante no País desde 2008, havia

variações em sequências genéticas

associadas a proteínas envolvidas na

replicação viral.

Febre Amarela: histórico

1500 Entrada dos vetores no país (Tráfico de escravos x tráfico de

especiarias): Aedes albopictus (Ásia: tigre asiático) e Aedes aegypti

(África)

1900 Identificação do vírus da febre amarela (Construção do Canal

do Panamá)

1920 Campanhas de Oswaldo Cruz

1942 Últimos registros de febre amarela urbana no país -

1955 Erradicação do Aedes aegypti nas Américas

ddt

“Oswaldo Cruz acabou vencendo a batalha.

Em 1907, a febre amarela estava erradicada do Rio de Janeiro"

Rio de Janeiro, 1907

Febre amarela: formas epidemiológicas

Ciclo silvestre (zoonose)

Ciclo urbano

Vertebrado: macacos (macaco

sentinela: gen. Allouata)

Vetor: mosquitos (gen.

Hemagogus)

Aedes aegypti

Hospedeiro

acidental

Ausente

desde

1942

Patogênese e Manifestações Clínicas da Febre

Amarela

Replicação em monócitos, macrófagos, células endoteliais (= dengue)

HEPATOTROPISMO: lesão de hepatócitos (icterícia)

Baixa de fatores de coagulação: manifestações

hemorrágicas (nasal e gastrointestinal)

Vômito negro (perda de sangue pelo estômago)

Viremia, infecção disseminada

3-4 dias evolução para sobrevida ou óbito (até 20%)

VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA DA FEBRE AMARELA NO

BRASIL

EPIZOOTIAS: Investigação de surtos de FA em hospedeiros não

naturais (bugios, micos): eventos sinalizadores de risco de casos

humanos de FA silvestre)

Mortes de macacos/epizootias

2007 = 42

2008 = 229

2009 = >2.000

2010 = 130

Ação: diagnóstico laboratorial

(confirmação) e vacinação da

população no entorno

Todos os casos de febre

amarela no país são

considerados como

resultado de Febre Amarela

Silvestre, mesmo aqueles

que envolveram moradores

de centros urbanos

n = 150/ano

Diagnóstico Laboratorial da Febre Amarela:

Importante no controle epidemiológico da doença

Isolamento viral em Cult de céls/camundongos Inoculação em Ovos embrionados Detecção viral por PCR Imunohistoquímica ELISA para detecção de Anticorpos

Vacina contra febre amarela

Vírus vivo atenuado (cepa 17D)

Confere imunidade por 10 anos

Precisa ser tomada 10 dias antes da viagem

“Expansão da febre amarela para o Rio de Janeiro preocupa

especialistas”

Rio de Janeiro, 2017