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Vol. 17No. 2Abril-junio2012

ISSN 0187 - 4705

Archivos de Neurociencias

De la quiralidad elemental a la complementariedad funcional determinante de la hermosura como producto de la interacción hemisférica cerebralElvira Barrera-Calva, Ricardo U. Pineda-Ledezma, Baltazar Barrera-Mera

Concordancia entre los síntomas nocturnos reportados y hallazgos por polisomnografía en pacientes con enfermedad de ParkinsonMayela Rodríguez-Violante, Vanessa Alatriste-Booth, Amin Cervantes Arriaga, Karina Cruz-Santillán, Gilberto Plaza-Yamasaki, Teresa Corona

Efecto del plomo sobre aprendizaje y memoria de ratas adultas, en un modelo subagudoConcepción Nava-Ruiz, Marisela Méndez-Armenta, Camilo Ríos Castañeda

Bloqueo de la pirámide nasal en cirugía endoscópica transeptoesfenoidallaitzi Villanueva-Becerra, Luisa Piedad Manrique-Carmona, Ivan Pérez-Neri

Nanotecnología y cáncer: aplicación al tratamiento de tumores cerebralesM. Alvarez-Lemus, T. López-Goerne

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: actualidad y perspectivasRicardo Alejandro Lara-Aguilar, Clara Ibet Juárez-Vázquez, Karina Janett Juárez-Rendón, Bianca Ethel Gutiérrez-Amavizca, Patricio Barros-Núñez

Modulación emocional de la memoria: aspectos neurobiológicosRodolfo Solís-Vivanco

Medicina personalizada: hacia un nuevo modelo en la práctica médicaAlma María Medrano-Hernández

Esclerosis tuberosaFelipe Padilla-Vázquez, Rafael Mendizábal-Guerra, Arturo Ayala Arcipreste, Rubén Acosta-Garces, Gustavo Melo-Guzmán, Ivonne Rosas-Mora

Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios stroke like (MELAS)Dulce Anabel Espinoza-López, Edwin Steven Vargas-Cañas, Alexandra Díaz-Alba, Hugo Morales-Briceño, Christian Ramírez-Jiménez, Francisca Fernández-Valverde, Ekaterina Kazákova

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Concepto de muerte cerebral�Humberto Mateos Gómez

Monitoreo de las concentraciones plasmáticas de clozapina en pacientes con esquizofreniaAraceli Salazar-Pereyra, Irma Susana Rojas Tomé, Jesús Ramírez-Bermúdez, Rafael Castro-Román, Nelly Norma Castro-Torres, Helgi Jung-Cook

Determinación de la frecuencia del haplotipo H1/H2 de MAPT en muestras de población mestiza mexicanaDávila-Ortiz de Montellano DJ, Yescas-Gómez P. Alonso-Vilatela Ma. E.

La aspirina y taurina son pro-oxidantes en cerebro de ratas adultasDavid Calderón-Guzmán, Ernestina Hernández-García, Gerardo Barragán-Mejía, Daniel Santamaría del Ángel, E. Arturo Juárez-Jacobo, María de Lourdes Segura-Abarca

Depresión en la infancia y adolescencia: enfermedad de nuestro tiempoME. Acosta-Hernández, T. Mancilla-Percino, J. Correa-Basurto, M. Saavedra-Vélez, FR. Ramos-Morales, Jesús S. Cruz-Sánchez, S. Duran Niconoff

Interacción entre factores neurotróficos y especies reactivas de oxígeno en los mecanismos de muerte y proliferación celularDiana V. Castillo-Padilla, Selva Rivas-Arancibia

Toxicidad de plaguicidas y su asociación con la enfermedad de ParkinsonGenaro Gabriel Ortiz, Fermín Paul Pacheco-Moisés, Miguel Ángel Macías-Islas, Francisco Javier Jiménez-Gil, Alejandra G. Miranda-Díaz, Luís J. Flores-Alvarado, José A. Cruz-Rámos, Eddic W. Mórales-Sánchez, Viridiana Ramírez-Ramírez, Moisés Alatorre-Jiménez, Oscar K. Bitzer-Quintero

Receptor GABA : implicaciones farmacológicas a nivel centralA

Jesús Servando Medel-Matus, Libia Xamanek Cortijo-Palacios, Eloy Gasca-Pérez, Paloma Violeta Susan-Tepetlan, Amado Pérez-Palacios, Fernando Rafael Ramos-Morales

Archivos de

Neurociencias

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Guadalupe Guerrero AvendañoEleuterio González CarbajalArnulfo Irigoyen CoriaHelgi JungAdolfo LeyvaPablo LeanIris MartínezSergio Moreno-JiménezIván Pérez-NeriSandra Porcayo LiborioMiguel Ramos PeekCamilo Ríos CastañedaJesús Rodríguez CarbajalFrancisco Rubio DonnadieuCristina SacristánAna Luisa Sosa-OrtízJosé Luis Soto HernándezAntonio Torres RuizOlivia Vales HidalgoSteven VargasMarco Antonio ZentenoFernando Zermeño Pöhls

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de Neurología y NeurocirugíaManuel Velasco Suárez

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Urgenciasneuropsiquiátricas

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2000

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Enfermedad de Huntington

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2000




Diagnósticos deenfermería en

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Tratamiento agudode la enfermedadvascular cerebral

Antonio ArauzAdolfo Leyva

Coordinadores:

Neurocisticercosis

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Guías clínicas de

Archivos de

Neurociencias

Editorial

De la quiralidad elemental a la complementariedad funcional determinante de lahermosura como producto de la interacción hemisférica cerebralElvira Barrera-Calva, Ricardo U. Pineda-Ledezma, Baltazar Barrera-Mera

Artículos originales

Concordancia entre los síntomas nocturnos reportados y hallazgos por polisomnografíaen pacientes con enfermedad de ParkinsonMayela Rodríguez-Violante, Vanessa Alatriste-Booth, Amin Cervantes Arriaga, KarinaCruz-Santillán, Gilberto Plaza-Yamasaki, Teresa Corona

Efecto del plomo sobre aprendizaje y memoria de ratas adultas, en un modelo subagudoConcepción Nava-Ruiz, Marisela Méndez-Armenta, Camilo Ríos Castañeda

Bloqueo de la pirámide nasal en cirugía endoscópica transeptoesfenoidallaitzi Villanueva-Becerra, Luisa Piedad Manrique-Carmona, Ivan Pérez-Neri

Artículos de revisión

Nanotecnología y cáncer: aplicación al tratamiento de tumores cerebralesM. Alvarez-Lemus, T. López-Goerne

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: actualidad y perspectivasRicardo Alejandro Lara-Aguilar, Clara Ibet Juárez-Vázquez, Karina Janett Juárez-Rendón,Bianca Ethel Gutiérrez-Amavizca, Patricio Barros-Núñez

Modulación emocional de la memoria: aspectos neurobiológicosRodolfo Solís-Vivanco

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Volumen 17, No. 2, abril - junio 2012

Contenido

Tema selecto

Medicina personalizada: hacia un nuevo modelo en la práctica médicaAlma María Medrano-Hernández

Reporte de casos

Esclerosis tuberosaFelipe Padilla-Vázquez, Rafael Mendizábal-Guerra, Arturo Ayala Arcipreste, RubénAcosta-Garces, Gustavo Melo-Guzmán, Ivonne Rosas-Mora

Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios stroke like (MELAS)Dulce Anabel Espinoza-López, Edwin Steven Vargas-Cañas, Alexandra Díaz-Alba,Hugo Morales-Briceño, Christian Ramírez-Jiménez, Francisca Fernández-Valverde,Ekaterina Kazákova

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Archivos de

NeurocienciasVolumen 17, No. 2, abril - junio 2012

Archives of

Neurosciences

Editorial

Chirality of the complementarity elemental functional determinant of beauty as aproduct of cerebral hemispheric interactionElvira Barrera-Calva, Ricardo U. Pineda-Ledezma, Baltazar Barrera-Mera

Original articles

Concordance of reported nightime symptoms and polysomnographic findings inpatients with Parkinson’s diseaseMayela Rodríguez-Violante, Vanessa Alatriste-Booth, Amin Cervantes Arriaga, KarinaCruz-Santillán, Gilberto Plaza-Yamasaki, Teresa Corona

Effect of Pb2+ on learning and memory in adult rats after a subacute exposureConcepción Nava-Ruiz, Marisela Méndez-Armenta, Camilo Ríos Castañeda

Blockage of the nasal pyramid in endoscopic surgery trasnseptosphenoidallaitzi Villanueva-Becerra, Luisa Piedad Manrique-Carmona, Ivan Pérez-Neri

Revision article

Nanotecnology and cancer: applications for the treatment of brain tumorsM. Alvarez-Lemus, T. López-Goerne

Charcot-Marie-Tooth: present situation and prospectsRicardo Alejandro Lara-Aguilar, Clara Ibet Juárez-Vázquez, Karina Janett Juárez-Rendón,Bianca Ethel Gutiérrez-Amavizca, Patricio Barros-Núñez

Emotional modulation of memory: neurobiological findingsRodolfo Solís-Vivanco

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Volumen 17, No. 2, April - June 2012

Contents

Selected topic

Personalized medicine: toward a new model in medical practiceAlma María Medrano-Hernández

Case report

Tuberous sclerosisFelipe Padilla-Vázquez, Rafael Mendizábal-Guerra, Arturo Ayala Arcipreste,Rubén Acosta-Garces, Gustavo Melo-Guzmán, Ivonne Rosas-Mora

Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS)Dulce Anabel Espinoza-López, Edwin Steven Vargas-Cañas, Alexandra Díaz-Alba,Hugo Morales-Briceño, Christian Ramírez-Jiménez, Francisca Fernández-Valverde,Ekaterina Kazákova

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Volumen 17, No. 2, April - June 2012

Archives of

Neurosciences

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Elvira Barrera-Calva, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

e acuerdo con estudios de diversas disciplinas,parece ser que la naturaleza en el largo recorridode su evolución, aplicó u otorgó pocos patrones o

modelos de comportamiento a sus niveles atómico,subatómico, psicológico y corporal. Aunque de impor-tancia igual resulte la simetría o su deformación, a todoslos niveles en la organización atómica y molecular, comolo demuestran muchos de los componentes molecularesque adoptan formas de un perfecto patrón disimétricomolecular a lo cual, Louis Pasteur (1822-1895) lo llamóquiral (1848) (figura 1) dando luz desde entonces a ladisciplina que trata el carácter de la dismetría molecular.

Arch Neurocien (Mex)Vol. 17, No. 2: 79-84; 2012

©INNN, 2012

Editorial

De la quiralidad elemental a la complementariedadfuncional determinante de la hermosura como producto

de la interacción hemisférica cerebral

Elvira Barrera-Calva, Ricardo U. Pineda-Ledezma, Baltazar Barrera-Mera

La quiralidad o destreza entonces es un conceptopausteriano que nace hace más de 160 años, con lasobservaciones que con la ayuda de un microscopio nues-tro autor hizo sobre unos cuantos cristales de sales deácido tartárico1. Dichos cristales tenían imagen en es-pejo unos de otros. Pasteur los identificó y al colocarlospor separado en agua unos desviaban la luz polarizada enel sentido de las manecillas del reloj y las otras en sen-tido contrario. Esto llevó al autor a desarrollar una teoríade la estructura molecular.

Quiralidad propiedad de no identidad

Existe el hecho de no poder superponer las imá-genes en espejo. Este es un simple arreglo (figura 2) enla estructura de la materia que se conserva a otrosórdenes de complejidad orgánica donde plantas, bacte-rias y la mayoría de los animales presentan esaparticularidad. Y viendo que muchas sustancias tienenesa propiedad al genio de Pasteur se le ocurrió pensarque la vida se nos manifiesta en función de la asimetríadel universo que la contiene. De esa manera si el universoes disimétrico en sus elementos y sustancias los seresvivientes deberíamos, como así, ocurre manifestar esapropiedad general.

Quiralidad orgánica y funcional

Así, aunque el cuerpo humano y el de muchosotros organismos mantiene una simetría bilateral la ma-

D

CO2H

NH2

H

R

CO2H

NH2

H

R

L-Amino acid D-Amino acid

Figura 1. Louis Pasteur al tiempo que reconocía la formaciónasimétrica de algunos cristales de sales tartáricas en 1848. Ha-ciendo nacer con ello la ciencia de la quiralidad en la química, lafísica y la biología. Luis Pasterur 1822-1895. Químico que revolu-cionó la microbiología y medicina. Descubrió que el ácido tartáricotiene dos tipos de cristal con simetría especular, lo que dio origena la estereoquímica. También estudio la fermentación ypasteurización. Analizó enfermedades contagiosas en los gusa-nos de seda. Diseñó y probó la vacuna contra la rabia, y estudio elántrax.

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De la quiralidad elemental a la complementariedad funcional determinante de la hermosuraArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

yoría no son ajenos a la ocurrencia de lo que se ha lla-mado dominancia o destreza hasta para ejecutarmuchas conductas: como en el uso de sus manos,izquierda o derecha. Y aunque por otro lado un objetoquiral y su imagen en espejo son obviamente diferentes,no hay razón primaria para suponer que uno deba sersuperior al otro.

simetría radial de los que les conocemos hasta unasupersimetría que vemos en frutas, flores y entre los ha-bitantes marinos conocemos la de la estrella y el erizodel mar, en los átomos y sus componentes subatómi-cos1-3 que le constituyen, así como en las simplessustancias químicas, la quiralidad es absoluta. Éstaes una manifestación de las sustancias que se estudianlas ciencias químicas donde las moléculas quirales sonllamadas L o D enantiómeros que delegan esa propiedada su capacidad que poseen para desviar la luz polariza-da hacia la izquierda (L=levo) o hacia la derecha(D=dextro) tal como Pasteur lo reportó desde 1848.

Figura 2. Al carácter quiral Pasteur lo reporto cuando una de lasimágenes de sus manos no se sobrepuso a la del lado opuesto.

Con el corazón a la izquierda y el hígado a la de-recha, el cuerpo humano tiene quiralidad anatómicallamada simplemente situs y cuando una persona usamás una de sus manos, estaría presentando quiralidadfuncional. El predominio en la humanidad del uso prefe-rencial de la mano derecha, es un hecho que aunquepudiera tener alguna explicación, aún no se le conoce,se nos presenta de manera independiente de su raza ydel nivel de su cultura.

Estructuras aquirales. Estructuras simétricas

Pocos son los ejemplos en la naturaleza acerca dela falta de lateralidad como la que nos muestra un cam-po magnético natural. Este que es un fenómeno que senos muestra con gran bilateralidad, tiene en su influen-cia a un conjunto de líneas de fuerza que par tendivergiendo, de cada uno de los polos para ir a encon-trarse de manera contralateral (figura 3). Otro demuchos ejemplos es el caso de la familia cubanade caracoles ligus poeyanus donde en todos no hay pre-ferencia izquierda o derecha por la forma girada de susconchas1.

Quiralidad atómica y molecular

En contraste con los sistemas aquirales con

Figura 3. Aunque son pocos algunos fenómenos como el magnetis-mo son totalmente simétricos y por lo tanto aquirales.

En el laboratorio experimental ahora se trabajaintensivamente para sintetizar moléculas con la mismaquiralidad. Aquellas que tienen propiedades útiles parala medicina agronomía, entre otros, evitando con ello lasmoléculas con actividad adversa. Aunque la selectividadde los procesos biológicos por si dependen de una altaespecificidad para utilizar a la quiralidad natural, podemosver que gracias a ello, la penicilina en sus propiedadessólo degradan los enlaces péptidicos que unen los resi-duos de D-alanina presentes en las paredes debacterias, pero no de péptidos en las células humanaspor que nosotros no tenemos aminoácidos D sino L. Conésta selectividad los dichos fármacos sólo matan a lasbacterias patógenas y no a nosotros.

Pasando a las estructuras orgánicas que se for-man a partir de los 20 aminoácidos útiles en la síntesisy composición de sus péptidos y proteínas2, aunque laglicina tiene D y L componentes, todos los usados paraese propósito de ensamblar las diferentes proteínas, sonsólo L aminoácidos.

Existe pues una sensibilidad especial en losgenes para detectar enantiómeros específicos que lepermitirán promover la síntesis de proteínas, péptidos4

y hormonas o para su propia autorreplicación5.



Actividad biológica de los enantiómeros

Muchas sustancias metabólicas como la glucosa,hormonales como la tiroxina entre otros. tienen estruc-turas moleculares con una actividad metabólica yfuncional, útil, normal, benéfica y su contraparte con unpapel que pudiera ser totalmente opuesto a esas propie-dades citadas. Una de las más lamentables tragediasmédicas ocurrió en el año 1963, con el tranquilizante lla-mado talidomida que se usó como fármaco de cuyaquiralidad no se tuvieron cuidados en separar ambosenantiómeros. Uno de esos enantiómeros curaba lasmolestias del mareo matinal de las embarazadas, y elotro de esa misma molécula, causó horribles defectosen la morfogénesis embrionaria humana que se detecta-ron, por desgracia hasta el nacimiento, es decir, resultóun teratógeno muy peligroso1.

El sistema nervioso y su interacción bilateral

Acerca del sistema nervioso5, podemos decir queal tiempo que los primeros metazoarios iniciaron susmovimientos hace medio billón de años, su aparatoneuronal, aunque muy primitivo, se vio ventajoso paraguiarles hacia los espacios ambientales deseados. Ha-cia la derecha o izquierda; hacia delante o atrás, hechodeterminante para evitar a sus predadores y permitir conello la supervivencia de sus especies6,7 y para planificarla captura de su alimento o ejecución de sus cortejos yhasta su apareamiento.

El simple arreglo bilateral de sensores y efecto-res, podría evolutivamente introducir conflictos dedecisión en los hemisferios cerebrales8. Desde esostempranos tiempos, sobre todo la simetría de los orga-nismos, han sido equipados con dos cerebros cuyainteracción debe llevar a una conducta única (figura 3).Allí puede ser sólo una dirección independientemente desu demanda sensorial para la derecha o izquierda9. Portoda su milenaria existencia hasta la mitad del últimosiglo, los muy próximos hemisferios cerebrales en elhumano, pasaron con una posible confusión acerca decómo debe transpirar con cada uno individualmente yla naturaleza del intercambio entre ellos10, sí existe.

Lateralidad corpórea y cerebral

La separación quirúrgica experimental de sus com-ponentes derecho e izquierdo del cerebro de losmetazoarios nos enseñó las consecuencias de la sepa-ración de las funciones de cada uno de ellos.

En 1897, Bethe reportó las consecuencias de laseparación de los dos hemiganglios del cerebro sobrela intencionalidad de la actividad motora del cangrejo11

Carcinus maenas. Medio siglo después (1948), Sperryy Clark12 reportaron las consecuencias de la misma se-paración hemisférica sobre la transferencia interocular deun hábito de discriminación visual en un pez teleósteo.

Pero no es sino hasta el año de 1953 cuando elmismo fenómeno de interacción hemisférica cerebral fueestudiado por el profesor Sperry y su alumno Myers8,quienes observaron que en los mamíferos ocurre unaimportante transferencia de información a través de laconsciencia.

En un afán por agregar el favor de sus pensamien-tos acerca de esa propiedad asimétrica del sistemanervioso nos encontramos que en 1962, JE. Bogen2 ob-servó el mejoramiento de la epilepsia y se encontró quecon la hemisferectomía, cada hemisferio podía existir consus pensamientos y emociones separadas.

Este simple hecho no podía pasar desapercibido,ya que con esa nueva situación de la duplicación de laactividad cerebral estaríamos ante la novedad de un arre-glo anatómico demandador de una explicación sicológicaa la inducción de un fenómeno mental dual.

Comparativamente pronto se observó que existesimetría bilateral en un estado natural en la mayoría delos animales, y consecuencias del rompimiento de lamisma es un evento que ha atraído la atención a diver-sos investigadores, desde ese tiempo se iniciaron losestudios que llevaron a descubrir muchas de los proce-sos funcionales que participan en el control de actividaddel sistema nervioso.

Para esos propósitos se han estudiado las carac-terísticas y los cambios que presentan las especies depequeño tamaño que tienen la suerte de haber existidoa través de millones de años. Mucho antes de la llega-da de la especie humana.

El control locomotor en el cangrejo violinista, enlas alas estridulatorias4 de los grillos13, en los marcapa-sos circádicos de caracoles marinos crustáceosinsectos y vertebrados, en los oídos del tecolote, en elcorazón de los mamíferos ocurre que la dominancia delateralidad persiste1 y se muestra igual o más intensivaen el cerebro humano.

Quiralidad en el uso de las manos

Los orígenes múltiples, independientes de la sime-tría morfológica, junto con el incremento robusto deárboles filogenéticos, permite la generación de hipótesisacerca de la evolución de los animales con larga trayec-toria de intercambio, mejoramiento y asimilacionesgenéticas.

Especies en donde existe una fluctuación que serefiere a la ubicuidad o una línea abierta en una peque-ña desviación de la selección perfecta antisimétrica, que



se refiere a casos donde las tendencia L y R individualesocurren actuando en una población de no pocos indivi-duos simétricos, y cuando todos los individuos de esapoblación son izquierdos o derechos5.

En este caso se ha venido a saber que de los es-tudios acerca de las tendencias laterales han impactadonuestro entendimiento de los procesos fundamentalesde la evolución del desarrollo cerebral y de la selecciónpara las novedades morfológicas causadas por cambiosconductuales.

Como lo mostrado por el chimpancé pan traglo-dites bohobos pan paniscus y gorila gorilla gorilla quepueden tener dos modos de usar sus manos5,9. Manosque como aletas y pinzas en otras especies que hastaapoyadas por la actividad de cuello y cabeza,expresan al exterior los mandatos gestados en la acti-vidad del intrincado medio íntimo.

Medio propiedad del sistema nervioso. Dondereglas, pensamientos, memorias, recuerdos, aprendizajee inteligencia, tienen presente al uso de las manos. Ma-nos que pueden cambiar la tendencia preferencial en suuso14 para relatar las formas y tamaños del mundoexterior al que palpan por mandatos y reconocimientosdel cerebro que las controla.

Quiralidad y comunicación verbal

Para una sola de las manos, y no la otra, entreprimates mayores, ocurre que el movimiento de la lenguacomo de las cuerdas vocales mandíbulas y músculoslabiales de éstas especies adquiere las órdenes de unosólo de los hemisferios del cerebro9-12.

Así, aunque la persona y su mente propiedades desu cerebro se entera por igual. Sólo uno de los hemisfe-rios se encarga de dictar los susurros, como sus fuertesdiscursos, es quien únicamente acompaña la vocaliza-ción comunicativa y puede llamarse proto-lingüístico quese lateraliza con mayor desarrollo cerebral izquierdo delárea homóloga del habla9.

Ello indica, o que existe una tendencia preexistentepara la lateralización neural, o con ello se muestra queel lenguaje humano parece tener allí sus raíces evolutivasdistintivas que se encuentran amplia y profundamen-te distribuidas entre las cimientes de los homínidos.Aspecto importante de la precisa percepción de la infor-mación afectiva en la voz humana que juega un papelcrítico en las interacciones sociales humanas15. Y comose decía esa propiedad quiral de la comunicación sono-ra no es exclusiva de los seres evolucionados. La poseentambién los grillos13 y aves7,10. Especies que en sulateralizada comunicación anuncian la aparición de losastros, la llegada de los meteoros, y de los aromas quedespertaran sus apetitos como el celo de sus instintos.

Cuerpos de conexión hemisférica cerebral

Acerca de esa comunicación verbal sonora delhabla sabemos que la diferenciación funcional de losdos hemisferios del cerebro humano se inició al mismotiempo -año 1836- y en el mismo país de Louis Pasteur.El estudio de este atributo de la actividad funcional delcerebro se inició precisamente con las observacionesde Marc Dax y con los estudios de Paul Broca quienesobservaron que la hemiplejía derecha se acompañabacon trastornos del habla10.

En su tiempo Rush, Gall y Wiegan enfocaban suatención a los hemisferios cerebrales en función duplica-da tenia bajo su influencia a la mente y consciencia(figura 4), pero pronto con los estudios de Broca, mu-chos experimentos discutidos en libros revistas yconferencias dieron luz al concepto de dominancia y se-paración de las funciones cerebrales2,5,10.

E E

22 cm 29 cm

29

cm

21

cm

A

B

A

L. J. Rogers and others

Figura 4. En las aves el ojo izquierdo con el hemisferio derechoestán vigilantes de los riesgos del medio exterior. Mientras que elojo derecho y el hemisferio izquierdo se encargan de la adquisiciónde alimento que demanda la constancia de su medio interno, Am-bos sistemas quirales, cooperativamente participan de maneracompleja por el carácter de su simultáneidad para comer y evitarser comidos7,16.

Funciones que reclamaban el conocimiento basalde su recíproca información de sus hemisferios. Por locual hubo motivos de sobra para explorar el contenidoaxonal del la conexión interhemisférica del cuerpo calloso.

Conceptos de dos hemisferios con un cerebro.Que motivó el conocimiento acerca de los consecuentesefectos de la sección completa da la tal comisura cuerpocalloso interhemisférica sobre las funciones cerebralesdonde uno de los hemisferios no puede actuar sobreel otro15. Y donde ocurren deficiencias en sus funcionesmnemónicas, en las reacciones de despertar, para laapreciación de sus habilidades perceptivas en la perse-verancia y capacidad mental.



Acciones de complementaridad funcional, y de atracciónpreferencial

Muchas especies comparten ciertos patronesgenerales del uso del hemisferio derecho para atender alo novedoso y ejecutar respuestas rápidas (figura 4);mientras que el hemisferio izquierdo la usa paracategorizar estímulos y controlar las respuestas que re-quieren la condición de alternativas. Es decir, dondeordinariamente las funciones hemisféricas tienen unaparticipación de complementaridad funcional2,5,8,10,12,13.

valoración de la afectividad y del sentido de atracción per-sonal se explotan entre otros el papel de los signosfísicos de las formas heredables de simetría (figura 6)corpórea y facial.

Para el estudio de estas valoraciones entonces sehan ideado índices entre las distancias entre los distin-tos puntos faciales. Datos destinados a cuantificar deuna manera objetiva el parámetro humano de la hermo-sura a través de una percepción armoniosa corporal19.

En esta tarea participan áreas cerebrales de lacorteza cerebral del lóbulo temporal de ambos lados17.Donde por oficio tiene la de ofrecer una alta especifici-dad de reconocimiento de los parámetros armónicos delas áreas faciales del ser humano.

Tarea que sin duda es resultado de una intensaactividad de comunicación entre las células de la regióndel sulcus temporal superior de los hemisferios cerebra-les. Dichas células tienen una función holística de altoorden. En el lado inferolateral en la zona contralateral delas áreas auditivas 6 milímetros anteriores de la líneainteraural.

Allí ocurre una compleja información que debe es-tar procesando la interacción hemisférica cerebral.Donde del lado aferente la percepción visual cerebral alregistrar las expresiones faciales tienen una funcióncomunicativa, de manera que la expresión de emoción yagrado se detecta de inmediato16. Como puede verse,esto resulta de vital importancia para efectos de la elec-ción potencial de pareja. Orden simétrico bilateral quetiene una clara actividad sobre la valoración de la armo-nía que demanda el misterio de la atrac-tividad15,16,18,21.

De manera que podemos concluir que la bellezahumana es un proceso mental soft work que implica amanera de demanda obligada una gran simetría (figura6) bilateral y que como un proceso complejo de análisismental resulta ser el producto de un hard work sistemaanatómico funcional altamente asimétrico16,22,23.

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Figura 5. A mediados del siglo XIX 1836-1848, tanto la quiralidadquímica y cerebral vieron la luz en el Continente Europeo.

Según recientes reportes para la percepción visualdel atractivo de género se dice es importante para losestudios de la psicología de la evolución17. Para lo cualse ha sostenido que los estudios de la atracción huma-na enmarcados en ese perfil teórico de la evolución13,18,han permitido ver que tanto la mujer como el hombremuestran cualidades heredables de elección de pareja.Y en la presentación de esa estratégia de elección y

a

a

b c

c

d

d

ee

ff

Figura 6. Para la mente humana la simetría bilateral es un factorfundamental de perfección, hermosura y belleza, como poderosasfuentes de atracción personal22. Esta es una propiedad funcionalde los dos hemisferios cerebrales con cierta superioridad para eldel izquierdo mismo que de manera contralateral gobierna: el reco-nocimiento del rostro humano; (b); la actividad corporal (c); laescritura (d); el habla (e) y la habilidad matemática (f).



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Fisiología Facultad de Medicina UNAM. Correspondencia:Baltazar Barrera-Mera, Departamento de Fisiología Facultadde Medicina UNAM A. Postal 70-250. 04510 México.


Mayela Rodríguez-Violante, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Concordancia entre los síntomas nocturnos reportadosy hallazgos por polisomnografía en pacientes con

enfermedad de Parkinson

Mayela Rodríguez-Violante1,2, Vanessa Alatriste-Booth3, Amin Cervantes Arriaga1,Karina Cruz-Santillán1, Gilberto Plaza-Yamasaki1, Teresa Corona1

Artículo original

RESUMEN

Los trastornos del sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) son muy frecuentes, los síntomas nocturnosson uno de los problemas mas comunes, con frecuencia subdiagnosticados. Objetivos: determinar la relación entresíntomas nocturnos en pacientes con EP y hallazgos de un estudio de polisomnografía nocturna. Material y métodos:se incluyeron pacientes consecutivos con EP atendidos en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Seaplicó la escala específica SCOPA-sueño, se realizó una videopolisomnografía nocturna. Resultados: se incluyeron71 pacientes con EP. Al comparar la puntuación de la escala de síntomas nocturnos con las alteracionespolisomnográficas sólo el porcentaje de eficiencia de sueño y latencia de inicio correlacionaban. Otras manifestacionescomo los despertares nocturnos no fueron confirmados objetivamente. Conclusiones: a pesar de la utilidad de losinstrumentos clínicos para el diagnóstico de trastornos del sueño, algunos síntomas no concuerdan con los hallazgospolisomnográficos.

Palabras claves: concordancia, trastorno del sueño, polisomnografía nocturna, enfermedad de Parkinson.

Concordance of reported nightime symptoms and polysomnographic findings in patients with Parkinson’s disease

ABSTRACT

Sleep disorders in Parkinson’s disease (PD) patients are very frequent. Nightime or nocturnal symptoms are one ofthe most common problems and which are underdiagnosed. Objective: to determine the relation betwwwn nightimesymptoms in PD patients and the polysomnography findings. Material y methods: consecutive patients with PDtreated at the National Institute of Neurology and Neurosurgery were included. SCOPA-Sleep was applied and overnightvideopolysomnography was performed. Results: 71 patients with PD were included. When comparing the scalescores of nocturnal symptoms with polysomnographic alterations only the percentage of sleep efficiency and latencyof onset correlated. Other manifestations such as nighttime awakenings were not confirmed objectively. Conclusions:Despite the usefulness of clinical tools for diagnosis of sleep disorders, many nightime symptoms do not correlatewith the polysomnographic findings.

Key words: concordance, sleep disorder, overnight polysomnography, Parkinson’s disease.


©INNN, 2012

a enfermedad de Parkinson (EP) es una de las en-fermedades neurodegenerativas más comunesde inicio en el adulto siendo la segunda causa

más frecuente de enfermedad degenerativa después delL Alzheimer. A nivel mundial afecta actualmente de 4.1 a

4.6 millones de personas mayores de 50 años,calculándose que para el año 2030 esta cifra seráduplicada1. La EP es una enfermedad degenerativa del


Concordancia entre los síntomas nocturnos reportados y hallazgos por polisomnografíaArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

sistema nervioso central (SNC) caracterizada por pérdidaneuronal que ocasiona la disminución en la disponibilidadcerebral de dopamina entre otros; se manifiesta comouna disregulación en el control del movimiento, debutandoclínicamente con bradicinesia, temblor, rigidez einestabilidad postural. Sin embargo, en la actualidad lossíntomas no motores se consideran parte primordial dela enfermedad. La frecuencia de los síntomas no motoresen población mexicana se ha reportado en un 55% paradepresión, 30% para trastornos gastrointestinales, 40%para trastornos del sueño, 35% para trastornos cardio-vasculares y 16% para alucinaciones2. Los trastornosdel sueño en pacientes con EP incluyen la dificultad paraconciliar y mantener el sueño (insomnio), fragmentacióndel sueño, somnolencia diurna excesiva (hipersomnia) ytrastornos de conducta durante el sueño (parasomnias).

El insomnio es el trastorno del sueño más fre-cuente en la EP y a menudo es subestimado3. Puedeclasificarse en insomnio de conciliación, mantenimientoo despertar precoz. La forma más prevalente es elinsomnio de mantenimiento. Entre las característicasdel sueño en la EP destaca un aumento de la latenciaal sueño durante la noche, despertares frecuentes, au-mento del tiempo de vigilia y de sueño superficial,disminución del sueño profundo y REM y despertaresprecoces. La depresión y el uso de fármacos como laselegilina, la amantadina y agonistas dopaminérgicosson factores que pueden condicionar la aparición deinsomnio. Entre los problemas motores característicosde la EP, la acinesia nocturna y la distonía en of fpueden considerarse los más relevantes4. Se debe con-siderar que durante el sueño se producen cambiosposturales cada 20 minutos aproximadamente; la acine-sia del paciente con EP conduce a una reducción delos movimientos en la cama que condiciona que losdespertares sean más frecuentes y prolongados dandolugar a un sueño fragmentado. La distonía en off, con-secuencia de no recibir medicación antiparkinsónicadurante la noche, resulta dolorosa y ocasiona que el pa-ciente despierte.

OBJETIVO

Determinar la existencia de una relación entre sín-tomas nocturnos reportados por el paciente y hallazgosy diagnósticos polisomnográficos.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se reclutaron pacientes consecutivos de cualquiergénero con diagnóstico establecido de enfermedadde Parkinson de acuerdo a los criterios diagnósticos delBanco de Cerebros del Reino Unido5, con edad igual o

superior a los 30 años cumplidos que acudieron al Ins-tituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Se lesaplicó el cuestionario SCOPA-Sueño en su versión en es-pañol ya validada en población mexicana6. Elcuestionario se compone de una sección para valorarsueño nocturno (SC-Sn) y otra para la somnolencia diurna(SC-Sd) durante el último mes. La SC-Sn consta de cincoítems sobre el inicio, fragmentación, duración del sueño,despertar precoz y eficiencia del sueño. El rango de pun-tuación por ítem es de 0 a 15 y el punto de corte se haestablecido en 6 o menos para considerse normal y 7 omayor para clasificarse como anormal. Para fines delestudio adicionalmente se dicotomizaron las respuestasen ausente (respuesta “no”) y en presente (respuestasun poco, bastante y mucho. La SC-Sd evaluó lahipersomnia diurna durante el último mes e incluye seisreactivos acerca de la frecuencia con que el paciente seduerme en determinadas situaciones. Esta subescala nofue utilizada en el presente estudio.

Posteriormente se realizó una polisomonografía(PSG) nocturna. La polisomnografía se realizó en la uni-dad de Clínica del Sueño del Instituto por el especialistaen sueño del equipo. Se colocaron electrodos para elregistro de electroencefalograma, electrocardiograma,electromiografía, electroculografía y oxímetría de pulso,así también, se llevó a cabo video filmación. El análisisincluyó tiempo total de registro, índice de apneas/hipopneas, saturación de oxígeno, frecuencia cardiacamínima y máxima, disritmias cardiacas, latencia de sue-ño, duración total de sueño así como de cada faseNo-REM y REM, índice de movimiento periódico de ex-tremidades y número de despertares. El diagnósticopolisomnográfico de los trastornos de sueño se realizóutilizando los criterios diagnósticos según la AcademiaAmericana de Medicina del Sueño7.

Se registraron los datos demográficos y clínicos,incluyendo terapia de reemplazo dopaminérgico, duracióny severidad de la EP (estadio de Hoehn & Yahr (HY)8. Seaplicó un examen de Mini-Mental State Examination(MMSE).

El estudio fue aporbado por el Comité de Investi-gación y Ética Local. Todos los participantes firmaron unconsentimiento informado para participar, así como otropara la realización del estudio polisomnográfico.

Recibido: 7 octubre 2011. Aceptado: 18 octubre 2011.

1Laboratorio Clínico de Enfermedades Neurodegenerativas.2Clínica de Trastornos del Movimiento, 3Clínica de Trastornosdel Sueño. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía.Correspondencia: Mayela Rodríguez Violante. Instituto Nacionalde Neurología y Neurocirugía. Insurgentes Sur # 3877, Col. LaFama, Tlalpan, México D.F. 14269 E-mail: [email protected]


Mayela Rodríguez-Violante, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Análisis estadístico: se realizó un análisisunivariado para evaluar la calidad de datos recolectadosy estadística descriptiva. El análisis bivariado compara-tivo se realizó mediante pruebas de t de Student, U deMann-Whitney y chi cuadrada, según correspondiera. Seconsideró como significancia estadística una p < 0.05.Se utilizó el programa Statistical Package for the SocialSciences (SPSS) v. 17 para el análisis estadístico.

RESULTADOS

El estudio incluyó un total de 71 pacientes conEP, 33 mujeres (46.5%) y 38 hombres (53.5%). La edadmedia de los sujetos fue de 60.1 ± 13.8 años, con untiempo medio de evolución de enfermedad de 6.4 ± 5.9años.

La puntuación media del SC-Sn fue de 5.8 ± 4.2.En la tabla 1 se muestra la distribución de respuestas.Al comparar la latencia de inicio de sueño entre los quetuvieron problemas de conciliar el sueño con aquellos sinproblemas se encontró una diferencia de 7.6 ± 8 minu-tos, pero sin alcanzar una diferencia estadísticamentesignificativa (37.9 min vs 30.1, p>0.05 respectivamente).

De los 12 pacientes que reportaron no tenerdespertares (ítem 4), en 5 (41.7%) se detectaronmicrodespertares mediante la PSG. En contraposición delos 59 pacientes que referían despertares frecuentes, en38 (64.4%) no hubo presencia de microdespertaresen la PSG.

Comparando el porcentaje de eficiencia de sueñode los sujetos que referían permanecer despiertos dema-siado tiempo (ítem 3) con los que no, se encontró unadiferencia de 3.8 ± 5.1%, sin ser estadísticamente sig-nificativa (67.9% vs 64.1%, respectivamente). Mientrasque la eficiencia de sueño con respecto a los que refe-rían tener pocas horas de sueño con los que no (ítem 5),tuvo una diferencia de 5.7 ± 5%, sin diferencia significa-tiva (64.4% vs 70.1%, respectivamente).

Al comparar la puntuación total de la escala desíntomas nocturnos con las alteraciones polisomnográ-ficas se encontró que los principales puntos de la PSGque se correlacionaban eran el porcentaje de eficienciade sueño y la latencia de inicio del mismo. En el caso dela eficiencia de sueño, los que presentaban alteracionesnocturnas en la escala presentaron una eficiencia de60.6 ± 23.2% en la PSG. En contraparte aquellos clasi-ficados como normales por la escala tuvieron unaeficiencia de sueño en la PSG de 70.7 ± 17.8%, estadiferencia de 10.1 ± 5% si alcanzó significancia estadís-tica (p<0.05).

Con respecto a la latencia de inicio de sueño delos clasificados como anormales y normales se presentó

una diferencia de 23 ± 8.6 min (48.6 ± 44.1 min vs25.6 ± 24.8 min, p<0.01 respectivamente). La escalaglobal de sueño no mostró correlación con los datos dela PSG.

DISCUSIÓN

Las escalas clínicas específicas en EP recomen-dadas para la evaluación del trastornos del sueño son elSCOPA-Sueño y la escala de sueño de la Enfermedad deParkinson (PDSS)9. Existe una versión modificadade la PDSS (denominada PDSS-2) la cuál sustituye la es-cala visual analógica y expande el espectro de síntomasnocturnos10.

La polisomnografía (PSG) puede detectar una ar-quitectura pobre y reducida del sueño, disminución en lasondas lentas del sueño y en la etapa REM, la reduccióno la pérdida de husos y complejos K, microdespertares,disminución en la eficacia del sueño y aumento de lalatencia de inicio de sueño y fase REM.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la con-cordancia clínica entre los síntomas reportados por elpaciente a través del SCOPA-Sueño en su subescala desíntomas nocturnos y los hallazgos polisomnográficos.Este aspecto es de gran relevancia ya que es necesa-rio determinar si un instrumento clínico, en este casouna escala, puede sustituir la realización de un estudiode polisomnografía. Las ventajas de los cuestionarios yescalas son el permitir un evaluación rápida en el consul-torio de los síntomas sugestivos de trastornos del sueñoy de esta manera reducir costos. Por otra parte como yafue mencionado, la polisomnografía ofrece mayor informa-ción y objetiva; sin embargo, tiene la desventaja de costo,tiempo y el riesgo de que el estudio no sea valorable pordistintas circunstancias.

La subescala nocturna del SCOPA-sueño constade 5 reactivos o ítems. El primero mide subjetivamenteel tiempo de latencia entre el acostarse y conciliar elsueño, el segundo reactivo mide los despertares queocurren durante las horas de sueño y el tercero evalúael tiempo que permanece despierto durante las horas desueño. Por otra parte el cuarto reactivo valora el desper-tar temprano y el último reactivo evalua la eficiencia delsueño.

En el presente estudio el 83% de los pacientesrefirieron despertares durante el sueño; sin embargo,sólo fue confirmado por PSG en el 35.6% de los mismos.En oposición, del 17% que mencionaron no tener desper-tares se logro documentar microdespertares en el 41.7%de estos pacientes. Se debe hacer notar que losmicrodespertares hacen referencia a un aumento de lafrecuencia de la actividad cortical basal y pueden o noacompañarse de actividad de la electromiografía. Estos


Concordancia entre los síntomas nocturnos reportados y hallazgos por polisomnografíaArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

microdesper tares se subdividen en awakenings y“arousals”; en los primeros el sujeto es consciente deque despierta e incluso alcanza un estado de vigilia du-rante unos segundos. En los segundos la persona nopercibe que despierta sin embargo esto también impactasobre la calidad del sueño. Lo anterior puede explicar lafalta de conocordancia entre lo referido y lo detectado enla PSG; aún así se debe destacar que el interrogatoriopor si mismo pudiera ser insuficiente por lo que el ma-yor beneficio se obtendrá con la combianción de ambosprocedimientos.

El parametro polisomnográfico de eficiencia delsueño tampoco demostró diferencias entre lo referidocomo permanecer despiertos demasiado tiempo” o“tener pocas horas de sueño”. Sin embargo, si hubo dife-rencias al comparar la eficiencia del sueño al dicotomizarlos síntomas nocturnos como normales o alterados,encontrándose una diferencia de 10% menos en aquelloscon síntomas nocturnos. Lo mismo sucedió para el tiempode latencia a conciliar el sueño, aquellos clasificadoscomo alterados o anormal lograron conciliar el 20 minutosmás tarde que aquellos con punutaciones de síntomasnocturnas dentro de lo normal.

Aunque existen diferencias entre los parametrospolisomnográficos y presencia de síntomas nocturnos,estos no parecen corresponder exactamente con la quejareferida por el paciente.

CONCLUSIONES

A pesar de la utilidad de instrumentos clínicospara el diagnóstico de trastornos del sueño, algunossíntomas no concuerdan con hallazgos polisomnográ-

ficos. El neurólogo debe conocer esta situación para evi-tar la subutilización de la polisomnografía sólo en baseal interrogatorio.

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Concepción Nava-Ruiz, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Efecto del plomo sobre aprendizaje y memoria de ratasadultas, en un modelo subagudo

Concepción Nava-Ruiz1, Marisela Méndez-Armenta1, Camilo Ríos Castañeda2

Artículo original

RESUMEN

El plomo (Pb2+) es un elemento sin ninguna función biológica en el organismo humano, siendo tóxico para ésteincluso en pequeñas cantidades; se han realizado esfuerzos a nivel mundial para disminuir la exposición a través dela regulación, pero las exposiciones aún persisten, por lo que el plomo es considerado un problema de salud pública.Este metal es reconocido en particular por sus efectos tóxicos en el sistema nervioso central (SNC), ya que en elcaso de la población adulta con exposición laboral, se observan alteraciones en la conducta como resultado de altosniveles de plomo en la sangre. Diferentes mecanismos están involucrados en la neurotoxicidad causada por elplomo; entre ellos la capacidad del metal para inhibir o mimetizar las acciones del calcio (Ca2+) afectando la regulaciónde las funciones celulares mediadas por calcio. En este trabajo se analizaron los efectos de la administraciónsubaguda del plomo sobre el aprendizaje y memoria de ratas adultas; así como, en la morfología del tejido hipocampal.El plomo fue administrado en diferentes dosis en el agua de bebida a ratas adultas de la cepa Wistar por 14 días,después de los cuales se evaluó la conducta de las ratas utilizando el laberinto acuático de Morris. Los resultadosmostraron que el plomo no afecta el aprendizaje al contrario de lo observado en la evaluación de la memoria en dondeencontramos diferencias significativas en los grupos con las dosis más altas de plomo, observándose lo mismo enel análisis histopatológico.

Palabras clave: plomo, aprendizaje, memoria, neurotoxicidad.

Effect of Pb2+ on learning and memory in adult rats after a subacute exposure

ABSTRACT

Lead (Pb2+) is an element with no biological function in the human, and has been recognized as a dangerousneurotoxin, even at low levels of exposure; despite efforts to reduce exposure through regulation, lead is considereda significant public health concern. Lead is recognized by its toxic effects on several organ and systems, of particularimportance, the central nervous system. Adult population with occupational exposure present abnormalities in anumber of measures in neurobehaviour, with accumulative exposure, resulting from high blood levels; multiplemechanisms may be involved in lead-induced neurotoxicity; one of the most important is the ability of lead to mimicor in some cases inhibit the action of calcium (Ca2+) as a regulator of cell function. In this work, we studied theeffect of subacute lead administration on learning and memory, as well as morphological changes in the hippocampusof adult rats exposed. Lead acetate was given in different doses via drinking water to adult male Wistar rats for 14days. To determine if administration of lead result in impairments in learning and memory the Morris water mazeparadigm was used, and a histopathological study to evaluate the effect of lead on hippocampal tissue. The resultsin this work demonstrated that learning no was affected in any doses of lead with respect to control group, thememory showed significative differences in high doses of lead with respect to control group, likewise, histopathologicalchanges in the hippocampus were observed in high doses groups with respect to control group.

Key words: lead acetate, learning, memory, neurotoxicity.


©INNN, 2012


Efecto del plomo sobre aprendizaje y memoria de ratas adultasArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

l plomo se encuentra ampliamente distribuido enel entorno de manera natural debido a que al igualque otros contaminantes llega a diferentes

regiones por acción del viento depositándose en el suelo,agua y en la vegetación1. En los últimos tres siglos, losniveles de plomo en el medio ambiente se hanincrementado más de 1000 veces observándose elaumento más grande entre 1950 y 2000, esto comoresultado de la actividad humana, ya que su uso endiversas actividades mineras y comerciales implicanprocesos de extracción, fundición y refinación del metal,así como, también el procesamiento de minerales noferrosos e introducción de compuestos orgánicos deplomo utilizados entre otros usos como aditivosantidetonantes en la gasolina o como base de pinturas,o como resultado de la quema de combustibles fósiles,además de su amplio uso en la cerámica vidriada3-5. EnMéxico, los problemas de salud asociados al plomo,inicialmente tenían relación con la exposición acompuestos inorgánicos del metal; durante los ochenta,los niveles de plomo en México por el uso de la gasolinaplomada fluctuaban entre 20.3 mg/100 ml y 16.3 mg/100 ml6,7, niveles muy altos de acuerdo al Centro para elControl y Prevención de Enfermedades8 de los EstadosUnidos de Norteamérica, el cual en 1991, determinó quelos niveles de plomo en la sangre para el ser humanomayores a 10 mg/dl eran causa de preocupación por losefectos producidos por el metal. En México, los valorespermisibles establecidos por la Norma Mexicana ymarcados como el límite máximo oficial para el plomoatmosférico por la Secretaría de Salud9 son de 1.5 mg/m3 (1.5 ppm). Los efectos que el plomo tiene sobre elorganismo humano se relacionan entre otros factorescon el tipo de exposición al metal, la cual puede sercrónica o aguda; la toxicidad causada por una exposiciónaguda es menos común que la exposición crónica yusualmente se manifiesta como dolor de cabezairritabilidad, dolor abdominal y signos neurológicos,mientras que en la exposición crónica es caracterizadapor encefalopatía presentando pérdida de consciencia,atención disminuída, vómito, convulsiones y coma2,6,8,10.

Como se ha mencionado con antelación, uno delos principales sistemas que se ve afectado por la intoxi-cación con plomo es el sistema nervioso central, el cuales especial susceptible a sus efectos, ya que puedenpresentarse alteraciones conductuales traducidosen hiperactividad, dificultad en el aprendizaje y concen-tración, así como déficit cognitivo con un IQ reducido11.El hipocampo es la estructura anatómica responsable delos diferentes procesos de la memoria que incluyen laseparación espacial y temporal de eventos; dicha sepa-ración está asociada con varios tipos de formación deaprendizaje y memoria a través de la potenciación a

E

Recibido: 3 noviembre 2011. Aceptado: 18 noviembre 2011.

1Laboratorio de Neuropatología Experimental, 2Departamentode Neuroquímica, 2Laboratorio Neuropatología Experimental,Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Manuel VelascoSuárez. Correspondencia: Marisela Méndez-Armenta. LaboratorioNeuropatología Experimental, Instituto Nacional de Neurologíay Neurocirugía, Insurgentes Sur # 3877. 14269 México, D. F.E-mail: [email protected]

largo plazo la cual puede durar desde horas a días y quese cree contribuye a las formas declarativas del apren-dizaje tales como aprendizaje espacial11-14.

El hipocampo es una de las regiones cerebralesque más se afecta o es vulnerable al plomo, estudios ex-perimentales indican que el plomo se acumula en variasregiones cerebrales y está altamente concentrado enesta región cerebral15,16, Carpenter, et al 17, encontraronque el plomo puede bloquear la LTP a concentracionesmicromolares en ratas expuestas a plomo. En 1998,Finkelstein18 reportó cambios morfológicos que hacenreferencia a un incremento significativo en el tamaño ydensidad numérica de las fibras musgosas en elhipocampo de ratas expuestas a plomo durante la lac-tancia, en este modelo experimental los niveles deplomo en sangre fueron de 20 mg/dl. En México exis-ten pocos estudios de los efectos causados por el plomoen humanos adultos y la mayor parte de ellos están en-focados a determinar los factores de riesgo relacionadosa los elevados niveles del metal en la sangre, o bien, dela relación de los niveles de plomo en sangre dirigido ahuesos y plasma19. Experimentalmente, también sonpocos los estudios sobre la toxicidad del plomo y susefectos en animales adultos con exposiciones crónicaso subagudas. En estudios realizados, se ha reportadoque en ratas en desarrollo y/o adultas expuestas a di-ferentes dosis y periodos de tiempo a plomo existenefectos del metal traducidos en déficits en el aprendizajey/o la memoria20-22; esto es muy importante porque losproblemas de intoxicación ocasionados por el plomoactualmente en México afectan principalmente a indivi-duos adultos involucrados en actividades comercialesrelacionadas con el metal, esta población es conocidacomo ocupacionalmente expuesta debido a que las fuen-tes primarias de exposición están relacionadas en sumayoría con actividades que afectan a quienes laboranen la minería o industria, que incluyen procesos de ex-tracción, fundición y refinación del metal, o bien por lacercanía de su residencia a fundidoras de plomo; asímismo, siendo de igual importancia la participaciónde trabajadores o alfareros en la fabricación de loza decerámica vidriada, aunque esta exposición afecta princi-palmente a la población rural como se demostró con losestudios realizados por Hernández-Ávila23 y Rojas-López24,



la población urbana también está expuesta; los estu-dios realizados en estas poblaciones, demostraron quelos alfareros así como sus familias mostraban altosniveles de plomo en sangre. Por lo anterior, en este tra-bajo nos interesa estudiar el efecto de la administraciónsubaguda de acetato de plomo sobre el aprendizaje y lamemoria de las ratas adultas expuestas a plomo utilizan-do un modelo subagudo.

MATERIAL Y MÉTODOS

Animales tratados

El estudio fue llevado a cabo utilizando ratas ma-cho de la cepa Wistar, con un peso aproximado de 250g, bajo condiciones de temperatura constante (25 °C),humedad (10%) y luz (12:12 h, ciclo luz: oscuridad). Losanimales fueron colocados en cajas de acrílico, con ali-mento estándar para roedores (Purine Chow) y agua adlibitum. Se manejaron tres grupos tratados con acetatode plomo en el agua de bebida a concentraciones de125, 250 y 500 ppm, respectivamente, además de ungrupo control al que solo se le administró agua desio-nizada. Las ratas fueron mantenidas en las mismascondiciones experimentales durante todo el estudio; laexposición al plomo fue de 14 días al cabo de los cua-les las ratas fueron evaluadas y sacrificadas.

Prueba de aprendizaje

Para evaluar el efecto del plomo sobre el aprendi-zaje y la memoria, se utilizó el laberinto acuático deMorris, el cual es un modelo utilizado para el estudiode la memoria espacial en roedores. El laberinto acuático,consistió en una alberca redonda, llena de agua y conuna temperatura de 22 a 24°C, en la que se puso unaplataforma hecha de acrílico transparente con un diáme-tro de 10cm, y sumergida 2 cm por debajo del nivel delagua, esta plataforma llamada plataforma de escapedebía ser localizada por el animal. Las medidas de laalberca utilizada en este ensayo fueron de 2 m de diá-metro con una altura de 40 cm de alto25. De acuerdoal método tradicional, el agua de la alberca se volvió opa-ca utilizando leche, lo que impidió que el animal viera laplataforma de escape. Un día antes de comenzar el ex-perimento (en el día 14 de exposición), las ratas fueronpuestas en la alberca con agua para su habituación,cada rata permaneció en la alberca un minuto, duranteel cual se guiaba al animal con la mano hasta la plata-forma para que se subiera en ella y aprendiera a escapardel agua, al término de este tiempo se sacaba a la ratay se le colocaba nuevamente en su caja. La capacidaddel animal para localizar la plataforma correctamente

depende de la utilización de las claves o señales que ro-dean la piscina, siendo necesarias al menos dos señalesextra-laberinto para localizar la meta invisible26.

La prueba del laberinto en la fase de aprendizajeo adquisición, consistió en una tarea espacial en la quelos animales nadaron desde diferentes puntos de salidasituados en el perímetro de la alberca, se introdujó al ani-mal de cara hacia la pared de la alberca, una vez que elanimal era colocado en el agua, se accionaba un cronó-metro para registrar el tiempo de llegada a la plataforma,dando dos minutos como tiempo máximo para lograrlo,si en ese tiempo la rata no conseguía salir se registrabael intento como un fracaso, se sacaba del agua y se co-locaba sobre la plataforma durante treinta segundospara que reconociera la ubicación de esta e iniciar el se-gundo intento hasta completar cuatro intentos; en casode que el animal encontrara la plataforma antes de losdos minutos se registraba el tiempo, se le sacaba de laalberca para colocarla sobre la plataforma durante treintasegundos, al término de este tiempo se colocaba a larata nuevamente en su caja dejándola descansar duranteun minuto y se continuaba con el siguiente intento. Du-rante el ensayo de aprendizaje se evaluó la latencia deescape, que es el tiempo en segundos que transcurrehasta que la rata alcanza la plataforma y sube a ella.

Prueba de memoria

La segunda parte de la aplicación de la prueba dellaberinto acuático, correspondió a la fase de memoria, lacual consistió en colocar a los animales nuevamente enla alberca con el agua pero sin la plataforma; el lugaren donde inicialmente se encontraba la plataforma, fuedenominada área blanco. Esta es una prueba de prefe-rencia espacial en la que si el animal ha aprendido,nadará más tiempo en el cuadrante en donde original-mente se encontraba la plataforma, este cuadrante esllamado cuadrante meta. En esta fase, se contabilizó eltiempo que pasó la rata en el cuadrante meta, así comolos cruces que realizó la rata sobre el área blanco duranteun minuto y en un intento. Las ratas fueron colocadasen la alberca al azar y en los mismos puntos de salidautilizados en la primera fase de la prueba.

El esquema general de la aplicación de la pruebade Morris para evaluar el aprendizaje y la memoria se rea-lizó de la siguiente manera: 5 días continuos para evaluaraprendizaje, un día de descanso o sin actividad (día 6)y 1 día más para evaluar la memoria (día 7), el ensayose llevó a cabo siempre en el mismo lugar e iniciando ala misma hora del día, con los mismos observadores ysin modificar ningún objeto del área en donde se realizóel ensayo para evitar factores de distracción que altera-ran el comportamiento de los animales.



Evaluación del daño morfológico

Para el estudio histopatológico, se utilizaron lasratas que fueron evaluadas en la prueba de aprendizajey memoria, las cuales al finalizar el ensayo de conduc-ta, fueron sacrificadas de la siguiente manera: primerofueron anestesiadas con 0.3 ml de hidrato de cloral al3.5 % i.p., después fueron perfundidas a través del co-razón con solución salina fría seguida de una solución deformaldehído al 10% a 4ºC; los cerebros fueron diseca-dos y mantenidos en la solución de formaldehido al 10%por 24 horas; posteriormente el tejido fue deshidratadoutilizando concentraciones crecientes de alcoholes (60,70, 80, 90 y 100%) y aclaramiento con xilol, para con-tinuar con la inclusión del tejido en parafina; una vezincluido el tejido se realizaron cortes de 5 mm de espe-sor los cuales fueron teñidos con hematoxilina y eosinapara finalmente ser montados con resina sintética(Entellán, Merck). Los cortes fueron observados en elmicroscopio de luz para analizar el daño morfológico enel hipocampo producido por el acetato de plomo. Loscriterios generales para evaluar cualitativamente el dañoen neuronas incluyeron núcleos picnóticos, vacuolizacióncitoplásmica, edema y atrofia neuronal.

RESULTADOS

Prueba de aprendizaje

Después de la aplicación de la prueba de laberintode agua de Morris (Water-maze) para evaluar el aprendi-zaje, se analizaron los resultados obtenidos y se observóque no existió una diferencia significativa entre losgrupos tratados con respecto al grupo control durantelos cinco días de aplicada la prueba. Lo anterior se pue-de observar en la gráfica de la figura, en donde seaprecia claramente la disminución en el promedio de lalatencia de escape del grupo control (75.5, 26.4, 13.4,7.5, 8), del grupo de 125 ppm (83.4, 32.8, 26, 18. 7,11.4), del grupo de 250 ppm (95.8, 36.2, 31.5, 14.3,14) y del grupo de 500 ppm (104.2, 40.4, 20, 12, 12).

Prueba de memoria

En la segunda parte de la prueba del laberintoacuático y después de dejar descansar un día a los ani-males, se continuó con la fase correspondiente a lamemoria, como ya se mencionó, en esta prueba se eva-lúa si el animal aprendió a escapar de la plataforma, porlo que si retuvo la información, entonces nadaría mástiempo en el cuadrante en donde estaba la plataforma.Al contabilizar el tiempo que pasó la rata en el cuadrantemeta se obtuvieron los siguientes resultados: los tres

grupos expuestos al acetato de plomo (125 ppm, 250ppm y 500 ppm) mostraron una diferencia significativacon respecto al grupo control (figura 1). En cuanto a losresultados referentes a los cruces que realizó la ratasobre el área blanco se puede observar que tambiénlos tres grupos expuestos al plomo mostraron diferenciassignificativas con respecto al grupo control ya que exis-tió una disminución en el número de cruces (figura 2).

Figura 2. Número de cruces durante la fase de memoria en el día 7.Cada barra representa el número de cruces sobre el área blancopor grupo y la dispersión de datos de cada uno de ellos. Se obser-van diferencias significativas de los grupos experimentales de250 y 500 ppm con respecto al grupo control (*), p<0.05. Análisisde varianza, seguida de una prueba de Dunnett.

Análisis morfológico en tejido hipocampal

Los resultados obtenidos en este estudio, mos-traron que el análisis histopatológico del tejido de lasratas del grupo control se encontró conservado, sin dañocelular en las capas del hipocampo incluyendo a las cé-lulas piramidales, no se observaron células picnóticas océlulas retraídas, tampoco se observó edema; resulta-dos similares se observaron en el grupo con la dosis de125 ppm, por el contrario, en los grupos tratados conel acetato de plomo, se observan cambios morfológicos

APRENDIZAJE MEMORIA

0

20

40

60

80

100

120

140

1 2 3 4 5 6 7

DIA

Late

ncia

dees

cape

(Tie

mpo

ense

gund

os)

CONTROL

125 ppm

250 ppm

500 ppm

��

Figura 1. Evaluación del aprendizaje y memoria, usando la pruebade laberinto de agua. Cada barra representa el promedio ± ES de 8animales por grupo experimental y para las dos fases. * p<0.05 vsgrupo control. ANOVA de una y dos vías respectivamente seguidade una prueba de Dunnet.



localizándose el daño celular principalmente en neuronas,de los grupos tratados con 250 ppm y 500 ppm, estedaño, consistió principalmente en picnosis y atrofianeuronal en las capas CA2 y CA3, en estos grupos, lascélulas piramidales, se muestran hipercromáticas, ade-más de observarse ligero edema en el grupo de 500ppm, no se aprecia infiltrado inflamatorio el cual es de-terminado por la presencia de linfocitos y neutrófilos(figura 3).

sugieren que los astrocitos pueden tener mecanismoscompensatorios que le permiten a la célula adaptarse alplomo, ya que una de las características más comunesde los astrocitos en respuesta al daño, es su reaccióna través de una gliosis reactiva junto con cambiosmorfológicos, además de observarse un incremento enla síntesis de muchas proteínas entre las que se en-cuentra la proteína glial fibrilar acídica (PGFA)30,31, por loque la observación del incremento de la PGFA sugiere unefecto selectivo del plomo en regiones específicas cere-brales y apoya los estudios relacionados con ratasadultas32. Debido a esto se ha propuesto que losastrocitos protegen a las neuronas contra las manifes-taciones tóxicas del plomo por una acumulación ysecuestro en compartimentos celulares33, esta reacciónestá relacionada con la activación de algunos procesoscelulares y enzimas específicas34; entonces la toxicidadaguda producida por el plomo en cerebros de ratas adul-tas estaría induciendo la astrocitosis o gliosis reactivamostrando características neuroprotectoras en los esta-dos iniciales después del daño tóxico.

Sin embargo, cuando se realizó la segunda fasecorrespondiente a la evaluación de la memoria (consoli-dación del aprendizaje adquirido), se observó que adiferencia de la prueba de aprendizaje, en la prueba dememoria sí hubo diferencias significativas en los gruposde 250 y 500 ppm con respecto al grupo control, ya quetanto la latencia y el número de cruces por el área blancose incrementaron en los grupos tratados con dosis másaltas de plomo, incluso en la evaluación de cruces porel área blanco ya se observan diferencias desde el gru-po de 125 ppm, lo que nos indica que los animalesrecordaron menos el lugar en donde se encontraba la pla-taforma colocada, la cual habían aprendido a localizardurante la etapa de aprendizaje, esta diferencia en laprueba de memoria demuestra que las ratas adultas delos grupos tratados con 250 y 500 ppm de acetato deplomo muestran alteraciones en el proceso de la memo-ria de manera significativa. Estos resultados están deacuerdo con el trabajo realizado por García-Arenas, etal16, quienes manejaron un modelo experimental similaral de este trabajo y en el que la memoria si está afec-tada de manera significativa en roedores adultosexpuestos al acetato de plomo, ellos además demostra-ron en su estudio que la inducción de la LTP fuemodificada de manera dosis-dependiente en ratas adul-tas expuestas. Zhao, et al 35, reportaron la alteración dela amplitud de la LTP en las rebanadas hipocampalesexpuestas al plomo, demostrando que la exposición aniveles bajos de este metal podrían reducir la plasticidadestructural en los adultos vía neurogénesis. El plomoestá relacionado con la interferencia de los procesoscelulares dependientes de Ca2+, que convergen sobre

Figura 3. Tejido hipocampal, grupo control sin daño neuronal (N),en los grupos tratados con acetato de plomo (125, 250 y 500ppm) se aprecia daño neuronal, además de atrofia neuronal (an),vacuolización citoplásmica (vc), se aprecia hipercromatismo (h),además de observarse núcleos picnóticos (np). Tinción de H-E,400x.

DISCUSIÓN

En este trabajo se analizó el efecto del plomo so-bre el aprendizaje y la memoria de ratas adultas, losresultados obtenidos demostraron que no hubo diferen-cias significativas entre los grupos tratados con plomocuando fueron comparados con el grupo control, es im-portante notar como a través del desarrollo de la prueba,la latencia fue disminuyendo para el grupo control y losgrupos expuestos de manera muy similar, por lo que po-demos dilucidar que para este modelo no existenefectos del plomo sobre el aprendizaje. Quizás el apren-dizaje no se encuentra alterado debido a que las ratasutilizadas para este estudio son jóvenes adultas y enesta edad ya se encuentra bien desarrolladas yestructurada la barrera hematoencefálica. Se sabe queen humanos existen anormalidades funcionales o estruc-turales cerebrales en intoxicaciones agudas y crónicasproducidas por el plomo27,28; diferentes estudios handemostrado que la astroglía puede acumular y almace-nar plomo además de mencionar que los astrocitos sonmás resistentes al efecto tóxico del metal que otrascélulas del sistema nervioso central29. Estos hallazgos



factores de transcripción específicos (CREB), con lo quese podría explicar por qué la memoria se encuentra afec-tada por la exposición al plomo36. Se sabe que enmodelos experimentales usando bajas dosis de acetatode plomo, la inducción de la potenciación a largo plazo(LTP) se encuentra afectada. Uno de los principalesmecanismos de toxicidad del plomo en el organismo,es la suplantación de cationes polivalentes gracias a lasimilaridad química, lo que resulta en interacciones conlos grupos que coordinan los cationes polivalentes en lasproteínas, que en ocasiones muestran más afinidad quela del propio ión suplantado, siendo ejemplos de esto elcalcio y el zinc (Ca2+ y Zn2+)37.

Los resultados obtenidos al realizar el análisishistopatológico nos indican que el plomo si afecta lamorfología de las neuronas del hipocampo, debido aldaño celular causado por el metal, el cual fue significa-tivo en los grupos con las dos dosis más altas de plomo(250 ppm y 500 ppm). De acuerdo a Cory38, existendiferencias de sensibilidad en las regiones cerebrales porintoxicación con plomo, por lo que en este trabajo connuestros resultados histológicos podemos decir que elhipocampo morfológicamente es sensible a la intoxica-ción, además podemos concluir que el plomo, en lasdosis utilizadas, no afecta el aprendizaje en las ratas,pero sí altera la memoria de corto plazo.

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Bloqueo de la pirámide nasal en cirugía endoscópica transeptoesfenoidalArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Bloqueo de la pirámide nasal en cirugía endoscópicatranseptoesfenoidal

laitzi Villanueva-Becerra, Luisa Piedad Manrique-Carmona, Ivan Pérez-Neri

Artículo original

RESUMEN

Con objeto de investigar si el bloqueo de la pirámide nasal entre los cambios simpáticos, trans y posoperatorio en lacirugía hará resección de adenomas de hipófisis. Se estudiaron 30 pacientes 12 hombres y 18 mujeres, y seencontró que la tensión arterial y frecuencia cardiaca no se alteraron en el momento de la fractura de los cornetesy el sangrado fue menor. Concluimos que el bloqueo de la pirámide nasal es muy útil en la cirugía de hipófisis.

Palabras clave: pirámide nasal, bloqueo, cirugía endoscópicca, signos vitales.

Blockage of the nasal pyramid in endoscopic surgery trasnseptosphenoidal

ABSTRACT

In order to investigate if the homeostatic blockage of the nasal pyramid during the surgery of pituitary is useful 30patients were studied and was demonstrated that the use of blockage the area in the preoperative reductionbleeding and changes blood pressure and heart rate. We conclude that blocking the nasal pyramid is useful inpituitary surgery.

Key words: nasal pyramid, blockage, endoscopic surgery, vital signs.


©INNN, 2012

no de los avances en el desarrollo tecnológicoes el uso del endoscopio en el abordaje de lesionesprofundas del sistema nervioso central (SNC).

Dentro de las patologías que más utilizan esta técnicaen la resección de adenomas hipofisiarios en donde paraaccesar a la glándula de la hipófisis llegan al senoesfenoidal, causando así la exerésis del mismo y porconsiguiente disminuyen la morbilidad en los pacientescon una cirugía abierta. Con el uso del bloqueo nasalse utiliza la vía de Peuckart en donde se efectúa unbloqueo nervioso de la pirámide nasal. En donde el usode esta técnica nos brinda múltiples beneficios duranteel desarrollo de la cirugía. Objetivos: correlacionar lasvariables hemodinámicas con el bloqueo nasal y sin laaplicación del mismo en el periodo transquirurgico, yposteriormente comprobar si evitan o atenúan loscambios simpáticos transoperatorio. Mejor controldel sangrado transoperatorio dentro de los 2 grupos

U

Recibido: 11 marzo 2011. Aceptado: 6 abril 2011.

Facultad de Medicina División de Estudios de Posgrado,Universidad Nacional Autónoma de México. Instituto Nacionalde Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suarez.Correspondencia: laitzi Villanueva-Becerra. Facultad de MedicinaDivisión de Estudios de Posgrado, Universidad NacionalAutónoma de México. E-mail: [email protected]

del estudio. Material y métodos: se identificaronpacientes con diagnóstico de adenomas hipofisiarios. Laselección de los grupos control y activo se realizó demanera no aleatorizada por conveniencia, uno de losgrupos recibió el bloqueo de la pirámide nasal despuésde la inducción anestésica y posicionamiento del pacientey el otro grupo fue el control. Midiendo las variables hemo-dinámicas (TAS, TAD, TAM, FC) basales, en el momentodel bloqueo y en el momento que fracturan los cornetes,en el grupo control se midieron las mismas variables pero


laitzi Villanueva-Becerra, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

sin la medición en el momento del bloqueo. La informaciónobtenida se usó para el análisis. Una vez recolecta-dos los datos se procedió al manejo estadístico de losmismos con descripción de resultados y análisis delos mismos. Resultados: se incluyeron 30 pacientes (12hombres y 18 mujeres) de los cuales 15 recibieron elbloqueo de la pirámide nasal. La distribución de génerono fue significativamente distinta entre ambos grupos(con bloqueo: 5 hombres/ 10 mujeres; sin bloqueo: 7hombres/ 8 mujeres; p = 0.355). De estos pacientes, 3presentaron DM2 y 6 presentaron HAS, pero la distri-bución de ambas enfermedades no fue significativamentedistinta entre los grupos que recibieron o no el bloqueo(p > a 0.1). Al inicio del estudio, la concentración dehemoglobina en sangre y las variables hemodinámicasregistradas no fueron significativamente distintas entrelos grupos. El volumen de sangrado fue significativamentemenor en los pacientes que recibieron el bloqueo respectoa los que no lo recibieron (con bloqueo: 296.6 ± 32.9ml;sin bloqueo 600.0 ± 21.8 ml; p < a 0.001).

La tensión arterial sistólica, diastólica, media y lafrecuencia cardiaca al momento de la fractura en lospacientes que no recibieron el bloqueo no fueron signifi-cativos.

Sin embargo, dichos valores disminuyeron signi-ficativamente en pacientes que se les colocó el bloqueorespecto a sus valores basales (tabla 2). Al momentode la fractura la presión sistólica, diastólica, media y lafrecuencia cardiaca fueron significativamente menores enpacientes que recibieron bloqueo respecto de aquellosque no lo recibieron. Conclusiones: la aplicación del blo-queo de la pirámide nasal reduce la respuesta simpáticaante la fractura de los cornetes y reduce el sangradotransoperatorio en la cirugía de exéresis de adenomashipofisiarios por vía transepto esfenoidal endoscópica.

El desarrollo científico y tecnológico ha permitidoavances tanto en el enfoque diagnóstico como en el tra-tamiento quirúrgico, en donde estos han permitidoreducir significativamente tiempo, morbimortalidad, ytiempo de anestesia tradicionalmente largo y complejoen neurocirugía. Uno de estos avances es el uso del en-doscopio en el abordaje de lesiones profundas delsistema nervioso central1-4.

Unas de las patologías más utilizadas para el usode esta técnica son los adenomas hipofisiarios. En don-de la técnica más utilizada es el abordaje quirúrgicotransesfenoidal a la región selar en donde se puede rea-lizar por vía sublabial o por vía endonasal. Existiendo dostipos de abordaje endoscópico transnasal a través delseno esfenoidal4,8.

Vía transnasal-transesfenoidal (técnica deCarrau): entrando directamente en el seno esfenoidal através del ostium o del receso esfeno-etmoidal.

Vía transseptal- transesfenoidal (técnica de Sthi-Pillay): creando túneles submucuopericondricos enseptum nasal, abordando el seno esfenoidal por líneamedia.

En 1906 Scholffer realizó el primer abordaje selartransnasal a través del seno esfenoidal. Guiot en losaños 60, regresa a la vía transesfenoidal y 2 años mástarde Hardy utiliza el fluoroscopio transquirúrgico, mejo-rando de manera notable los resultados operatorios. En1970 Bushey y Goldman publican el primer artículoen la literatura alemana del uso del endoscopio para tra-tamiento de tumores selares. En 1995, Sethi aportanumerosos trabajos sobre abordaje quirúrgico endoscó-pico vía transseptal-transesfenoidal y un año más tardeCarrau describe la técnica endoscópica transnasal8.

Los tumores hipofisiarios se dividen en doscategorías generales, los no funcionantes y los hiperse-cretantes y las manifestaciones clínicas dependerán deesto. Se presentarán como un síndrome tumoral en losno funcionantes y por hipersecreción hormonal en losfuncionantes.

Los tumores no funcionantes representan el 20%de los tumores de hipófisis y son diagnósticados usual-mente cuando son de gran tamaño y producensintomatología relacionada con efectos de masa sobrelas estructuras vecinas. Los más comunes son losadenomas cromófobos, craniofaringiomas y menin-giomas9.

El síndrome tumoral depende de la extensiónsupraselar y se manifiesta esencialmente por compre-sión del quiásma óptico y de nervios oculomotores alejercer compresión lateral de los senos cavernosos. Amedida que estos tumores crecen pueden ocasionar al-teración selectiva o global de la función hipofisiaríaasociándose a signos visuales (disminución de la agude-za visual, diplopía, hemianopsia bitemporal, papiledema),cefalea crónica y signos de hipopituitarismo por destruc-ción de tejido sano. Los déficit cor ticotropos sonresponsables, entre otros signos de la hipovolemía,hiponatremía, hipoglicemía e hipotermía en estos pacien-tes10,11.

Radiologicamente pueden clasificarse de acuerdo a suextensión y localización en cinco grados:

Grado 0: microadenoma con deforinación localizada enla silla turca.Grado 1: agrandamiento de la silla turca sin expansiónsupraselar.Grado 2: expansión supraselar sin alteración visual.Grado 3: extensión supraselar con alteración visual oexpansión a nivel de seno esfenoidal.Grado 4: adenoma gigante o de gran tamaño.



MATERIAL Y MÉTODOS

El abordaje es mediante un abordaje transeptoesfenoidal y transcraneal, pero nos enfocaremos con elabordaje transepto esfenoidal para este estudio. En don-de por medio de este abordaje proporciona unaexcelente exposición de la región selar, llegando a rese-car tumores con extensión supraselar, produciendo asímínima agresión quirúrgica.

Mediante el uso del endoscopio se realiza mejordiferenciación entre tejido tumoral y la hipófisis normal9-11.

La técnica quirúrgica endoscópica nasal incluye lafractura del cornete nasal, como parte importante delabordaje, que presenta estimulación simpática importanteque se ve reflejada en grandes cambios hemodinámi-cos, que son atenuados con dosis extra de opioides,inductores o anestésicos volátiles12,13.

La técnica para la aplicación del bloqueo de lapirámide nasal se utiliza la vía de Peuckart ( o bloqueodel nervio naciociliar) se realiza del siguiente manera: elpaciente se encuentra a posición supina, mirando haciaadelante. Se inserta una aguja de 5 cm, 25 Ga en elaspecto más interno de la órbita (aproximadamente a1,3 cm por encima de comisura interna). La aguja sigueel periostio de la pared interna de la órbita hasta una pro-fundidad de 1.5 cm que es necesario respetar. A estenivel que corresponde al conducto etmoidal anterior seinyectan de 1 a 2 ml del anestésico local. A medida quese retira la aguja hacia el exterior, se inyectan pequeñascantidades adicionales de anestésico1,2,5.

Este abordaje se utiliza en caso de intervencionesque afecten a la región nasal, etmoidal o esfenoidal. Sinembargo, es peligroso puesto que conduce directamenteal nervio óptico y a la arteria oftálmica si no se respetaescrupulosamente la distancia tolerada de penetraciónde la aguja. No debe olvidarse que el nervio óptico estáa 4 cm del surco palpebral superior2,6.

Las ventajas de la aplicación de la anestesia re-gional (bloqueo de la pirámide nasal) durante actoquirúrgico nos brinda beneficios como7:

1. Disminución de los requerimientos anestésicosdurante el transoperatorio por la potenciación de laanestesia general y atenuación de la respuesta deestrés.

2. Reducción en el número de complicaciones posope-ratorias y un mejor control del dolor posoperatorio;ahora considerado como un estándar de calidad encualquier hospital moderno.

3. Analgesia posoperatoria.

4. Posibilidad de extubación precoz y mejor función

pulmonar posoperatoria.

5. Promoción del alta hospitalaria precoz, reducción enel tiempo de hospitalización y, por ende, un conside-rable aumento en la rentabilidad.

Ducolomb Hernández, et al, afirmaron que con eluso del bloqueo de la pirámide nasal en cirugía de nariz,se redujo el sangrado transoperatorio en el grupo controly por lo consiguiente brinda condiciones adecuadas parael desarrollo del transanestésico14,15.

Se capturaron los datos con base a la hoja de re-colección y posteriormente durante el transanéstesicose midieron los parámetros hemodinámicos al término decada parte del acto quirúrgico (TA, TAM, FC basal, blo-queo de la pirámide nasal, fractura de cornetes,posfractura de cornetes, resección de la lesión tumoral,hemostasia y emersión). En ambos grupos se utilizó so-lución salina al 0.9 % omeprazol, ondasentrón yketoprofeno como medicamentos adyuvantes. Para elmonitoreo invasivo se utilizó en los 2 grupos el uso deun catéter central, sonda vesical, línea arterial invasiva,línea periférica de alto flujo, estetoscopio y termómetroesofágico.

Grupo 1: fentanilo a 4 mcg/kg, antes de la induc-ción con tiopental sodico a 4 mg/kg, lidocaína (1 mg/kg), rocuronio (100 mcg/kg) ventilando al paciente conO2 al 100% mediante mascarilla facial y sistemasemiabier to, esperamos latencia del relajanteneuromuscular y a los 2 minutos se intuba con sondaendotraqueal anillada con hoja de laringoscopio curva #3 o 4. Se inicia perfusión de fentanilo a 4 mcg/kg/h.Ventilación asistida y controlada hasta el inicio de ven-tilación espontánea proporcionándole Fio2 del 100-50%.Se inicia el halogenado a 1 CAM. Se infiltra con lidocaínaal 2% con epinefrina a 1:200 000 (por el otoneurólogo)bloqueando los siguientes nervios: infraorbitario, supra einfratroclear, etmoidal anterior. El volumen máximo per-mitido para la infiltración de 15 ml. La perfusión delOpioide (fentanil) se descontinuo 40 min (dependiendola tasa final de fentanilo/kg/h) antes del término de lacirugía.

Grupo II: se administró el opioide (fentanil 4 mcg/kg) y 1 o 2 minutos se realizo la inducción con tiopentalsódico a 4mg/kg, lidocaína (1 mg/kg), rocuronio 100mcg/kg, suministrando oxígeno al 100 % por 2 minutos,realizándose la incubación con hoja cur va delaringoscopio 3 o 4, mantenimiento con halogenado yperfusión de opioide. La ventilación fue controlada has-ta que los pacientes recuperaron el automatismorespiratorio y entonces se asistió la ventilación. Paraambos grupos se extubarón con previa aspiración desecreciones oro faríngeas al recuperarse los reflejos pro-



tectores. Se hicieron lecturas de los valores a estudiary parámetros de medición registrándolos al término departe del acto quirúrgico.

Parámetros de medición hemodinámicos: la esta-bilidad hemodinámica transoperatorio se consideró conbase a los parámetros: frecuencia cardiaca (FC) y ten-sión arterial media (TAM) con variaciones de: 1. Nomayor de 20 % de las basales; 2. Variaciones del 21 al30 % y 3. Variaciones mayores al 30 % (leves, modera-das y severas respectivamente). Se registraron altérmino de cada paso quirúrgico. Asimismo, se evalúo lacantidad de sangrado (ml).

Se realizo un análisis unívariado con medidas detendencia central y dispersión acordes a la distribuciónde cada una de ellas bajo la curva de normalidad (prue-ba de Kolmogrov-Smirnov), así mismo análisis bivariadomediante la prueba Chi Cuadrada, t de Student paramuestras independientes, prueba de Wilcoxon, U deMann-Whitney y Prueba exacta de Fisher utilizando elprograma SPSS versión 15.0. Considerando comoestadísticamente significativo todo valor de p < 0.05.

RESULTADOS

Se incluyeron 30 pacientes (12 hombres y 18mujeres) de los cuales 15 recibieron el bloqueo de lapirámide nasal. La distribución de género no fuesignificativamente distinta entre ambos grupos (con blo-queo: 5 hombres/ 10 mujeres; sin bloqueo: 7 hombres/8 mujeres; p = 0.355). De estos pacientes, 3 presen-taron DM2 y 6 presentaron HAS, pero la distribución deambas enfermedades no fue significativamente distintaentre los grupos que recibieron o no el bloqueo (p > a0.1).

La edad promedio de dichos pacientes fuesignificativamente mayor en los pacientes que recibieronbloqueo (51.6 ± 1.6 años) que en los que no lo recibie-ron ( 42.6 ± 2.0 años, p=0.002).

Al inicio del estudio, la concentración de hemo-globina en sangre y las variables hemodinámicasregistradas no fueron significativamente distintas entrelos grupos (tabla 1).

La concentración de hemoglobina se redujósignificativamente en ambos grupos en el momento dela fractura de los cornetes, pero no fue significativamentedistinta entre los grupos en este punto (p=0.595, tabla2). La disminución de la concentración de la hemoglobinaen el momento de la fractura fue significativamentemenor en los pacientes que recibieron el bloqueo (conbloqueo: 1.18 ± 0.14mg/dl; sin bloqueo: 2.14±0.15mg/dl; p menor a 0,001) (gráfica 1).

Tabla 1. Variables hemodinámicas y concentración de hemoglobi-na al inicio del studio.

Variable Bloqueo Valor Significancia

Hemoglobina C/bloqueo 13.7 ± 0.4mg/dI 0.250

S/bloqueo 14.3±0.3mg/d1

TA sistólica C/bloqueo 141.6±6.3mmHg 0.412

S/bloqueo 140.2±3.2mmHg

TA diastólica C/bloqueo 87.1 ±3.2mmHg 0.595


TAM C/bloqueo 105,1±4,6mmHg 0.427


FC C/bloqueo 79.8± 3.8 la�dos/min 0.367

S/bloqueo 84.3± 3.0 la�dos/min

Gráfica 1. Concentración de hemoglobina al inicio y al momento dela fractura de los cornetes con y sin bloqueo de la pirámide nasal.

Con bloqueo Sin bloqueo

12.5

10.0

7.5

Hb

basal (m

g/d

l)

5.0

2.5

Con bloqueo

n=15 n=15

Sin bloqueo

12.5

10.0

7.5

Hb

fra

ctu

ra (

mg

/dl)

5.0

2.5


*

Hb

fra

ctu

ra (

mg

/dl)

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

La tensión arterial sistólica, diastolica, media yfrecuencia cardiaca al momento de la fractura en pacientesque no recibieron el bloqueo no fueron significativamentedistintas respecto a los valores basales. Sin embargo,dichos valores disminuyeron significativamente en pa-cientes que se colocó el bloqueo respecto a sus valoresbasales (tabla 2). Al momento de la fractura la presiónsistólica, diastolica, media y la frecuencia cardiaca fue-ron significativamente menores en los pacientes querecibieron bloqueo respecto de aquellos que no lo reci-bieron (gráficas 2,3,4,5,6 y 7).

El volumen de sangrado fue significativamentemenor en pacientes que recibieron el bloqueo respectoa los que no lo recibieron (con bloqueo: 296.6± 32.9 ml;sin bloqueo 600.0± 21.8 ml; p < 0.001).



significativa en la edad de los pacientes de ambos gru-pos; sin embargo, las variables hemodinámicas no fuerondistintas por lo que la diferencia de la edad no afecto es-tas variables.

Respecto al valor basal de las variableshemodinámicas no se afectaron en los pacientes sin blo-queo, pero se redujó significativamente en los pacientesque si lo recibieron.

Más aún los valores finales de estas variables fue-ron significativamente menores en los pacientes querecibieron bloqueo respectos a los que no lo recibierony se aproximaron dentro de los rangos normales.

Esto reflejo una disminución de la respuesta sim-pática ante la fractura de los cornetes con el uso delbloqueo, lo que reduce el riesgo de infarto, arritmias se-veras y quizás reduzca el sangrado transoperatorio.

En este estudio el volumen de sangrado y disminución

Gráfica 2. Frecuencia cardiaca al inicio y al momento de la fracturade cornetes con y sin bloqueo de la pirámide nasal.

Gráfica 3. Presión sistólica al inicio y al momento de la fractura decornetes con y sin bloqueo de la pirámide nasal.

Gráfica 4. Presión diastólica al inicio y al momento de la fracturade cornetes con y sin bloqueo de la pirámide nasal.

Gráfica 5. Presión arterial media al inicio y al momento de la frac-tura de cornetes con y sin bloqueo de la pirámide nasal.


75.0

60.0

45.0

FC

basal (l

ati

do

s/m

in)

30.0

15.0

Con bloqueo

*

Sin bloqueo

75.0

60.0

45.0

30.0

15.0

FC

fra

ctu

ra (

lati

do

s/m

in)


150.0

120.0

90.0

60.0

30.0TA

sis

tolica b

asal (m

m H

g)

Con bloqueo

*

Sin bloqueo

150.0

90.0

60.0

30.0

120.0

TA

sis

tolica f

ractu

ra (

mm

HG

)


90.0

72.0

54.0

36.0

18.0TA

dia

sto

lic

a b

as

al

(mm

Hg

)

Con bloqueo

*

Sin bloqueo

18.0

36.0

54.0

72.0

90.0

TA

dia

sto

lic

a f

rac

tura

(m

m H

G)

El porcentaje del hematocrito al inicio del estudiono fue significativamente distinto entre los grupos (conbloqueo: 39.9 ± 1.1%; sin bloqueo: 40.4 ± 0.6%; p =0.902), pero se redujó significativamente en ambos gru-pos al final del estudio (con bloqueo: 33.6± 0.7%; sinbloqueo: 28.8± 0.3%; p < a 0.001). El porcentaje delhematocrito al final del estudio fue significativamentemayor con el uso de bloqueo de la pirámide nasal (p <0.001).

DISCUSIÓN

Al inicio de estudio se observó una diferencia


100.0

80.0

60.0

40.0

TA

M b

asal (m

m H

g)

TA

M f

rac

tura

(m

m H

g)

20.0

Con bloqueo

*

Sin bloqueo

100.0

80.0

60.0

40.0

240.0

Gráfica 6. Volumen de sangrado estimado con y sin bloqueo de lapirámide nasal.

Con bloqueo

*

Sin bloqueo

600.0

480.0

360.0

240.0

120.0Vo

lum

en

de

sa

ng

rad

o (

ml)



en la concentración de hemoglobina fueron significativa-mente menores en los pacientes que recibieron bloqueode la pirámide nasal.

Otros autores como Ducolomb Hernández, et al.afirman que la utilización del bloqueo de la pirámide na-sal disminuye el sangrado transoperatorio y brindacondiciones adecuadas para el desarrollo del acto quirúr-gico.

Arai T, Okada K, Sakuman, et al, concluyen quecon el uso de la anestesia regional para la cirugíatransepto esferoidal fue satisfactorio y sin ningún even-to adverso, pudiendo realizar la resección del tumor sincomplicaciones.

Aunque en la literatura se describen situacionesadversas en el momento de la aplicación del anestési-co, que por lo general, se debió a problemas orgánicosde base, en nuestro estudio no se observo ningún efectodeletéreo en estos pacientes.

Chelliahyz, Mannien PH, mencionan una crisishipertensiva con el uso de la epinefrina, se concluyó quese debió a que el paciente cursaba con un hipercor-tisolismo que se asoció con la epinefrina originandodicho suceso simpático. Dentro de nuestro estudio nose presentó una crisis hipertensiva, ya que analizamosde manera segura a todos los pacientes que ingresarana la realización de la cirugía con el perfil hormonal enparámetros normales, descar tando todo desórdenmetabólico como el hipercortisolismo.

Asimismo, en la literatura ya se ha estudiado demanera exhaustiva las complicaciones originadas anteuna respuesta simpática exagerada aparición de arritmias

severas, lesión o infartos al endocardio ante un estímuloalgico intenso.

CONCLUSIÓN

La aplicación del bloqueo de la pirámide nasal re-duce la respuesta simpática ante la fractura de loscornetes y reduce el sangrado transoperatorio en la ci-rugía de exéresis de adenomas hipofisiarios por víatransepto esfenoidal endoscópica.

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Gráfica 7. Hematocrito basal y final con bloqueo y sin bloqueo de lapirámide nasal.

Inicial Final

*

*

37.5

30.0

22.5

15.0

7.5

He

ma

toc

rito

(%

)

+Con bloqueo

Bloqueo

Sin bloqueo


Nanotecnología y cáncer: aplicación al tratamiento de tumores cerebralesArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Nanotecnología y cáncer: aplicación al tratamiento detumores cerebrales

M. Alvarez-Lemus1, T. López-Goerne1,2

Artículo de revisión

RESUMEN

La ausencia de un tratamiento efectivo para tumores cerebrales malignos como el glioblastoma multiforme (GBM),motivan a los investigadores a la búsqueda de alternativas que permitan ofrecer una solución que mejore la calidadde vida que además pueda prolongarla. El conocimiento actual sobre los procesos biológicos nos permite un mejorentendimiento de los mismos; así como la oportunidad de poder diseñar tratamientos más efectivos, como los queofrece la nanotecnología. El diseño de materiales altamente selectivos, representan actualmente la oportunidad demayor potencial a mediano y largo plazo, para técnicas de diagnóstico temprano y tratamientos selectivos queimpacten en la sobrevida y la calidad de la misma, en pacientes con tumores cerebrales malignos.

Palabras clave: nanotecnología, tumores cerebrales, nanomedicina catalítica, biocatalizadores.

Nanotecnology and cancer: applications for the treatment of brain tumors

ABSTRACT

The absence of an effective treatment for malignant brain tumors like Glioblastoma multiforme (GBM), has beenstimulate researchers in the search of alternatives that allow to offer a solution that improves the quality of life andin addition it could prolong it. Current knowledge on the biological processes allows us a better understanding of thephenomena, as well as the opportunity to design more effective treatments. Nowadays, with nanotechnology tools,the design of highly selective materials represents the opportunity with strongest potential in the mid to long term,to be able to offer early diagnosis techniques and selective treatments that impact in survival and the quality of life,in patients with malignant brain tumors.

Key words: nanotechnology, brain tumors, catalytic nanomedicine, biocatalysts.


©INNN, 2012

uizás, hoy en día casi todos estamos familiarizadoscon el término cáncer. Sin embargo, pocos sabenque lo que concebimos como una enfermedad,

es en realidad un grupo de más de doscientas enferme-dades diferentes.

El cáncer es, ahora una de las cinco principalescausas de defunción, a nivel mundial. Se le atribuyen 7.9millones de defunciones ocurridas en 2007. La Organi-zación Mundial de la Salud (OMS), estima que alrededorde 84 millones de personas morirán a causa de esta en-fermedad entre 2005 y 20151. A nivel nacional, entre1922 al 2001; la proporción de muertes por cáncer en

Q México pasó de 0.6 a 13.1% del total de defunciones ocu-rridas por todas las causas y en toda la población2.

Se ha observado que las formas predominantes

Recibido: 10 enero 2011. Aceptado: 28 enero 2011.

1Laboratorio de Nanotecnología. Instituto Nacional de Neurologíay Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, 2Departamento deAtención a la Salud. Universidad Autónoma Metropolitana,Xochimilco. Correspondencia: M. Álvarez-Lemus. InstitutoNacional de Neurología y Neurocirugía. Insurgentes Sur # 3877,Col. La Fama. 14269 México, D.F. E-mail:[email protected]


M. Alvarez-Lemus, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

de cáncer varían de un país a otro y se estima que, demantenerse las tendencias actuales, se incrementará laincidencia de cáncer en casi todo el mundo; entre otrasrazones por el aumento de la esperanza de vida, el ritmoy estilo de vida actual, así como el medioambiente (laexposición a una mayor cantidad de compuestos poten-cialmente cancerígenos).

Tumores cerebrales

Los tumores del sistema nervioso central (SNC)ya sean de alto o bajo grado de malignidad, constituyenun problema en el sistema de salud de México; puessu costo social es alto siendo una de las principales cau-sas de mortalidad. Este tipo de tumores representanentre 10 y 15% de los tumores del organismo, aproxima-damente 25% de todas las muertes por cáncer. Estetipo de tumores se clasifican dependiendo del sitio exactode localización del tumor, el tipo de tejido en el que seencuentra, tipo de tendencia (alto o bajo grado), entreotros factores. Los tumores primarios pueden originarseen las células del cerebro, meninges, nervios o glán-dulas.

El cerebro es un órgano delicado, y una vez quese enferma de algún padecimiento agresivo tiene pocoselementos para defenderse. Si el tumor es de bajo grado,los avances tecnológicos actuales (técnicas de micro yradiocirugía) han logrado modificar satisfactoriamente laexpectativa de vida, en la mayoría de los casos se lograerradicar completamente el tumor. El cerebro es unórgano que emplea altos consumos de energía y requierede mucho oxígeno, ya que siempre se encuentra activo.Esto hace que se requieran grandes cantidades de flujosanguíneo en el cual pueden ir algunas células cance-rosas altamente agresivas y que pese a la presencia dela barrera hematoencefálica (BHE), logran cruzarla alo-jándose en el cerebro.

De acuerdo con las estadísticas de la OMS, elglioblastoma multiforme es el tumor primario de cerebro,más común y de mayor agresividad que se dianostica enadultos. Representa más del 50% de las neoplasias deorigen glial, por lo general aparece entre los 50 y 60años.

En el 2009, de acuerdo con los datos del depar-tamento de epidemiología del Instituto Nacional deNeurología y Neurocirugía, se registraron 274 pacientesdiagnosticados con este tipo de tumor, en una poblaciónde 2,786, lo que corresponde a un 9.8%.

Tratamiento convencional

El tratamiento específico ideal tiene, como primerpaso, retirar el tumor; desafortunadamente, esto sólo se

puede hacer en pocos casos porque casi siempre invadezonas que son vitales o funcionalmente importantes,de modo que la resección no es posible en su totalidad.

En el tratamiento de tumores, en especial englioblastomas, la principal dificultad radica en distinguirentre los márgenes del tumor y el tejido sano bajo con-diciones quirúrgicas normales. Es necesario tener encuenta que, durante la extirpación del tejido del tumor,deben ser preservadas las áreas vitales y funcionales delcerebro, con el fin de lograr que la calidad de vidadel paciente no se empeore. El régimen convencional detratamiento de esta enfermedad, incluye la resecciónquirúrgica, radioterapia, quimioterapia sistémica y tera-pia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés). Sinembargo, pese a ello, la media de supervivencia despuésde cirugía y radioterapia es de 9 meses, y sólo cerca del10% de los pacientes logran sobrevivir por 2 años3,4. Noobstante, aunque si bien la cirugía suele ser la primeraopción en tratamiento, ésta no es una opción cuandoestructuras elocuentes corren el riesgo de ser dañadasdurante el procedimiento. En estos casos, es recomen-dado un tratamiento coadyuvante de radioterapia yquimioterapia.

Estas dos últimas, junto con la PDT, son trata-mientos no invasivos que normalmente suelen aplicarseen pacientes como adyuvantes posquirúrgicos. Empero,esta modalidad solo suele tener efecto positivo en tumo-res detectados tempranamente. Sumado a ello, laradioterapia por lo general resulta en un deterioro de lashabilidades cognitivas en adultos, además de la posibi-lidad del desarrollo de malignidades secundarias en alárea irradiada5.

La PDT, emplea fotosensibilizadores como Photo-frin® (por fímero sódico), la principal ventaja de estetratamiento es que se aplica de manera local y que elpaciente no está expuesto a sus efectos citotóxicos,sino hasta que el fotosensibilizador recibe excitación.Es en ese momento que el compuesto genera especiesreactivas que matan las células cancerígenas, con locual se convierte en una terapia más selectiva. Esto hamotivado que recién se explore este campo en el trata-miento de tumores cerebrales6-9. Pero, a pesar de que laPDT se ha venido empleando en otras enfermedadesdesde 1980; queda aún mucho por hacer en el trata-miento de tumores cerebrales, ya que presenta seriaslimitaciones, como la profundidad máxima que la radia-ción para activar el fotosensibilizador puede alcanzar(cerca de 1 cm), así como tampoco es muy efectiva enel tratamiento de tumores muy grandes por la mismarazón.

En cuanto a la capacidad de la quimioterapia paradestruir células cancerosas, depende básicamente deque tan capaz sea el agente quimioterapéutico para



detener la división celular. La mayoría de las drogas usadaspara el tratamiento del cáncer actúan induciendo dañoal material genético de la células (ARN o ADN) que esdonde se centra la información para el proceso dereplicación. Existe una gran variedad de drogas que handemostrado su actividad anticancerígena; sin embargo,no existe un fármaco universal y en el caso del GBM, suubicación le dificulta más el acceso a una quimioterapiaefectiva. Pese a los avances en el descubrimiento denuevas drogas y sistemas de entrega dirigida, el incre-mento en la sobrevida de pacientes es realmente depoco impacto. Esto es, básicamente porque existendiversos factores que influyen en los resultados desfavo-rables de la quimioterapia, como: limitada incorporaciónde la droga por la célula cancerosa, metabolismo intra-celular de la droga, sensibilidad a la quimioterapiainherente del tumor, mecanismos celulares de resisten-cia aunque sin duda alguna, la presencia de las barrerasfisiológicas como la BHE representa el principal y mayorobstáculo de las drogas destinadas al tratamiento detumores cerebrales10.

La combinación de quimioterapia y radiación hatenido diferentes resultados en el tratamiento de tumo-res cerebrales en adultos11, con un impacto significativoen la mortalidad. Un régimen comúnmente usado es laadministración de temozolamida (que es hasta ahora,la droga más efectiva y mejor tolerada para el tratamientode gliomas) y radioterapia. Un estudio prospectivo alea-torio controlado, reflejó que el beneficio del uso de lacombinación de ambas terapias era muy poco, ya quesólo se logró incrementar la sobrevida 2.5 meses enaquellos pacientes tratados con temozolamida+radia-ción, en comparación con aquellos que solo recibieronradiación12. En otro estudio donde se proponen cirugíasrepetidas más la administración de temozolamida, seencontró que esta modalidad logra mejorar la sobrevidadel paciente alcanzando un promedio de 15.1 meses,superior a los 9 meses estimados inicialmente, con unpromedio de 76 puntos en la escala de Karnovsky13. Noobstante, como puede observarse, estamos muy lejosaún de encontrar un tratamiento efectivo que permita alpaciente una sobrevida con mejor calidad.

Desventajas de la quimioterapia convencional

Sin embargo, aún cuando la quimioterapia resulteexitosa, existen problemas que los pacientes deben en-frentar, como efectos laterales adversos tanto de laradioterapia como de las drogas empleadas, ya que es-tas no distinguen entre células sanas y cancerosas, porlo que disminuye la calidad de vida del paciente. Sonbien conocidos los efectos adversos: disminución delapetito, dolor de cabeza, naúseas, estreñimiento, vómi-

tos, edema, neurotoxicidad central, pérdida del cabello,erupciones cutáneas, convulsiones, fátiga, diarrea, esto-matitis, disminución del recuento sanguíneo y visiónborrosa; además, de debilitamiento del sistema inmu-nológico. Todos estos efectos, hacen que cuando elpaciente ha recibido varios ciclos de quimioterapia, dis-minuya notablemente su calidad de vida.

Las investigaciones en torno a esta patología secentran en desarrollar nuevos agentes quimiotera-péuticos, más efectivos, con menos efectos secundarios,pero también se trabaja en el diseño de mejores equiposde radioterapia e instrumentos quirúrgicos que permitanmayor precisión durante las neurocirugías. En cuantoa los fármacos, los avances van desde el diseño de nue-vos agentes citotóxicos14-16 hasta el uso de diferentesvectores para una terapia dirigida17-19.

Nanotecnología y nanomedicina

El estudio a nivel molecular de fenómenos bioló-gicos asociados con el cáncer, nos permite un mejorentendimiento de los mismos; así como, el desarrollo denuevas alternativas para que en un futuro puedan mejo-rar la expectativa de vida y controlar la enfermedad, conel uso de herramientas nanotecnológicas, esto podríaser realidad.

La nanotecnología, que es el diseño, caracteriza-ción, producción y aplicación de estructuras, dispositivosy sistemas controlando forma y tamaño a escalananométrica (1 nm=1x10-9 m); nos permite ahora llegara los cimientos de la materia, y adquirir conocimientossobre el control y transformación de sistemas tanto na-turales/vivientes como de aquellos hechos por elhombre, en donde el primer nivel de organización de lamateria (los átomos) define sus propiedades y funcio-nes. La aplicación de tales herramientas en el áreamédica, recibe el nombre de nanomedicina y que durantela década actual ha emergido como un área de graninterés para poder tratar padecimientos a los que hastaahora sólo se les puede abordar de manera muy limi-tada.

Durante la década pasada, el valor de materialesnanométricos tuvo un incremento notable en el contextode la entrega de fármacos mediada por partículas, parael tratamiento de cáncer. Las formulaciones nanotera-péuticas ofrecen diversas ventajas por sobre lasconvencionales: mayor acumulación de la droga en eltejido tumoral (incremento del efecto terapéutico),reducción de la toxicidad sistémica y capacidad de lasuperficie de las nanopartículas para ser funcionalizada(lo que permite una terapia dirigida).

Las nanopartículas son tan pequeñas, que puedenentrar a las células y sus diferentes compartimentos.



Son lo suficientemente pequeñas para poder circular enel cuerpo sin causar riesgo de embolia. De la mismamanera, pueden salir de los compartimentos sanguíneosa través de ventanas de diámetros de alrededor de 100nm en ciertos epitelios con permeabilidad aumentada(figura 1).

en unos cuantos años más. El uso de una sólo droganormalmente es inefectivo, ya que algunas células pue-den sobrevivir al tratamiento y el cáncer reaparece. Eneste sentido, se han realizado numerosas investigacionesdirigidas a estudiar el efecto de nuevos esquemas de qui-mioterapia entre los que se incluyen el desarrollo ypuesta en prueba de la terapia local de obleas deBNCU27,28, la temozolamida oral29, cisplatino30, lomus-tina31, melatonina32, natrexone33, levamisole34, ycombinaciones como procarbazina+ lomustina+vini-cristina, dibromodulcitol + carmustina35 o carmustina +lomustina36, todo esto en la búsqueda de incrementar eltiempo de supervivencia de los pacientes.

Nanopartículas como plataforma para quimioterapia entumores cerebrales

Existen diveros métodos para la síntesis denanopartículas y obtener matrices de diferentes tama-ños, la droga o principio activo puede incorporarse porabsorción, adsorción, encapsulación o por enlacescovalentes37. Esta última modalidad, se logra por lo ge-neral mediante una simple reacción de acoplamientoentre nanopartículas funcionalizadas con grupos aminoy derivados de ésteres. Las propiedades tanto físicascomo químicas de nanopartículas están íntimamenterelacionadas con su eficiencia funcional y por ello, sucaracterización exhaustiva, permite tener un controlde calidad garantizando la reproducibilidad de los resul-tados. Propiedades como el tamaño, la morfología de lasuperficie, carga superficial, hidrofobicidad y la concen-tración de droga son quizás las de mayor importancia encuanto a caracterización.

Debido a que la quimioterapia para tumores cere-brales, ha mostrado muchas limitaciones, los sistemasde entrega de fármacos a través de nanopartículas hanemergido como una herramienta prometedora en estecampo. Hasta el momento, ya se han estudiado dife-rentes tipos de nanopartículas, entre las que se puedenmencionar las siguientes:

Nanopartículas sólidas lipídicas (SLN’s)

Son partículas coloidales constituidas por unamatriz lipídica sólida a temperatura fisiológica, compuesta delípidos fisiológicos y (ácidos lípidos, triglicéridos y ce-ras), estabilizados por surfactantes biocompatibles, enlas que se ha logrado encapsular eficientemente agentesquimioterapéuticos como doxorrubicina y paclitaxel38,39.Nanopartículas de polibutilcianoacrílato (PBCA).

El PBCA es un polímero biodegradable que se haempleado ampliamente en la preparación de nanopar-tículas40,41. Al circular en la sangre, las nanopartículas

Figura 1. Esquema de entrega dirigida mediada por nanopartículas.

Grupos funcionales

Nanopartículas

Núcleo

Membranacelular

Droga

La Administración de Drogas y Alimentos de losEstados Unidos de Norteamérica (FDA) ha aprobado yaalgunos tratamientos anticáncer basados en nanopar-tículas20-21. El tamaño de estas nanopartículas puedenvariar de entre unos cuantos nanómetros hasta varioscientos de ellos. Una de las primeras drogas que seemplearon para este tipo de formulaciones nanopar-ticuladas de entrega de fármacos en cerebro, fue elhexapéptido dalargin (análogo de la leuencefálina conactividad opioide). Para esta droga, se emplearonnanopartículas cargadas con el fármaco, de tamañocercano a 250 nm, recubiertas con polisorbato-80 (emul-sificante) que se administraron por vía intravenosa, endonde se pudo observar que el uso de nanopartículascomo acarreadores de fármacos, les permite pasar laBHE22-23. A partir de entonces, se han explorado diver-sos polímeros para formulación de nanopartículas comoel polibutilcianoacrílato, el cual luego de diversos estudiosse demostró su toxicidad24. Actualmente los más em-pleados son copolímeros y polímeros biodegradablescomo el ácido poliláctico-glicólico (PLGA)25-26 y el poli-feprosan 20.

Los mecanismos por los cuales se transportan lasnanopartículas al cerebro, son variados y se encuentranreportados en la literatura24. El más aceptado es me-diante la endocitosis; aunque existen otros factoresaparte del tamaño, que favorecen o desfavorecen el ac-ceso de las nanopartículas a las células del cerebro.

Las terapias actuales están enfocadas a matarlas células cancerosas utilizando agentes citotóxicosque se aplican combinándose- esto puede prolongar lavida del paciente en algunos tipos de cáncer, sin embargoen otros su efecto es muy pequeño, el cáncer reaparece



son con fácilidad absorbidas por órganos ricos enmacrófagos como el hígado y bazo, por lo cual puedanser efectivas para aplicaciones en el cerebro, es nece-sario modificarlas químicamente. Los estudios de estasnanopartículas como sistemas de liberación para eltratamiento de tumores cerebrales incluyen encapsu-lamiento de doxorrubicina42 y gemcitabina43.

PLGA: es un polímero con frecuencia usado en ali-mentos y fármacos. Existen diferentes tipos de PLGA,dependiendo de su composición ácido láctico:ácidoglicólico, y parámetros de síntesis influyen fuertementeen las propiedades finales de este44. Debido a subiodegradabilidad y biocompatibilidad es candidato po-tencial como acarreador de fármacos en cerebro. Encuanto a los estudios con quimioterapéuticos para el tra-tamiento de tumores cerebrales existen estudios con5-fluoracilo (5-FU) en modelo de rata con células C6,en el cual se implantó intratumoralmente el material y selogró observar una disminución en la mortalidad de ani-males enfermos. Estos resultados se atribuyen a unaentrega sostenida y local del medicamento, dado que el5-FU es inefectivo para este tipo de tumores45. En otroestudio se reportó el uso de nanofibras de PLGA-pacli-taxel con resultados prometedores en el tratamiento degliomas recurrentes46.

Poliacrilamida: las nanopartículas de este polímerose han investigado en aplicaciones de PDT, en específicocomo una plataforma multifuncional dirigida en combi-nación con resonancia magnética de imagen (MRI) endonde se pretende crear un efecto sinérgico de detec-ción-dignóstico-tratamiento47-49.

Nanomedicina catalítica: biocatalizadores nanoes-tructurados. Pese a las ventajas que representa el uso depolímeros como sistemas acarreadores o de transportede fármacos hacia el cerebro, existen algunas caracte-rísticas que aún hay que optimizar, como el hecho de queproducen una respuesta inmune en la mayoría de loscasos, y que la velocidad con que el polímero se degra-da, aún no está perfectamente controlada para todosellos. Es por ello que, las investigaciones recientes sehan dirigido a la búsqueda de materiales alternativos,

básicamente inorgánicos, que permitan superar estaslimitaciones.

Entre los materiales inorgánicos más estudiadosse encuentran los óxidos como el silício, titanio, alumi-nio y zirconio. Las características fisicoquímicas de éstosestán fuer temente relacionadas con el proceso deobtención. Una forma de hacerlos biocompatibles yselectivos es mediante la funcionalización de su super-ficie. El proceso sol-gel es un método atractivo para lapreparación de este tipo de óxidos50-53. Mediante el ade-cuado control de los parámetros de síntesis podemosobtener materiales bajo diseño, que sean altamenteselectivos. Los materiales obtenidos por este proceso,suelen usarse en procesos catalíticos, en donde propie-dades como el área superficial, porosidad y tamaño departícula, también tiene un impacto considerable en laselectividad del catalizador. Además, estos catalizadoresnanoestructurados resultan estables por grandes perio-dos de tiempo.

Pensemos por un lado que, pese a las diferenciasfisicoquímicas que existen entre una célula cancerosa yuna normal, ambas se encuentran formadas por los mis-mos elementos: átomos de carbono, nitrógeno, fósforoe hidrógeno que están enlazados por diferentes fuerzas:covalentes, Van der Waals, iónicas, que son susceptiblesde ruptura bajo la influencia de un agente catalítico. Porotra parte, con la nanotecnología podemos diseñar uncatalizador, con características adecuadas de área,porosidad, tamaño, acidez superficial y funcionalizaciónentre otras; que pueda catalizar ciertas reacciones quedirecta o indirectamente detengan el proceso dereplicación en células cancerosas. Lo que buscamos delcatalizador es que pueda favorecer reacciones en un sis-tema biológico: un nuevo tipo de biocatalizador, pero sinlas limitaciones que tiene una enzima, en el sentido dealta especificidad del sustrato.

Tal biocatalizador, tendría un cierto grado de espe-cificidad, pero basado en las propiedades fisicoquímicasdel blanco (en este caso, las células cancerosas),como: carga eléctrica, pH, composición elemental ytamaño, por mencionar algunas.

Con base a experiencia en este laboratorio en eldesarrollo de nanomateriales altamente específicosobtenidos por el procesos sol-gel54-56, considerando loreportado en la literatura en relación a la funcionalizaciónde este tipo de materiales para favorecer la biocompati-bilidad, selectividad y encapsulamiento de diversosfármacos57-60, se han podido desarrollar novedosos bio-catalizadores, para evaluar su efecto en la disminuciónde tumores cerebrales malignos como el GBM.

En el laboratorio del Instituto, hemos obtenido di-ferentes nanopartículas para cáncer (NPt®) de tamañosvariados siendo las más pequeñas de apenas 5 nm, con

Figura 2. Nanopartículas sólidas-lipídicas (SLN´s).

Matríz lipídicainterna

Droga

Fosfolípido



propiedades superficiales muy particulares, que con unaadecuada funcionalización resultan selectivas hacia lascélulas enfermas, respetando las sanas.

Estas nanopartículas, se caracterizaron por dife-rentes técnicas fisicoquímicas como las microscopíaselectrónicas de transmisión y de barrido, espectroscopíafotoelectrónica de rayos-X, absorción de N2, difracciónde rayos-X, espectroscopías Raman, ultravioleta-visiblee infrarroja, resonancia magnética; para poder determi-nar sus características morfológicas, estructurales,electrónicas y elementales; para poder correlacionarlascon la actividad biocatalítica.

En 200761, se publicaron los primeros resultadosde este trabajo; en donde usando un modelo animal dela línea C6 de GBM en ratas Wistar, se observó que enlos animales tratados con las NPt® se logró una dismi-nución del 50% de la masa tumoral, en comparación conel grupo control, para el periodo de estudio. Además deno observar efectos adversos asociados con la adminis-tración de las NPt®. Después, empleando la misma líneacelular, pero ahora generando el tumor en el cerebro de losanimales y colocando un dispositivo milimétrico formadode NPt®62, se pudo confirmar el hallazgo en el experi-mento anterior, en donde al dejar a libre evolución cadauno de los grupos de estudio, se observó en el grupoadministrado con NPt® una supervivencia superior a los8 meses, con respecto al grupo control. En este estu-dio, se realizaron pruebas de degradación de ADN, endonde se pudo ver que las NPt® son capaces deinteractuar con el ADN al ponerse en contacto directoobservándose la formación de aductos. Las pruebashistopatológicas e inmunohistoquímicas, mostraron queno existen cambios mor fológicos asociados con laimplantación del dispositivo, así como también observa-mos que la muer te de las células cancerosas esmediante un proceso de apoptosis.

Los resultados hasta ahora observados, nos per-miten pensar en la posible aplicación de este tipo debiocatalizadores como potenciales agentes antican-cerígenos de aplicación local en tumores cerebrales dealto grado de malignidad.

Perspectivas

Los nuevos tratamientos para tumores cerebralesmalignos, requieren enfoques que incluyan mecanismosde acción, diferentes modelos de muerte celular y simu-lación inmune. Es por ello que a propósito de losprometedores resultados en los estudios in vitro e in vivocon nanomateriales, debe impulsarse la colaboraciónmultidisciplinaria en nanomedicina para cáncer, y poderofrecer a mediano plazo, tratamientos menos invasivos,más efectivos y económicamente accesibles.

Con lo anterior, podemos decir que la investigaciónen cáncer ilustra muchos de los potenciales de lananotecnología a mediano y largo plazo, ya que es posi-ble que ayude a desarrollar una terapia más adecuadapara el tratamiento de tumores cerebrales, basada en:

• Sistemas de diagnóstico e imagen que permitandetectar un proceso canceroso desde etapas muytempranas (es cuando aún se tienen muy pocascélulas), que sea capaz de identificar la estirpe. Estopuede ser posible mediante el marcaje de células ycon el desarrollo de nuevas técnicas de imagen.

• Dispositivos multifuncionales capaces de evitarbarreras biológicas para transportar múltiples agentesterapéuticos directamente a las células canceríge-nas y aquellos tejidos que juegan un papel crítico enel crecimiento y metástasis del cáncer.

• Sistemas que proporcionen información en tiempo realde los efectos terapéuticos y/o de la cirugía sobre lazona tumoral.

• Agentes que pueden predecir cambios moleculares yprevenir que las células pre-cancerosas se conviertanen malignas.

Los avances conceptuales y tecnológicos hacenposible imaginar un futuro en el que el cáncer se con-vertirá en una enfermedad crónica que podrá tratarseadecuadamente en la mayoría de los casos.

AGRADECIMIENTOS

Al Instituto Nacional de Neurología y NeurocirugíaManuel Velasco Suárez, a la Universidad Autónoma Me-tropolitana y al Proyecto FONCICYT-CONACYT 96095.

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Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: actualidad y perspectivasArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: actualidad yperspectivas

Ricardo Alejandro Lara-Aguilar1,2, Clara Ibet Juárez-Vázquez1,3, Karina JanettJuárez-Rendón1,2, Bianca Ethel Gutiérrez-Amavizca1,2, Patricio Barros-Núñez2


RESUMEN

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth se define como una polineuropatía sensitivo-motora de tipo desmielinizante oaxonal, que presenta heterogeneidad genética y clínica, está asociada con mutaciones en más de 30 genes distintos.Objetivos: actualizar el panorama clínico de esta enfermedad, así como los avances moleculares y terapéuticos quecontribuyen a comprender mejor esta heterogénea entidad. Desarrollo: Charcot-Marie-Tooth es un padecimiento querepresenta una de las neuropatías hereditarias mixtas más comunes, con una incidencia de 1 por cada 2,500nacidos vivos. El espectro clínico es amplio y no hay una correlación genotipo-fenotipo establecida; sin embargo,algunas características clínico-electrofisiológicas permiten clasificar este padecimiento. Típicamente el pacientecursa con atrofia y debilidad muscular distal, asociada a pérdida sensorial que va desde leve a moderada así comohiporreflexia. Conclusiones: la clasificación clínica de la enfermedad es cada vez más extensa y compleja debido aque constantemente se detectan nuevas mutaciones causando este padecimiento, lo que permite por un ladoaclarar la genética de ciertas variantes de CMT raras y por otro aumentar la información en las variantes clásicas.Además, la heterogeneidad clínica mostrada en esta enfermedad parece coincidir con la participación de los distintosgenes descubiertos y que en conjunto contribuyen a mantener la función y estructura del nervio periférico, por lo quese vuelve un importante blanco de investigación para el desarrollo de nuevos y mejores tratamientos.

Palabras clave: Charcot-Marie-Tooth, neuropatía desmielinizante, neuropatía hereditaria, neuropatía sensitiva motora.

Charcot-Marie-Tooth: present situation and prospects

ABSTRACT

The Charcot-Marie-Tooth disease is defined as a sensory-motor polineurophatic abnormality, of demyelinating oraxonal type, and genetic and clinical heterogeneity. Objective: this review is intended to update the clinical spectrumof this disease, as well as to know the molecular and therapeutic advances that contribute to understand andmanage better this heterogeneous entity. Development: the Charcot-Marie-Tooth disease is a genetically complexsyndrome with more than 30 associated genes; it is one of the more common hereditary neuropathies, whosereports indicate an estimated prevalence of 17-25 cases / 100,000 inhabitants. The clinical spectrum is broad,without an established genotype-phenotype correlation; however, there are a number of clinical features that allowtheir inclusion in several clinical subtypes. Typically, the patients present with distal muscle weakness and atrophyoften associated with foot sensory loss and mild to moderate depression of tendon reflexes. Conclusions: theCharcot-Marie-Tooth classification is complex and constantly subject to a review of new genes and mutations. Theobserved clinical variability coincides with the involvement of different genes and proteins that help maintain functionand integrity of the peripheral nerve, so that they become an important research target for developing new andbetter therapies.


©INNN, 2012


Patricio Barros-Núñez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Key words: Charcot-Marie-Tooth, demyelinating neuropathy, hereditary neuropathy, motor sensory neuropathy.

a enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT)1 esuna neuropatía hereditaria sensitivo-motora(NHSM), descrita de forma independiente por

Charcot y Marie en París y por Tooth en Londres en18662,3; se transmite en forma autosómica dominante(AD) en la mayoría de los casos, pero también en formaautosómica recesiva (AR) y ligada al cromosoma X4.Presenta una incidencia estimada de 1 por cada 2,500nacidos vivos y una prevalencia de 17 a 25 por 100,000habitantes, por lo que es considerado el desorden neuro-muscular hereditario más común. Presenta penetranciaincompleta, heterogeneidad genética5,6 y expresividadvariable4,7. Es causada por mutaciones específicas enuno o varios genes implicados en la estructura, formacióny mantenimiento de la vaina de mielina o de los axonesneuronales8.

OBJETIVOS

Esta revisión tiene la finalidad de actualizar elpanorama clínico de la enfermedad de CMT, así comopresentar avances moleculares y terapéuticos que con-tribuyen a comprender mejor esta heterogénea entidad.

FISIOPATOLOGÍA

Anatómica y funcionalmente el nervio periférico esde una estructura compleja, pues conecta la médulaespinal con receptores sensoriales y músculos distales.La mayoría de los nervios periféricos incorporan en suestructura fibras tanto sensitivas, motoras, comovegetativas, quedando en evidencia la compleja funciónde dichos nervios. Microscópicamente, la estructuranormal del axón en los nervios periféricos incluye seg-mentos mielinizados y segmentos amielínicos; estosúltimos son llamados nodos de Ranvier9,10.

La célula de Schwann primitiva o inmadura tienela capacidad de migrar desde la cresta neural y hacercontacto con los axones periféricos que están en desa-rrollo; después recubre grupos de axones inmaduros einicia procesos de señalización intercelulares. Cuando seune la célula de Schwann con su axón, se origina la ex-presión y regulación de genes que codifican para lamayoría de las proteínas que forman la mielina, porlo que la célula se establece como mielínica; cuandoesta unión no se logra, la célula inmadura de Schwannpermanece como una célula no mielinizada. El procesode mielinización es dinámico, ya que depende de la cons-tante interacción célula-axón; cuando esta interacciónfalla (nervio periférico seccionado), en el axón se inicia unproceso de desmielinización11.

L La célula de Schwann diferenciada es un tipo decélula periférica de la glía, originada en la cresta neuralembrionaria y cuya función es proveer y recubrir al axónde la célula nerviosa con una sustancia lipoprotéicallamada mielina11,12, lo cual permite la conducción efi-ciente del impulso eléctrico en forma saltatoria a lo largode axones de las distintas células nerviosas13 (figura 1).

Recibido: 3 agosto 2011. Aceptado: 12 agosto 2011

1Doctorado en Genética Humana, Centro Universitario deCiencias de la Salud (CUCS) Universidad de Guadalajara. 2Centrode Investigación Biomédica de Occidente (CIBO-IMSS),División de Genética Humana. 3Centro de InvestigaciónBiomédica de Occidente (CIBO-IMSS), División de MedicinaMolecular. Correspondencia: Patricio Barros Núñez. Divisiónde Genética, Centro de Investigación Biomédica de Occidente.Sierra Mojada # 800. Col. Independencia 44340 GuadalajaraJalisco, México. Email: [email protected]

Nervio periférico normal

Dentrita

Soma

Diamina 2

Célula deSchwann

Mielinacompacta

Nodo deRanvier

Proteína 2 de

respuesta de

crecimiento

temprano

Vaina de

Mielina

AxónConexina

32

Proteína

PMP 22

Proteína

ceroMicrotúbulos

del citoesqueleto Mielina no

compacta

FIG4

FRABIN

MTMR 2

MTMR 13

Proteína de

neurofilamentos

de cadena ligera

•

•

•

•

•

Lámina A/CLITAF

Figura 1. Esquema de la interacción entre la célula de Schwann yun axón, señalando genes y proteínas que participan de la forma-ción de estas dos estructuras en un nervio periférico. Modificadode Niemann et al57.

Por su parte, la mielina es una lipoproteína queparticipa en el aplanamiento y compactación de membra-nas plasmáticas de la oligodendroglía en el sistemanervioso central (SNC), o de las membranas plasmáticasde las células de Schwann en sistema nervioso perifé-rico (SNP), formando así múltiples capas protectorasalrededor del axón (célula mielinizada)12.

Inicialmente, cuando estas células mielinizantesse ponen en contacto con un axón, comienzan a sinte-tizar grandes cantidades de membrana plasmática, sinque aún se conozca con exactitud el disparador molecularque inicia este proceso, pero que ha sido estudiado am-pliamente y para el que se ha sugerido la participacióntanto de genes como de diversas señales intracelulares,entre ellas la interconexión de glicopro-teínas asociadasa mielina con ciertos componentes de la estructuraaxonal12,13. Los próximos pasos en la formación de lavaina de mielina incluyen la formación de las capas



membranosas concéntricas que envuelven al axón, final-mente la compactación de estas capas. Debido a laestrecha relación de las membranas celulares que con-forman la vaina de mielina, las moléculas de adhesióncelular (MAC) juegan un papel importante en la formación,estructura y mantenimiento de este organelo de membra-nas celulares12,14.

Las neuropatías desmielinizantes con frecuenciamuestran alteraciones en la formación y mantenimientodel nervio, siendo evidente la presencia de zonas deremielinización segmentaria (forma de bulbo de cebolla)constituídas por células de Schwann aplanadas. Mien-tras que, en las neuropatías axonales, el mantenimientoprimario del axón se encuentra afectado por la pérdidade fibras nerviosas mielínicas gruesas, aunque sin dege-neración walleriana ni disminución de neuronas motorasy con poca evidencia de estructuras de remielinizaciónllamadas bulbos de cebolla3.

La función principal de la vaina de mielina es pro-mover la velocidad de conducción nerviosa (VCN), por lotanto, el hallazgo electrofisiológico más notable es unadisminución en este proceso13. Por otro lado, las formasaxonales de la enfermedad (tipo 2) son causadas poragentes que afectan directamente el axón, con una VCNconservada, mientras que la amplitud de los potencialessensitivos y motores (que son una indicación fiable dela conservación del axón) se reducen de manera consi-derable. También se han descrito variantes de laenfermedad que muestran efectos combinados desmie-linizante y axonal, teniendo por tanto valores intermediosde VCN (tipo ligada al cromosoma X)15.

Clasificación

De Dyck16 para la enfermedad de CMT fue desa-rrollada en un inicio con en base al fenotipo clínico,electrofisiológico y patrones de herencia. Después, conla identificación de los genes involucrados, se ha mejo-rado dicha clasificación, ya que la subdivisión de lostipos de CMT se realiza en base a los genes causantes,complementando así la descripción clínica y electrofisio-lógica básica5.

De acuerdo a la VCN motora y a las característi-cas de la biopsia de nervio, la enfermedad se puededividir en dos grandes grupos:

Forma desmielinizante: caracterizada por una VCNmotora disminuida; por lo general, de 5 a 30 m/s ymielina anormal en biopsia de nervio (CMT1 si es AD,CMT4 si es AR)17.

Forma axonal: donde la VCN motora es conservadao ligeramente disminuida, con potenciales de amplitudreducida, así como signos de degeneración y regenera-ción axonal crónica en biopsia de nervio (CMT2)17.

Tipos más comunes de CMT

CMT1: es una neuropatía periférica desmielini-zante con herencia AD18, caracterizada por debilidad yatrofia muscular distal, disminución de la VCN motora (5a 30 m/s), pie cavo, dedos en martillo e hipoacusia. El5% de los afectados llega a ser dependiente de silla deruedas. Existen 6 subtipos de CMT1, los cuales sondifíciles de distinguir clínicamente, pero identificables através del estudio molecular. La CMT1A es el tipo máscomún de CMT con una prevalencia de 1: 5,000 habitan-tes19, representa del 40 al 50% de todos los casos y del70 al 80% dentro del subtipo CMT1. Esta patología escausada por mutaciones en el gen PMP22 20.

CMT2: es una neuropatía periférica axonalno desmielinizante con herencia AD [17], caracterizadapor debilidad y atrofia muscular distal. Por lo generalla VCN motora es normal o ligeramente disminuida (35 a48 m/s). El fenotipo clínico es similar a CMT1; sin embargo,el curso de la enfermedad tiende a ser más benigno, conmenor afectación sensorial. Existen al menos 5 subtiposde CMT2 de acuerdo a los hallazgos moleculares, loscuales son difíciles de distinguir por características clí-nicas. Los genes con más frecuencia asociados a estapatología son MFN2, Cx32 y MPZ5,21.

CMT3: se le conoce como neuropatía Dejerine-Sottas (DJS), la cual fue originalmente descrita comouna neuropatía desmielinizante de herencia AR o AD, ini-cio en la infancia, afectación grave, retardo psicomotor,VCN motora muy disminuida (< 10 m/s), aumento deproteínas en líquido cefalorraquídeo (LCR), hipertrofiade nervio, desmielinización y presencia de bulbos de ce-bolla en biopsia de nervio. En la actualidad se considerala neuropatía DJS como la forma más grave del tipodesmielinizante. Esta entidad es debida a mutacionesen los genes PMP22, MPZ y EGR2 5,21.

DI-CMT: la forma intermedia con patrón de herenciaAD de CMT (DI-CMT) se caracteriza por el fenotipo clá-sico de CMT más ambos hallazgos anatomopatógicos enla biopsia de nervio: mielina anormal y axonopatía. LaVCN motora es de 25 a 50m/s, por lo que se consideraintermedia entre la observada en CMT1 y CMT2. Losgenes que se han asociado a esta forma de CMT sonMPZ y GJB1 5,22.

CMT4: es una neuropatía neurosensorial axonal ydesmielinizante progresiva que muesta un patrón deherencia AR con una VCN motora de 20 a 30m/s y ma-nifestaciones de inicio temprano como retardo motor,debilidad y atrofia de músculos distales con posteriorpropagación a músculos proximales. Las mutaciones enel gen FIG4 son responsables de algunas variantes deCMT423,24.



CMT TIPO LOCUS GEN PRODUCTO OMIM1 CLINICA HERENCIAVCNM4

(m/s)

CMT1 A 17p11.2 PMP22 Proteína PMP22 118220 Feno�po clásico, neuropa�a desmielinizante (70‐80%

de CMT1)

AD2/

Esporádico

5‐30

B 1q22 MPZ Proteína cero de mielina 118200 Sordera, alteraciones pupilares (6‐10% de CMT1) AD2 35‐48

C 16p13.1‐

p12.3

SIMPLE/

LITAF

SIMPLE/LITAF 601098 Igual a CMT1A (1‐2% de CMT1) AD2 7.5‐27

D 10q21.1‐

q22.1

EGR2 Proteína 2 de respuesta

temprana al crecimiento

607678 Parálisis de tercer par craneal y cuerdas vocales,

escoliosis (‐2% de CMT1)

AD2 9‐42

E 17p11.2 PMP22 Proteína PMP22 118220 Sordera (‐5%) AD2 5‐30

F 8p21 NEFL Proteína de

neurofilamentos de cadena

ligera

607684 Rara, inicio temprano, RPM(‐5%) AD2 15‐38

CMT2 A 1p36 MFN2 Mitofusina 2 118210 Neuropa�a axonal crónica, debilidad y atrofia

muscular distal, arreflexia, atrofia de nervio óp�co.

AD2 35‐48

B 3q21 RAB7 Proteína Rab‐7 relacionada a

Ras

600882 Rara, hipoacusia severa, ulceración de pie distal,

hiperqueratosis

AD2 35‐48

B1 1q21.1 LMNA Lámina A/C 605588 Rara, inicia a 14 años, curso rápido progresando a

afectación proximal

AR3 35‐48

B2 19q13.3 MED25 Desconocido 605589 Inicia en adultez, feno�po CMT2 AR3 35‐48

C 12q24‐q24 Descono

cido

Desconocido 606071 Parálisis de nervio frénico y cuerdas vocales.

Afectación de músculo proximal

AD2 35‐48

D 7p15 GARS Glicil‐tRNA sintetasa 601472 Debilidad motora distal con atrofia de los músculos

de la mano

AD2 35‐48

E/F1 8p21 NEFL Proteína de

neurofilamentos de cadena

ligera

607684 Hiperqueratosis AD2 35‐48

F 7q11‐q21 HSPB1 Proteína B1 de shock

térmico

606595 Inicia entre 15‐25 años con debilidad muscular, curso

lento.

AD2 35‐48

G 12q12‐q13 Descono

cido

Desconocido 608591 Dificultad progresiva para caminar AD2 35‐48

H/K 8q13‐21.1 GDAP1 Proteína 1 de diferenciación

inducida por gangliósido

607731 Feno�po clínico leve, parálisis de cuerdas vocales,

curso progresivo y/o lento

AR3 35‐48

I/J 1q22‐23 MPZ Proteína cero de mielina 118200 Sordera, pupilas Argyl‐Robertson, desaceleración leve

de VCNM

AD2 35‐48

L 12q24 HSPB8 Proteína B8 de shock

térmico

608673 Inicia de 15‐35 años AD2 Normal

CTM3 o DS MPZ/PMP22/

EGR2

Desconocido 145900 Inicio temprano, más grave que CMT1,

desmielinizante,: “bulbo de cebolla” en biopsia

AD2/AR3 5‐30

CMT4 A 8q13‐q21.1 GDAP1 Proteína 1 de diferenciación

inducida por gangliósido

214400 Feno�po �pico de CMT, atrofia de mano, escoliosis,

parálisis de cuerdas vocales, curso grave

AR3 18‐50

B1 11q22 MTMR2 Proteína 2 relacionada a

miotubularina

601382 Inicio temprano y curso grave. Afectación de nervios

craneales

AR3 15‐17

B2 11p15 SBF2/M

TMR13

Factor 2 de unión a SET 604563 Similar a CMT4B1 más inicio temprano de glaucoma.

Plegamiento anormal de vainas de mielina.

AR3 5‐30

C 5q32 SH3TC2 SH3TC2 601596 Inicia en infancia/adolescencia, escoliosis AR3 24

D 8q24.3 NDRG1 Proteína NDRG1 601455 Sordera neurosensorial, atrofia lingual AR3 5‐30

E 10q21.1‐

q22.1

EGR2 Proteína 2 de respuesta

temprana al crecimiento

607678 Neuropa�a hipomielinizante, disfunción respiratoria,

alteraciones de nervios craneales

AR3 5‐30

F 19q13.1‐

q12.2

PRX Periaxina 145900 Neuropa�a desmielinizante severa, retardo motor AR3 5‐30

G 10q23.2 Descono

cido

Desconocido 605285 Neuropa�a severa con sordera predominantemente AR3 5‐30

H 12p11.21‐

q13.11

FGD4 FRABIN 609311 Escoliosis severa AR3 5‐30

J 6q21 FIG4 FIG4 611228 Inicia en infancia, parálisis rápidamente progresiva,

sin síntomas sensoriales

AR3 5‐30

DI‐CMT A 10q24.1‐

q25.1

Descono

cido

Desconocido 606483 Clínicamente igual a CMT1, con hallazgos patológicos

de mielina anormal y axonopa�a

AD2 25‐50

B 19p12‐13.2 DNM2 Dinamina 2 606482 Neutropenia, reflejos tendinosos normales o

aumentados

AD2 5‐30

C 1p35 YARS Tirosina‐tRNA sintetasa 608323 Feno�po moderado a severo AD2 5‐30

D 1q22 MPZ Proteína cero de mielina 607791 Feno�po variable AD2 5‐30

CMTX 1 Xq13.1 GJB1 Conexina 32 302800 Neuropa�a motora y sensi�va grave, progresiva pero

con largos períodos de meseta sin deterioro evidente

(7‐12% de todas CMT)

Ligada a X 23‐40

2 Xp22.2 Descono

cido

Desconocido 302801 Retardo mental Ligado a X Desco‐

nocido

3 Xq26 Descono

cido

Desconocido 302802 Espas�cidad y signos piramidales Ligado a X Desco‐

nocido

4 Xq24‐q26.1 Descono

cido

Desconocido 310490 Neuropa�a grave, sordera y retardo mental Ligado a X Desco‐

nocido

5 Xq22‐q24 PRPS1 Ribosa‐fosfato

pirofosfoquinasa 1

311070 Hipoacusia neurosensorial, inicio temprano, atrofia

de nervio óp�co.

Ligado a X 30‐38

1 OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man.2AD: Autosómica dominante. 3AR: Autosómica recesiva.4 VCNM: Velocidad de conducción motora de nervio mediano.

Cuadro 1. Tipos de CMT más comunes con sus características clínicas, genéticas, moleculares y electrofisiológicas.



CMTX1: es el segundo tipo más frecuente de CMT(10%), con herencia ligada al cromosoma X, se caracte-riza por ser una neuropatía neurosensorial de moderadaa grave en hombres; mujeres portadoras son; por lo ge-neral, asintomáticas o muestran un fenotipo leve,aunque suelen presentar hipoacusia neurosensorial. Sereconocen 5 subtipos de CMT ligados al cromosoma X25.Los casos recesivos de CMTX se presentan con sordera,retraso mental y encefalomielitis15. Esta entidad es cau-sada por mutaciones en el gen GJB126.

En el cuadro 1 se propone una clasificación máscompleta y detallada de la enfermedad de CMT con basea criterios clínicos, electrofisiológicos y moleculares.

Bases moleculares

A la fecha, por medio de ligamiento genético sehan identificado más de 30 genes asociados a estaenfermedad4,27, expresados tanto en las células deSchwann como en los axones neuronales, que causanfenotipos sobrelapados28, entre ellos PMP22, MPZ, NEFL,GJB1, MFN2 y EGR25.

PMP22: se localiza en el cromosoma 17p11.2-p12y codifica para la proteína 22 de mielina periférica(PMP22), una glicoproteína que consta de 160aminoácidos, con peso molecular de 22 kDa y cuatrodominios transmembrana glucosilados en el extremoamino terminal, cuya función es regular la síntesis demielina, proporcionando principalmente estabilidad y gro-sor a la vaina de mielina. Una duplicación en tandem de1.5 Mb en dicho gen está asociada a CMT1-A29,30.

MPZ: se localiza en el cromosoma 1p3631, codifi-ca para la proteína cero de mielina (MPZ) la cual es unaglicoproteína transmembrana de 29 kDa; es consideradala mayor proteína estructural de mielina del SNP32. Estáconformada por un dominio extracelular, un dominiotransmembrana y un dominio citoplasmático; el domi-nio extracelular es importante para la formación decapas compactas de mielina de células de Schwann.Las mutaciones en el gen MPZ se asocian con CMT1-B33.

NEFL: se localiza en el cromosoma 8p21 y codi-fica para la proteína de neurofilamentos de cadena ligera(NFL), la cual tiene un peso de 62 kDa. Participa de formaimportante en el ensamblaje y mantenimiento de neuro-filamentos, así como en el control del crecimiento ycalibre de los axones mielinizados. Las mutaciones eneste gen son responsables del subtipo CMT2E yCMT1F34,35.

GJB1: localizado en el cromosoma Xq13.1, codificapara la proteína beta 1 de uniones gap llamada conexina32 (Cx32)36,37, la cual es expresada en oligoden-drocitos, SNC y en células de Schwann. Las uniones

gap, permiten la difusión de pequeñas moléculas a tra-vés de las vainas de mielina, por lo que se propone quemutaciones en este gen impiden la comunicación celu-lar normal, dando como resultado disfunción en lamielinización de las células de Schwann. Mutaciones eneste gen han sido asociadas a CMTX138.

MFN2: está localizado en el cromosoma 1p35-p3639. Codifica para la proteína mitofusina 2 (MFN2).Las mitofusinas son GTPasas de membrana mitocon-drial, constituidas por un dominio N-terminal y un dominoC-terminal corto expuesto al citosol. Mutaciones en estegen se asocian a CMT2A33.

EGR2: localizado en 10q22-q23, codifica para unfactor de transcripción llamado proteína 2 de respuestatemprana al crecimiento, con función en la mielinizaciónde nervios periféricos, específicamente en células deSchwann y cuyas mutaciones son responsables del tipoD-CMT40,41.

Manifestaciones clínicas

La enfermedad CMT es un desórden genética-mente heterogéneo con un fenotipo clínico común. Lasprincipales características de CMT son debidas a alte-ración en la neurona motora inferior acompañada designos sensoriales, que en combinación ocasionan unaneuropatía neurosensorial. En el fenotipo clásico, los sín-tomas inician en la primera o segunda década de la vida,con un curso lento y progresivo. Sin embargo, la edad deinicio, progresión y severidad varían dependiendo de laforma de CMT, el gen afectado, así como el tipo de mu-tación42. Los primeros signos son: debilidad y atrofiamuscular con hiporreflexia o arreflexia en extremidadesinferiores. Posteriormente, debido a la cronicidad de laneuropatía motora presentan: pie cavo, dedos en marti-llo, dificultad para caminar y correr, así como marchaequina o steppage. También pueden presentar dis-minución de la percepción del dolor, temperatura opropiocepción en miembros inferiores, mano en garra,temblor en manos, calambres, pies fríos, hiperqueratosisplantar y acrocianosis. Sin embargo, ciertas característi-cas clínicas son difícilmente distinguibles entre formasaxonal y desmielinizante. Los cambios electrofisiológicosson detectables desde la infancia, mostrando una pro-longación de la latencia motora distal en los primerosmeses de vida y más tarde una alteración en la VCN5.

Diagnóstico

El abordaje diagnóstico inicial de CMT requierediferenciar esta patología de otras neuropatías similarescomo ataxias, miopatías distales y neuropatías adquiri-das. Para el diagnóstico clínico y clasificación correcta



del tipo de CMT es fundamental una adecuada anam-nesis, lo cual repercutirá en un adecuado asesoramientogenético y pronóstico de la enfermedad43. La compleji-dad genética observada en CMT requiere de unaevaluación cuidadosa en cuanto a las característicasclínicas y exámenes genéticos a realizar; deben ser con-siderados los siguientes factores: disponibilidad deensayos clínicos, prueba molecular específica y frecuen-cia de mutaciones de novo5.

La aproximación diagnóstica para establecer elsubtipo de CMT requiere la realización de varias pruebas,entre ellas: identificación del tipo de herencia, examenelectrofisiológico, análisis molecular y sólo en casosparticulares debe indicarse la biopsia de nervio43.

En cuanto a la edad de aparición de los cambioselectrofisiológicos, en el caso de CMT1 AD el enlente-cimiento de la VCN motora se detecta entre los 2 a 5años de edad; por lo que, si un adulto joven tiene VCNnormal su riesgo de desarrollar CMT1 es muy bajo; con-trariamente, pacientes con VCN motora anormal tienenaproximadamente el 90% de riesgo de desarrollar el cuadroclínico de CMT. En CMT2 AD, los cambios electrofisio-lógicos concomitantes, se modifican y desarrollan con laprogresión de la enfermedad; de este modo, sólo el 50%de los pacientes CMT2 pueden ser identificados a los20 años de edad5.

Por otro lado, el análisis molecular tiene unafunción esencial en el establecimiento preciso del diag-nóstico. Con los avances en las técnicas genéticas, eldiagnóstico con pruebas invasivas como la biopsia denervio son reservadas para pacientes en quienes losanálisis genéticos no confirman el diagnóstico, por ejem-plo en pacientes con presentación clínica atípica o en losque se sospeche una neuropatía inflamatoria5. EnCMT1A existe un efecto de dosis génica causado por lamicroduplicación en tándem de 1.5 Mb del gen PMP22responsable de 75 % de los casos. La detección de dichaduplicación se realiza buscando marcadores localizadosdentro del sitio duplicado por medio de las técnicas comoRFLP´s44. En los casos en los que se haya descartadola duplicación de PMP22, un origen esporádico y laausencia de transmisión varón-varón, debe investigarsemutaciones puntuales en los genes GJB1 o MPZ. Encasos más raros debe buscarse mutaciones en EGR2,NEFL y LITAF15.

Con respecto a CMT2 (VCN preservada), se debeiniciar con la investigación de mutaciones puntualesde MFN2, ya que constituyen la causa más común deCMT2, con más del 33% de los casos con patrón de he-rencia dominante. El gen GJB1 explica alrededor del 12 %de CMT de tipo desmielinizante y axonal. En seguida, sebuscan mutaciones de MPZ y NEFL si se sospechaun patrón de herencia dominante, o mutaciones en

GDAP1 si es esporádico o recesivo15.En cuanto a CMT4, la mutación más frecuente

ocurre en el gen GDAP1. En una familia italiana este genfue identificado en 10q24.1-q25.1 como responsable deDI-CMT tipo A; de la misma manera en familias de Aus-tralia, Bulgaria y de Norteamérica, se encontraronmutaciones en DNM2 como causa de DI-CMT tipo B. Laforma más común de CMTX es la dominante, causadapor la mutación en GJB115. En la figura 2 se ilustra unaguía de evaluación diagnóstica de CMT.

Figura 2. Guía de evaluación diagnóstica para la enfermedadCharcot-Marie-Tooth.

Tratamiento

La evaluación periódica y el manejo del pacientecon CMT requiere de un equipo multidisciplinario integradopor neurología, genética, fisiatría y ortopedia5,45. Diver-sos tratamientos dirigidos a la enfermedad de CMT hansido propuestos, aunque ninguna terapia específica estádisponible46 y al momento sólo se dispone de tratamien-tos paliativos para la enfermedad5,15. Entre las medidasactuales se encuentran la terapia de rehabilitación seguidade ortesis antiequinas, cirugía ortopédica correctiva45,corsés9, muletas y bastones, así como ejercicios aeró-bicos moderados46. En aproximadamente el 5% depacientes la evolución es tan grave que los pacientesrequieren silla de ruedas45.

Sin embargo, hay un creciente conocimiento de lafisiopatología molecular de este padecimiento, y aunquepocos ensayos clínicos han sido realizados, algunos deellos evalúan factores neurotróficos con resultados pro-metedores. Uno de estos estudios incluyó el uso de



neurotrofina 3 en una pequeña muestra de pacientesCMT1A46.

Estudios moleculares han demostrado múltiplesvías de señalización intra y extracelulares involucradas enla regulación de la mielinización y desmielinización, sinser concluyentes sobre el mecanismo fisiopatológico dela enfermedad; sin embargo, dicho conocimiento ha ori-ginado abordajes terapéuticos aún en proceso deevaluación, como la terapia génica mediante vectores enmodelos o líneas celulares47 o administración de com-plejos vitamínicos con efectos prometedores, aunque demomento sólo en modelos murinos11,48. En este sentido,grupos de expertos han planteado el uso de factores decrecimiento nervioso como el GDNF (por sus siglas eninglés glial derived growth neurotrophic factor), del cualse ha descrito su capacidad para inhibir la apoptosis ypromover la sobrevida de neuronas motoras en modelosanimales49,50, además de su capacidad de restaurarneuronas motoras degeneradas, como una opción tera-péutica más a evaluar en el tratamiento de la enferme-dad de CMT3.

Otros grupos han utilizado un modelo transgénicode ratón que es responsivo a doxiciclina y que permitela represión del gen NEFL mutante, causante de CMT2E,encontrando una reversión del fenotipo neuropático (res-tauración de la inervación muscular) después de 3meses de tratamiento51.

Otro grupo de estudio ha evaluado en modelosanimales mutantes con copias extra del gen PMP22 yfenotipo CMT1A, el uso de moléculas pequeñas que es-timulan la expresión de proteínas chaperonas de choquetérmico (HSP90), encontrado resultados positivos en elmejoramiento y formación de la mielina y de la proteínaPMP22, ofreciendo un potencial terapéutico para el tra-tamiento de neuropatías desmielinizantes52.

Algunos reportes describen también una discretamejoría en pacientes con CMT1B, después del tra-tamiento con corticoides y antioxidantes15,53, así comoen pacientes con CMT tratados con inmunoglobulinasy plasmaféresis46. Por otro lado, es importante para lospacientes con CMT evitar el uso de neurotoxinas comoalcohol y drogas5,15.

En la actualidad, existen investigaciones en faseI y II que evalúan la administración de Coenzima Q-10(CoQ10) y ácido ascórbico como terapias regenerativaspara CMT y otras neuropatías; una de las evaluacionesincluye la administración de CoQ10 a dosis de 300 mgdos veces al día durante 3 meses, observando unareducción significativa de dolor, debilidad muscular y fa-tiga. Otras estrategias terapéuticas evalúan el uso dedosis elevadas de ácido ascórbico en pacientes conCMT1A. El ácido ascórbico se asocia con un efecto po-sitivo sobre la mielinización y mejoría en la evolución

clínica en ratones54; sin embargo, en seres humanos,los estudios clínicos realizados a la fecha en Europa,Australia y Norteamérica no han mostrado beneficiosconsistentes, aunque siguen en proceso estudios a lar-go plazo cuya finalidad es validar estos potencialesnuevos tratamientos, mejorando los ensayos clínicospara obtener un diseño de terapia ideal en la enfermedadde CMT46,55-57.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

La degeneración mielínica desempeña un papelimportante en la aparición de la enfermedad en sus dis-tintas formas clínicas. La regulación del proceso demielinización-desmielinización es compleja, y mutacionesen genes involucrados pueden causar efectos distintosen la célula de Schwann en su interacción con el axón,lo que provoca alteraciones significativas en la fisiologíanerviosa.

La clasificación de la enfermedad de CMT es ex-tensa, compleja y constantemente sometida a cambiosdebido al descubrimiento de nuevas mutaciones engenes asociados. La historia natural de la enfermedadsigue un curso lento y progresivo con heterogeneidadtanto clínica como genética, por lo cual los datos clíni-cos y electrofisiológicos son indispensables para laorientación hacia un diagnóstico oportuno. El poder iden-tificar el subtipo de CMT en los pacientes podría a futuropermitir el desarrollo de estrategias más selectivas enestas variantes de la enfermedad, como la nanotec-nología o terapia génica y de esta manera ofrecer untratamiento personalizado.

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Rodolfo Solís-Vivanco Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Modulación emocional de la memoria: aspectosneurobiológicos

Rodolfo Solís-Vivanco


RESUMEN

La investigación en neurociencia desde hace varias décadas ha confirmado que recordamos mejor aquello que seasoció en su momento con una emoción, en especial si ésta producía estrés. Este trabajo tuvo como objetivorevisar los hallazgos neurobiológicos más relevantes respecto a la modulación que la emoción tiene sobre la memoria.Se reporta el papel primordial de la amígdala, especialmente del núcleo basolateral (NBLA), así como de las hormonasdel estrés noradrenalina y glucocorticoides, sobre la consolidación de eventos emocionales y/o estresantes. Esteefecto facilitador, demostrado en estudios de lesión con animales y neuropsicológicos con humanos, se ha observadotanto en la consolidación y evocación de información en la memoria declarativa, como en la potenciación delcondicionamiento clásico en la memoria no declarativa, y está mediado por cambios funcionales y morfológicosen la amígdala y otras regiones cerebrales, entre las que destaca el hipocampo. Se concluye la importancia deconocer las bases neurobiológicas de este efecto facilitador por sus implicaciones en la generación de trastornospsiquiátricos relacionados con el estrés.

Palabras clave: emoción, estrés, memoria, amígdala.

Emotional modulation of memory: neurobiological findings

ABSTRACT

In the last decades Neuroscience research has confirmed that we are able to remember better those events thatwere associated to an emotion, specially stress. The aim of this work was to review the more relevant neurobiologicalfindings related to the emotional modulation of memory. The amygdala, specifically the basolateral nucleus, has adetermining participation in emotional/stressful events consolidation; stress hormones, noradrenaline andglucocortidoids are also reported. This enhancement, demonstrated in animal studies and neuropsychological humanresearch, has been observed in information consolidation and recall for declarative memory, as well as in the classicconditioning for non-declarative memory, and it is mediated by functional and morphological changes in the amygdalaand other related brain regions, specially the hippocampus. The relevance of knowledge about neurobiological basesof this enhancement effect is concluded due to its implications for psychiatric disorders related to stress.

Key words: emotion, stress, memory, amygdala.


©INNN, 2012

¿ Qué recuerda el lector con más facilidad: la fiestade cumpleaños de la infancia en la que recibió unexcelente regalo o lo sucedido dos semanas más

tarde? Los habitantes de la Ciudad de México quenacieron antes de 1980 quizás puedan reportar condetalle lo acontecido la mañana del 19 de septiembre de

1985, fecha del terremoto que acabó con la vida de milesde personas. Sin embargo, parece mucho más com-plicado que dichos habitantes reporten con el mismodetalle lo que hicieron en la misma fecha pero del añosiguiente. La investigación en neurociencias desde hacevarias décadas ha confirmado que recordamos mejor


Modulación emocional de la memoria: aspectos neurobiológicosArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

aquello que se asoció en su momento con una emoción,en especial si ésta promovía la respuesta de lucha ohuída en el individuo, es decir, si producía estrés. Estetrabajo tuvo como objetivo revisar los hallazgos neuro-biológicos más relevantes respecto a la modulación quela emoción tiene sobre la memoria.

Emoción y consolidación de los eventos

Sin duda las emociones pueden tener un efectodeterminante sobre nuestros recuerdos. Aún cuando latradición dualista generada desde la filosofía griega, pa-sando por Descartes, influyó de manera notable sobrelo que debía ser considerado racional (cognición) y aquelloque pertenecía a las emociones, hoy sabemos que laemoción afecta de manera directa en la que percibimos,planeamos y tomamos decisiones, y desde luego, aque-llo que recordamos y las cualidades con las que lohacemos.

El efecto de consolidación que las emociones tie-nen sobre los recuerdos puede tener una ventajaadaptativa: si quedan bien registrados en la memoriaaquellos eventos, estímulos o personas que proveen debienestar, en siguientes ocasiones se sabrá de maneradirecta qué hacer para lograr dicho bienestar de nuevo.Por el contrario, si lo que queda bien consolidado esaquello que resultó repulsivo, aversivo o amenazante, elorganismo tendrá más probabilidades de sobrevivir o con-servar su integridad la próxima vez que se tope con algosimilar. En la actualidad se sabe que son los recuerdosligados con emociones negativas los que generan mayorreactividad (o arousal) del sistema nervioso, y en con-secuencia son más fácilmente adquiridos y resistentesa extinción, en comparación con aquellos recuerdos liga-dos con emociones positivas1.

Las primeras investigaciones acerca de la modu-lación emocional de la memoria fueron descritas porBrown y Kulik2, quienes encontraron descripciones muydetalladas de ciudadanos norteamericanos a los que seles pregunto qué estaban haciendo y con quién estabanen el momento en que fue asesinado Kennedy. Estosautores denominaron al fenómeno memorias con flash(flashbulb memories) y concluyeron un fenómenoneurobiológico subyacente especial que operaría paraque eventos importantes o impactantes fueran codifica-dos con mayor facilidad y dotar; así a las memorias de“una exactitud extrema y resistente al olvido”3. Poste-riormente, se ha demostrado que este fenómeno no sólomejora el recuerdo del evento particular, sino que poten-cia aspectos contextuales circunscritos a éste. De estaforma, no sólo se potencian los aspectos semánticosdel fenómeno, sino también algunos autobiográficos yepisódicos. Siguiendo con el ejemplo del terremoto de

1985, es probable que las personas que lo recuerdenden cuenta también de qué pasaba en el entorno políticoy público en ese momento, y con mayor facilidad aúnaspectos relacionados con el empleo que tenían entonces,las condiciones familiares en las que se encontraban,etc.

No obstante la evidente capacidad que la mayo-ría de los seres humanos tenemos para generar estas“memorias flash”, la veracidad de sus contenidos ha sidocuestionada. Autores como Winningham, et al 4 han des-cubierto que, a pesar de que los eventos con cargaemocional son recordados con mayor detalle y por tiem-pos más prolongados, la evocación de éstos suelentener una carga importante de errores. Dichos errorespueden deberse principalmente al paso del tiempo, elcual produce un normal y esperado olvido, y por otra par-te, favorece que las vivencias posteriores del sujeto seintegren en la evocación e interpretación del hecho, dandocomo resultado que el sujeto termine generando másbien una reconstrucción del evento. Un ejemplo de loanterior es que, ante los hechos del 11 de septiembrede 2001, la mayoría de los sujetos recuerda la secuen-cia de los dos aviones comerciales impactando a una yotra torre del World Trade Center. No obstante, la imagendel primer avión sólo se obtuvo al día siguiente, lo cuales lógico si consideramos que ese día no había ningunarazón especial para filmar las Torres Gemelas.

Los estudios de eventos como el del World TradeCenter5 y otros significativos para ciudades distintas6-8

han puesto en evidencia que, aunque la memoria deeventos públicos con carga emocional suele ser másdetallada, no cuenta con la exactitud necesaria comopara ser considerada “fotográfica”. Al parecer, el carác-ter emotivo del acontecimiento es lo que genera laseguridad en el sujeto acerca de su recuerdo, más quela exactitud del contenido en sí.

Independientemente de los resultados a que llevanlas investigaciones acerca de la exactitud de recuerdoscon carga emocional, es innegable la influencia potenciadorade las emociones sobre la codificación, almacenamientoy evocación de los eventos, tanto en animales como enhumanos9-11. Retomando las ventajas adaptativas de lamodulación emocional sobre la memoria, los procesos decodificación nerviosa de la información podrían versemejorados por la influencia de procesos fisiológicos

Recibido: 3 junio 2011. Aceptado: 17 junio 2011.

Departamento de Neuropsicología y Grupos de Apoyo, InstitutoNacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco SuárezCorrespondencia: Rodolfo Solís-Vivanco. Instituto Nacional deNeurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez. InsurgentesSur 3877, Col. La Fama, D.F. México E-mail:[email protected]



relacionados con emociones que se produzcan al mismotiempo, con la consecuente facilitación de la transferen-cia de dicha información a la memoria a largo plazo.Actualmente se sabe que, aunque dicha transferenciapuede tomar de horas a días, su almacenamiento esmucho más fuerte, en comparación con información quecarezca de influencia emocional12,13.

Modulación neurohormonal de la memoria

Los procesos fisiológicos antes mencionados y lasestructuras nerviosas responsables de la modulaciónemocional de la memoria han sido fuente de investi-gación a lo largo de varias décadas. Se sabe que a nivelcentral las emociones se relacionan con el funcionamien-to del sistema límbico, principalmente el hipotálamo,corteza cingulada y amígdala. Una de las primeras evi-dencias al respecto fue establecida por Kluver y Bucy14,quienes observaron que la extirpación de estructuraslímbicas a nivel del lóbulo temporal medial (LTM) producíaen monos un síndrome caracterizado por amansamiento,pérdida de miedo, hipersexualidad e hiperoralidad. Estu-dios posteriores con lesión de la amígdala demostraronque esta estructura juega el papel principal en la gene-ración de este síndrome15, así como en la regulación delestrés, sus efectos funcionales y la modulación emocio-nal de la memoria16.

La amígdala está conformada por varios núcleosheterogéneos situados en el LTM. En lo relacionado conla modulación emocional, destacan los resultados obte-nidos estudiando los núcleos basolateral (NBLA) ycentral (NCA) de ésta. El NBLA, considerado como elmás importante para la modulación emocional de lamemoria17, recibe aferencias provenientes de los nú-cleos sensoriales del tálamo y de la corteza sensorial yproyecta al núcleo caudado y el hipocampo18, los cualesse asocian con tipos de memoria y aprendizaje distin-tos19. Estas proyecciones permiten una reactividademocional inmediata ante estímulos de diversa índole, alno tener que ser “valorados” por procesos corticalessuperiores, y por ende más lentos, una cuestión funda-mental si el organismo se encuentra en situacionespeligrosas a las que hay que responder rápidamente “sinpensar mucho”. Por su parte, el NCA recibe una grancantidad de información sensorial a través del NBLA, yes el principal emisor de eferencias amigdalinas. Dichasconexiones se establecen, por la estría términal, con elhipotálamo para una activación del sistema simpático,lo que se traduce en aumento de frecuencia cardiaca,palidez, sudoración, entre otros, así como del eje hipotá-lamo-hipofisiario-adrenal, responsable de la respuestaneuroendócrina de estrés, y con el núcleo accumbens,relacionado con la respuesta de gratificación.

La amígdala también envía proyecciones por la víaamígdalofugal ventral a varios núcleos del tallo cerebral (locuscoeruleus y área tegmental ventral, relacionados con lavigilancia y la activación conductual respectivamente),al núcleo dorsal del tálamo (generando un “bucle” de pro-cesamiento sensorial) y a diversas áreas corticales,como la corteza orbitofrontal (implicada en la interpre-tación cognitiva y regulación de la emoción), la cortezacingulada (partícipe en la experiencia consciente de laemoción y en la detección de disonancias en el entorno)y la corteza prefrontal medial, la cual tiene un efecto in-hibitorio sobre la amígdala3.

El papel de la amígdala sobre la regulación emo-cional de los diferentes tipos de memoria depende deproyecciones neurales directas e indirectas de ésta ha-cia las regiones cerebrales mencionadas, así como desu influencia directa sobre la liberación de neurotrans-misores y hormonas del estrés (noradrenalina (NA) yglucocorticoides principalmente) por medio del ejehipotálamo-hipofisiario-adrenal20, los cuales tienen efectodirecto sobre estructuras asociadas con la consolidacióny almacenamiento de la información (ej. hipocampo yestriado), así como sobre la misma amígdala21-23. Comoejemplo de lo anterior, la lesión de la amígdala en anima-les produce un bloqueo de la respuesta de miedo anteestímulos amenazantes, no sólo a nivel conductual, sinoa nivel hormonal, pudiendo prevenirse en ellos la apari-ción de algunos trastornos funcionales asociados con elestrés. De manera inversa, la estimulación electrofisio-lógica de la amígdala produce respuestas de miedo yagitación3.

La modulación neurohormonal sobre los recuerdosha sido identificada en especial en dos tipos de memo-ria: declarativa y no declarativa. La primera, tambiéndenominada explícita, codifica información acerca deacontecimientos biográficos y sobre el conocimientode los hechos3. Para la neuropsicología es la memoriasobre la que, al menos los humanos, podemos dar cuen-ta, por lo que se le señala como la memoria conscienteo memoria del qué. Por su parte, la memoria implícita ono declarativa, se caracteriza por su automatismo, porlo que no se requiere un acto intencional para su adqui-sición ni para su recuerdo. A diferencia de la memoriadeclarativa, la cual puede trabajar con contenidos adqui-ridos inmediatamente, la memoria implícita requiere dela práctica o repetición de los contenidos, y se le ha de-nominado la memoria del cómo24.

Emoción y memoria declarativa

La influencia de las emociones sobre la memoriadeclarativa ha sido demostrada en estudios con anima-les y humanos en los que la amígdala y/o las hormonas



del estrés están involucradas, y en los que se pone aprueba la capacidad de codificación o evocación delmaterial emocional presentado. En la actualidad seatribuye al NBLA un papel de potenciación de la memo-ria declarativa cuando la información contiene una cargaemocional importante25. Por lo tanto, la activación dela amígdala sería la responsable del fenómeno “memo-ria con flash” descrito antes, facilitando los procesos deconsolidación de los contenidos de este tipo de memo-ria. Los estudios con animales han mostrado de maneraglobal que la inhibición del NBLA reduce la “fuerza” conla que se genera el recuerdo con carga emocional, perono impide su formación, y que la lesión al NBLA retrasala rapidez con la que se aprende a evitar situacionesaversivas. Lo anterior refuerza los estudios que indicanque es la propiedad estresora o activante del estímulo,y no su valencia (agradable o desagradable), la que de-termina la par ticipación de la amígdala para laconsolidación de material emocional21,26.

Las experiencias emocionales no sólo comprome-ten el funcionamiento de la amígdala, sino que generancambios morfológicos en ella. El estrés, en especial elcrónico, genera cambios en las sinapsis y arborizacióndendrítica del NBLA, que se acompañan de aumento dela ansiedad27,28 y consolidación del condicionamiento almiedo29. Estos cambios estructurales en el NBLA per-sisten aun cuando el estrés termina, a diferencia delhipocampo y corteza prefrontal, en los que el efecto esreversible23.

Los estudios neuropsicológicos también han mos-trado evidencia de la potenciación de la amígdala sobrela memoria30, aunque la dificultad de encontrar personascon lesiones específicas de esta estructura sin involu-crar a otras, como el hipocampo (imprescindible para lageneración de memorias nuevas), es elevada. Cahill, etal 31 tuvieron la oportunidad de estudiar un caso delesión específica de amígdala en un paciente con el sín-drome de Urbach-Wiethe, una condición congénita quese caracteriza, entre otras alteraciones, por la calcifica-ción selectiva de ambas amígdalas. Estos autoresencontraron que el paciente mostraba la misma exacti-tud en la retención de imágenes sin contenido emocionalpresentadas días antes en comparación con sujetossanos, pero tenía deficiencias en recordar imágenes concarga emocional importante, también en comparacióncon sujetos sanos, los cuales recordaron una mayor can-tidad de imágenes de este tipo en comparación con lasimágenes neutras. Es decir, en el paciente no existía lapotenciación emocional de la memoria dada por la amíg-dala. Otros estudios han mostrado que los pacientescon síndrome de Urbach-Wiethe también muestran dete-rioro en la evocación y reconocimiento de palabras ehistorias con contenido emocional32-34. Esto coincide con

estudios de pacientes con lobectomía temporal, los cua-les no muestran este efecto de consolidación, sino quepresentan tasas de olvido similares para material emo-cional y neutral35. Otros estudios han mostrado que lospacientes con lesión en amígdala conservan la capaci-dad para recordar preferentemente material emocionalcon valencia afectiva (agradable o desagradable),aun cuando ésta no produzca activación (arousal), en es-pecial cuando la lesión ocurre en etapas tardías de lavida36.

La actividad de la amígdala también tiene efectosinmediatos sobre la propia codificación del material, yque se ha atribuido a la participación de la atenciónsobre la memoria en humanos, es decir, la atención esotra función que se ve comprometida ante eventosemocionales o estresantes37. De acuerdo con LaBar yCabeza21, la participación de la atención garantiza queaquellos elementos destacados de los eventos estre-santes sean preferentemente retenidos en la memoria,lo cual confiere ventajas adaptativas. Los pacientes conlesiones en amígdala no logran enfocar su atención so-bre elementos esenciales presentados en materialnarrativo audiovisual que describe eventos estre-santes38.

Estudios con neuroimagen han confirmado la par-ticipación decisiva de la amígdala sobre la modulaciónemocional de la memoria. Se ha encontrado que el gradode activación amigdalina durante la codificación de ma-terial con carga emocional predice el grado de exactitudde la evocación posterior de éste39,40. Estudios con porresonancia magnética funcional (RMf) confirman los da-tos anteriores, asociando el grado de actividad de laamígdala con la exactitud en la codificación y evocaciónde imágenes emocionales, así como con el reporte sub-jetivo de grado de activación emocional producido poréstas41, y con diferencias en los patrones de activaciónentre hombres y mujeres42,43.

Como se dijo antes, la influencia de la amígdalasobre la memoria está fuertemente relacionada con suparticipación en la liberación de NA y glucocorticoides,los cuales a su vez tienen efecto potenciador sobre ella,en especial sobre el NBLA. Actualmente se sabe que lashormonas del estrés participan, por medio de la activi-dad noradrenérgica, en la consolidación de eventosestresantes o activadores, pero no en la de eventos neu-tros44-46.

La influencia de la NA sobre la consolidación derecuerdos emocionales, especialmente los negativos, haquedado demostrada en experimentos que muestran queésta es liberada ante descargas eléctricas47 y que laadministración de agonistas ß-adrenérgicos en la amíg-dala es capaz de potenciar la memoria en muchaspruebas de aprendizaje en animales46, mientras que la



administración de antagonistas ß-adrenérgicos deterio-ra la consolidación de la información48. Otros autoreshan demostrado que, tras administrar antagonistas ß-adrenérgicos (propranolol) en humanos sanos, éstosmuestran menor capacidad para recordar eventos o es-tímulos estresantes o con carga emocional negativa49,50.De manera inversa, la administración de agonistas paraestos receptores (yohimbina) promueve dicha reten-ción45,51. Se ha propuesto que la NA podría tener unefecto inhibidor en la mayor parte de la NBLA, pero ex-citador en un grupo reducido de neuronas especializadasen la consolidación de la memoria, con el fin de dismi-nuir la relación señal-ruido23.

Adicionalmente, la NA modula la actividad de otrosneurotransmisores sobre la consolidación de la informa-ción, por ejemplo, inhibiendo la actividad de GABA, lacual es inhibitoria de este proceso y tiene una relacióninversa con la conducta de tipo ansioso en animales52,53.La NA ha demostrado suprimir la inhibición GABAérgicade proyecciones neuronales en la amígdala lateral, pro-moviendo la inducción de potenciación a largo plazo(PLP) en las sinapsis tálamo-amígdala54.

La reducción de la actividad GABAérgica asocia-da con estrés podría facilitar la consolidación de lamemoria promoviendo la hiperexcitabilidad neuronal y elaumento de la plasticidad en sinapsis excitatorias enel NBLA55. La NA también promueve la plasticidadsináptica glutamatérgica en el NBLA y el hipocampo56, 57.

Los estudios neuropsicológicos y de neuroimagenhan confirmado la participación de la amígdala y la ac-tividad adrenérgica sobre la memoria de eventos(palabras o imágenes) con carga emocional, dado que eldecremento en el recuerdo de este tipo de estímulos enpacientes con lesión en la amígdala es similar a sujetossanos a quienes se les ha administrado ß-bloqueado-res33-35,58,59. La amígdala también muestra reducción ensu actividad durante la codificación de material emocio-nal por la administración de propranolol60,61, acompañadade reducción en la actividad hipocampal durante la evo-cación de dicho material60.

Los glucocorticoides también han mostrado unefecto potenciador sobre la consolidación de eventosemocionales62, demostrado por estudios que inhibenla acción de glucocorticoides por medio de antagonistaspara sus receptores63 o que inhiben genéticamente laexpresión de dichos receptores64, encontrando en am-bos casos un decremento en el aprendizaje. El efecto delos glucocorticoides requiere de la actividad noradre-nérgica inducida por estrés65 para lograr su efectoconsolidante sobre la memoria de eventos activadores,tanto en animales como en humanos33,49,66,67. Se haobservado que la evocación de información con conteni-do estresante se ve afectada de manera negativa por el

estrés o administración de glucocorticoides68, aunque esteefecto es temporal69, y que el efecto del estrés sobre elhipocampo puede ser adaptativo o desadaptativo depen-diendo del nivel de éstos70. La consolidación en lamemoria de estímulos tanto apetitivos como aversivosse ve bloqueada por la supresión adrenocortical, ymejorada por la administración de agonistas de recepto-res de glucocorticoides en el NBLA y el hipocampo66,71,72.Asimismo, las lesiones por neurotoxicidad al NBLA im-piden la mejora mnésica asociada con administraciónsistémica de glucocorticoides73,74.

Adicional a los estudios conductuales, la modula-ción de los glucocorticoides sobre la memoria haquedado demostrada también por estudios electrofisio-lógicos en donde se encuentra que estas hormonaspueden promover, en niveles óptimos, un efecto de PLPen el hipocampo75. Niveles bajos o altos de glucocor-ticoides, de manera inversa, interfieren con la PLP, conun efecto de U invertida similar al de la adrenalina. Dehecho, se ha demostrado que niveles muy altosde glucocorticoides no sólo obstaculizan la PLP, sino quepromueven un efecto de inhibición en las conexionessinápticas del hipocampo, denominado depresión a lar-go plazo (DLP)76 o franca muerte neuronal70,77.

El estrés y altos niveles de glucocorticoides tam-bién afectan la memoria de trabajo78-81, y este efectopodría ser dependiente de las interconexiones entre elNBLA y corteza prefrontal78.

Lo anterior coincide con estudios en humanos,que indican que el estrés psicosocial o los glucocorticoi-des afectan la evocación de estímulos emocionales/activantes, en especial en contextos de evaluaciónestresantes68,82,83. Asimismo, los niveles altos crónicosde cortisol en adultos mayores se asocian con disminu-ción del volumen hipocampal y alteraciones en lamemoria declarativa, incluso para estímulos neutrales84.

Aunque la mayor parte de los estudios muestranun efecto potenciador de los glucocorticoides paraestímulos emocionales, otros han encontrado que esteefecto existe también para la evocación de estímulosneutros85, o efectos con dirección opuesta86,87.

A las relaciones interdependientes entre hormonasdel estrés y amígdala deben sumarse las conexionesque esta estructura establece con otras en la consoli-dación de eventos con carga emocional. La estimulaciónnoradrenérgica del NBLA en dosis que promueven la con-solidación de material emocional, promueve laplasticidad sináptica en hipocampo88 y conexionescorticoestriatales89. Otros estudios indican que la acti-vidad del NBLA influye sobre la efectividad de laconsolidación asociada con la actividad de otras regio-nes, como la corteza entorrinal90, corteza insular91,corteza anterior cingulada92 y corteza prefrontal93.



Las relaciones funcionales entre amígdala ehipocampo parecen ser de especial relevancia para laconsolidación de eventos emocionales94,95. La evocaciónde información emocional induce mayor actividad yconexión entre la amígdala y el hipocampo, en compa-ración con la evocación de información neutral96,97. Lasregiones anteriores parahipocampales se activan másante estímulos emocionales, mientras que las regionesposteriores ante estímulos neutrales98.

La interacción mencionada entre amígdala ehipocampo para la regulación y consolidación de estímu-los emocionales ha quedado también demostrada enpacientes con epilepsia del lóbulo temporal, en los quese observa una correlación inversa entre el grado de es-clerosis de la amígdala izquierda y el grado de activaciónhipocampal durante la codificación de estímulos emocio-nales. Sorprendentemente, este fenómeno se acompañade una activación aumentada “compensatoria” en elhipocampo derecho, y la severidad de la patología enel hipocampo izquierdo produce un efecto análogo en laamígdala99. Las relaciones funcionales entre amígdala ylóbulo temporal medial se extienden no sólo a una me-jor codificación de estímulos emocionales, sino a suevocación, incluso en casos de eventos autobiográficoslejanos21.

Emoción y memoria no declarativa

La modulación emocional sobre la memoria tam-bién ha quedado demostrada en el tipo no declarativo oimplícito, por medio de experimentos que utilizan mode-los de condicionamiento al miedo, un tipo específico decondicionamiento clásico100 en el que un estímulo quenaturalmente produce una respuesta visceral yconductual (estímulo incondicionado, EI) es pareado re-petidamente con un estímulo neutro (EN), dando comoresultado que al paso del tiempo el segundo evoquela respuesta correspondiente al EI, por lo que se convierteen un estímulo condicionado (EC). En la variante decondicionamiento al miedo, un EN es pareado con un EIque naturalmente desencadena la respuesta del ejehipotálamo-hipofisiario-adrenal, es decir, es un estímulonaturalmente estresante. Cuando el condicionamientose ha dado, el ahora EC, que puede ser el contexto es-pacial, un sonido, etc., evoca la respuesta fisiológica deestrés.

Los estudios de condicionamiento al miedo reali-zados con animales han encontrado que la lesión delNBLA y del núcleo lateral de la amígdala (NLA) impideque se establezca dicho aprendizaje101,102. Esto se veapoyado por el hecho de que el NLA integra informaciónsensorial y nociceptiva, por lo que se ha propuesto queestablece antes que otra región cerebral la liga entre EI

y EC103, y por los resultados de estudios electrofisioló-gicos que indican una participación sincronizada deamígdala, hipocampo y corteza en el condicionamientoal miedo104.

Al igual que con los resultados de memoriadeclarativa, la administración de agonistas de recepto-res de glucocorticoides mejora la consolidación delcondicionamiento al miedo, mientras que la administra-ción de antagonistas la decrementan105,106. Por su parte,se ha observado que la fuerza con la que se consolidael condicionamiento al miedo va en estrecha relacióncon la intensidad del estímulo aversivo, y éste a suvez, con los niveles de glucocorticoides liberados107, loque demuestra que a mayor liberación de estas hormo-nas, mayor consolidación del aprendizaje.

Los estudios con humanos que han estudiado elcondicionamiento al miedo sugieren resultados similaresen pacientes con el síndrome de Urbach-Weithe y enotros a los que les fue removida la amígdala duranteneurocirugía. Estos pacientes no muestran condiciona-miento al miedo ni respuesta de sobresalto asociada aéste, aun cuando la memoria declarativa del aparea-miento entre EN y EI resulta intacta108-112.

Estos resultados han sido confirmados por estu-dios con IRMf en sujetos sanos utilizando como ECcaras neutras, en los que, tras el condicionamiento, es-tos estímulos producían la activación de la amígdala, auncuando se sabe que las caras neutras no generan estaactivación de forma natural. Igualmente, esta técnica hamostrado en sujetos sanos una activación de la amígdalaante caras que denotan miedo o enojo, aun cuando elsujeto no se haya percatado de éstas113-117. Lo anteriorcoincide con estudios de doble disociación que indicanque, mientras que la amígdala es esencial para la adqui-sición del condicionamiento al miedo, la integridad delhipocampo es imprescindible para el restablecimientode éste tras la extinción tanto para animales118 comopara humanos119.

De acuerdo con LeDoux120, la participación dela amígdala para la formación del condicionamiento almiedo se ve evidenciada por el hecho de que el fenómenode PLP puede producirse in vitro en la amígdala, que elprocesamiento tanto de EI y EC puede darse de maneraconvergente en ella, y que el condicionamiento al miedopuede ser afectado si se inyectan antagonistas deNMDA (los cuales impiden la PLP) en las vías sensoria-les que proyectan a la amígdala.

La amígdala humana también participa en laextinción del miedo115,121 a través de conexiones recí-procas con la corteza prefrontal medial y la cortezacingulada, las cuales eliminan las reacciones de miedocuando éstas ya no son necesarias21, 122.



CONCLUSIONES

Los eventos con carga emocional se recuerdanmejor, incluyendo aspectos episódicos y autobiográficoscircunscritos a éstos. La amígdala, en especialel NBLA, tiene un papel potenciador y facilitador para laconsolidación en la memoria de los eventos con cargaemocional o estresante. Dicho papel se da gracias a laparticipación de la noradrenalina y glucocorticoides,los cuales favorecen cambios funcionales y morfológicossobre ésta y otras regiones, como hipocampo, derivadosde la exposición a estrés. El efecto del estrés se da tantoen memoria declarativa, en la codificación y evocacióndel evento, como en no declarativa, en la facilitación delcondicionamiento al miedo. Estos resultados se hanobservado tanto en estudios experimentales con anima-les, como en neuropsicológicos y de neuroimagen enseres humanos. Los resultados apoyan la hipótesis dela modulación de la memoria, la cual postula que el mejorrecuerdo a largo plazo de eventos estresantes, en com-paración con eventos neutros, refleja la actividadmoduladora de la amígdala sobre los procesos de con-solidación llevados a cabo en el LTM (hipocampo) através de la activación de hormonas del estrés123.

Las relaciones funcionales entre la amígdala yotras regiones cerebrales, como el hipocampo y la cor-teza prefrontal, para la consolidación de los eventosemocionales tienen implicaciones decisivas para com-prender mejor el efecto que el estrés agudo y crónicopuede tener sobre los procesos cognitivos en general, ymnésicos en particular. Estas relaciones también debe-rán ser investigadas a profundidad por su importancia enel desarrollo de trastornos psiquiátricos generados oagravados por estrés, como es el caso del trastorno porestrés postraumático y otros trastornos de ansiedad,depresión o esquizofrenia.

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Alma María Medrano-Hernández Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Medicina personalizada: hacia un nuevo modelo en lapráctica médica

Alma María Medrano-Hernández

Tema selecto

RESUMEN

La medicina desde sus inicios se ha caracterizado por evolucionar conforme incrementa el conocimiento del complejosalud-enfermedad-paciente. Hoy nos encontramos viviendo la transición hacia la medicina personalizada al poder, enocasiones y circunstancias específicas, establecer la susceptibilidad de padecer una enfermedad determinada einiciar desde la prevención el abordaje de la misma. Existen diversas definiciones las cuales se basan en la adecuacióndel tratamiento médico a las características individuales del paciente. Dicho modelo se fundamenta en la individua-lidad de la secuencia genética de cada uno de los individuos de la especie humana. Las características másimportantes de éste modelo son personalización, predicción, prevención y participación. Los beneficios de aplicar estametodología radican en la prevención-detección temprana de las enfermedades, la posibilidad de seleccionar eltratamiento y dosificación óptimos para cada paciente, incrementar la adherencia terapéutica, disminuir efectosadversos, incrementar la calidad de vida y reducir costos totales de la atención de la salud.

Palabras clave: medicina personalizada, polimorfismos, personalización.

Personalized medicine: toward a new model in medical practice

ABSTRACT

The evolution of medicine is a constant and today we are living the transition to the personalized medicine. There isno a unique definition but all of them are based on the individualization of the treatment to a specific patient. Thisindividualization is based on the genetic sequence that each individual has. The principal characteristics of thismodel is the personalization, prediction, prevention and the patient participation, which benefits the patient by earlydetection of disease, as well as the possibility to choose the correct treatment with the correct dosification,increase the therapeutic adherence, prevent adverse effects, increase the life quality and reduce the total cost ofhealth attention.

Key words: personalized medicine, polymorfism, personalization.


©INNN, 2012

a medicina desde sus inicios se ha caracterizadopor evolucionar conforme incrementa el cono-cimiento del complejo salud-enfermedad-paciente.

En el sigo XX la investigación se centró el entendimientoy adecuado diagnóstico de enfermedades; en el presentesiglo los avances biotecnológicos, así como la emergenciade ciencias como la genómica, proteómica, bioinfor-mática, micro y nanotecnología han permitido entenderque la relación paciente-genoma-ambiente-enfermedad nopuede ser olvidada para abordar desde diversos ángulos

LRecibido: 3 octubre 2011. Aceptado: 13 octubre 2011.

Correspondencia: Alma María Medrano-Hernández. Himalaya57 Lomas Verdes 4ta sección, Naucalpan Estado de México.E-mail: [email protected]

requeridos a cada paciente iniciando con la prevención yculminando con el diagnóstico-tratamiento-seguimientoadecuado para el individuo1-3. Con lo anterior hoy podemosafirmar que nos encontramos viviendo la transición haciala medicina personalizada al poder, en ocasiones y


Medicina personalizada: hacia un nuevo modelo en la práctica médicaArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

circunstancias específicas, establecer la susceptibilidadde padecer una enfermedad determinada e iniciar desdela prevención el abordaje de la misma1-6.

Existen diversas definiciones del modelo de aten-ción personalizado, sin embargo todas concuerdan enque se trata de la adecuación del tratamiento médico alas características individuales del paciente al existir laposibilidad de clasificar a los individuos en subpobla-ciones, permitir realizar intervenciones relacionadas conla prevención resultando en la disminución del costo dela atención a largo plazo; en caso de enfermedad poderafinar el diagnóstico e implementar el mejor tratamientocon el fin de mejorar la efectividad del mismo y disminuirefectos adversos al clasificar al paciente en alguno delos subgrupos determinados genéticamente7,8. Dichode otra manera es dar el mejor tratamiento a la perso-na adecuada en el momento óptimo9.

Dicho modelo se fundamenta en que cada pacien-te es diferente debido a la individualidad de la secuenciagenética que, aunque es idéntica entre humanos en un99.9%, el 0.1% restantes se predispone o protege de lapresencia de una enfermedad determinada10-12. Losresponsables de esta diferencia se denominanpolimorfismos como los SNPs (polimorfismos de un sólonucleótido; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp), peque-ñas inserciones/deleciones, secuencias repetitivas(micro y mini satélites; variaciones en el número decopias conocidas como CNV)10.

Las características más importantes de éstemodelo de medicina son personalización, predicción, pre-vención y participación1,4,13,14. Lo anterior sin perder lamedicina basada en la evidencia, ya que ahora la eviden-cia es personalizada9,10. El cambio a éste modelo demedicina trae beneficios como la prevención-deteccióntemprana de las enfermedades, posibilidad de seleccio-nar el tratamiento y dosificación óptimos para cadapaciente, incrementar la adherencia terapéutica, dismi-nuir efectos adversos, incrementar la calidad de vida yreducir costos totales de la atención de la salud14,15.

Es posible determinar la susceptibilidad a padecerenfermedad en una etnia determinada mediante el aná-lisis de los polimorfismos identificados como de riesgoya que individuos de una misma etnia comparten entreel 15 al 20% de los polimorfismos10,11,14 lo cual explicapor que los resultados referentes a la asociación con ries-go de enfermedad no se debe extrapolar de una etnia aotra sin haber validado los resultados en la segunda. Hayque hacer notar que el riesgo resultado de la secuenciadel genoma se trata sólo de una aproximación, ya que el am-biente puede variar favoreciendo o no la presenciade una enfermedad determinada.

La medicina personalizada no es sinónimo demedicina genómica, sólo es una herramienta requerida

en la personalización1 con el fin de individualizar el plande salud/tratamiento del paciente realizado por elbinomio médico-paciente en el cual se establecen metascon miras a mejorar el estado de salud y prevenir enfer-medad, o bien para disminuir las consecuencias de lamisma16.

Existen diversos retos alrededor de la medicinapersonalizada como la propiedad intelectual alrededor deldesarrollo de tecnología y análisis de datos, particula-ridades en la legislación y regulación sanitaria de cadapaís, posición que adopten los seguros médicos anteésta información, derecho a la privacidad y confiden-cialidad8. En la actualidad no existe legislación u órganoregulador por lo que en el 2004, se creó The PersonalizedMedicine Coalition con el objetivo de educar al públicoy proponer legislaciones que regulen éste modelo7.

La investigación no es ajena a éste cambio y ten-drá como resultado mejorar la identificación de factorespredisponentes genéticos y/o ambientales9. En el áreafarmacológica será indispensable contar con perfilesgenéticos de los sujetos estudiados de tal forma quese pueda realizar subgrupos y definir el tratamiento17, yaque una misma hipótesis debe de ser evaluada en diver-sas subpoblaciones clasificadas genéticamente, lo querequiere cambio y re-estandarización de la metodologíaque permita evaluar incluso fenotipos intermedios.

En la actualidad una de las áreas en las cuales seha progresado más en la relación paciente-genéticaes en la oncología al estarse incorporando per filesde expresión en el cuidado del paciente18. Dentro del área delas neurociencias se puede emplear la determinacióndel alelo HLA-B*1502 en pacientes tratados con carba-mazepina ya que ha sido relacionado con reaccionesdermatológicas severas; GeneSightRx (evalúa a losgenes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, SLC6A4, 5HTR2Aasociados con el metabolismo de 26 psicotrópicos) obien PhyzioType PIMS (variantes en 50 genes implicadosen el riesgo de síndrome metabólico inducido porpsicotrópicos)17.

Con forme pasan los días la información sobre larelación gen-ambiente-enfermedad va aumentando deforma vertiginosa y como clínicos es importante dar se-guimiento de toda esta nueva información para que ensu momento, pueda ser aplicada al paciente y poderofrecerle los beneficios mencionados con antelación.

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Esclerosis tuberosaArch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Esclerosis tuberosa

Felipe Padilla-Vázquez1, Rafael Mendizábal-Guerra1, Arturo Ayala Arcipreste1, RubénAcosta-Garces1, Gustavo Melo-Guzmán2, Ivonne Rosas-Mora3

Reporte de caso

RESUMEN

La esclerosis tuberosa fue reportada en 1880 por Desire Maloire Bourneville. La asociación entre lesiones cerebrales,renales, cardiacas y dermatológicas fue reconocida en 1905, formando así la triada de Vogt: epilepsia, retrasomental y adenoma sebáceo. El 85% de niños y adolescentes con esclerosis tuberosa presentan complicaciones delsistema nervioso central (SNC), en las que incluyen epilepsia, trastornos cognitivos, cambios del comportamientoy autismo. Generan también lesiones cerebrales como tubers corticales, nódulos subependimarios, astrocitomassubependimarios y anomalías de la sustancia blanca. La esclerosis tuberosa, es una enfermedad genética, autosómicadominante, con defectos en la producción de hamartina (TSC1) en el locus del cromosoma 9, y de tuberina (TSC2)en el locus del cromosoma 16, estas tienen un efecto inhibidor en las células de crecimiento. En el siguienteartículo, se reportan 3 pacientes con esclerosis tuberosa, y posteriormente se realiza la revisión de tal patología.

Palabras clave: esclerosis tuberosa, astrocitoma subependimario, Bourneville, hamartina.

Tuberous sclerosis

ABSTRACT

The first descriptions of tuberous sclerosis were reported in 1880 by Desire Maloire Bourneville, who determinatesthereafter the descriptions of the cerebral patology and the neurologic signs. It was until the beginnings of the XXcentury that were aquisited more imagine and clinic information about the tuberous sclerosis. The association ofcerebral, renal, cardiac and dermatologic damages was recognized in 1905, making that way the Vogt triads, thatconsists of epilepsy, cognitive alterations and behavior changes. They generate cerebral disorders like corticaltubers, subependimarious nodules, subependimarious astrocytoms and white substance anomalies. The tuberoussclerosis is a genetic disease, with defects in the production of hamartin (TSC1) in the locus of chromosome 9, andof tuberin (TSC9) in the locus of chromosome 16. The hamartin and tuberin have an inhibitor effect in the growingcells. We reported 3 cases with tuberous sclerosis, a 7 years boy who has uniquely sebaceous adenoms andsubependimaria astrocytoma, a 31 years old woman who presents sebaceous adenoms, large evolution seizuresand subepedimarious astrocytoma, and 35 year old man who presents seizures, sebaceous adenom and psychomotordeficit.

Key words: tuberous sclerosis, subependimary astrocytoma, Bourneville, hamartin.


©INNN, 2012

as características de las lesiones en piel sedescribieron por primera vez en 1835, por PierreFransois Olive, el cual publica un atlas de ilustra-

ciones en donde reporta un caso con múltiples pápulaseritematosas angiofibromas faciales los cualesse denominaron erróneamente adenomas sebáceos.

L El 25 de marzo de 1862, Friedrich Daniel VonRecklinghausen, presenta en la Sociedad de Obstétriciade Berlín los hallazgos patológicos de un neonato quienfallece a las pocas horas de nacimiento en donde encon-tró lesiones cardiacas y escleróticas en el encéfalo sinhacer la asociación de estas dos patologías.


Felipe Padilla-Vázquez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Las primeras descripciones de esclerosis tubero-sa cerebral fueron reportadas en 1880 por DesireMaloire Bourneville, quien determinó después las descrip-ciones de la patología cerebral y signos neurológicos.Fue hasta inicios del siglo XX en que se obtuvo más in-formación imagenológica y clínica sobre la esclerosistuberosa. La asociación entre lesiones cerebrales, rena-les, cardiacas y dermatológicas fue reconocida en 1905,formando así la triada de Vogt, la cual consiste en epi-lepsia, retraso mental y adenoma sebáceo. Cerca del85 % de niños y adolescentes con esclerosis tuberosapresentan complicaciones del sistema nervioso central,en las que incluyen epilepsia, trastornos cognitivos, cam-bios del comportamiento, autismo, que generan tambiénlesiones cerebrales como tubers corticales, nódulossubependimarios, tumores de células gigantes sube-pendimarias y anomalías de la sustancia blanca. Laesclerosis tuberosa, es una enfermedad genética,autosómica dominante, con defectos en la producciónde hamartina (TSC1) en el locus del cromosoma 9, y detuberina (TSC2) en el locus del cromosoma 16. Lahamartina y tuberina, tienen un efecto inhibidor enlas células de crecimiento.

La esclerosis tuberosa genera defectos en elcitoesqueleto celular, con alteraciones en la adhesióncelular, procesos de crecimiento y migración celular.

Presentación de casos

Caso 1: masculino de 7 años de edad, quien pre-senta céfalea, de tipo opresiva, generalizada, asociadacon vómito, naúseas, amaurosis bilateral transitoria e in-capacidad para la marcha. A la exploración física, con IQdentro de rangos normales, hay presencia de pápulasrojizas en dorso nasal y en región paranasal de 0.2 a 0.3cm, en cuello presenta 2 lesiones de 0.5 cm, rojizas,supraclaviculares derechas. En región torácica, se ob-serva una lesión hipocrómica con bordes regulares, sinelevaciones. En la exploración cardiológica se encuentrasoplo holosistolico, con foco mitral. Abdomén se encuen-tra con lesión hipocromíca de 2.4 x 3 cm, paraumbilicalizquierda. En extremidad inferior derecha con lesiónhipercromíca en región pretibial, lineal, de 12 x 6 cm.

Neurológicamente, funciones mentales adecua-das para su edad, desarrollo psicomotor normal. Fondode ojo se encuentra con papiledema, se observa en re-tina izquierda lesión con bordes elevados, amarillenta,compatible con hamartoma, con macula y disco ópticonormal, ausencia de pulso venoso, relación arteria vena1:2 bilateral, resto de nervios craneales sin alteraciones.

Se realizan posteriormente estudio de ecocardio-grama, tomografía computada de abdomen descartandootras lesiones cardiacas, renales, entre otros figura 1,2 y 3.

Se realiza resección tumoral por vía transcallosaanterior con resultado histopatológico de astrocitomasubependimario.

Caso 2: femenino de 31 años de edad, quien pre-senta cefalea, asociada con náuseas y presencia decrisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas. A laexploración física, IQ en rangos normales, se encuentra

Recibido: 13 abril 2011. Aceptado: 27 abril 2011.

1Médico Residente de Neurocirugía del Hospital Juárez deMéxico, Jefe de Servicio de Neurocirugía del Hospital Juárezde México. Médicos Adscritos al servicio de Neurocirugía delHospital Juárez de México, 2Médico Adscrito del Hospital 20de Noviembre. Medico General, egresada de la U.A.T. 3MédicosAdscritos al servicio de Neurocirugía Correspondencia: FelipePadilla Vázquez. Av. Instituto Politécnico Nacional No. 5133,Col. Magdalena de las Salinas, Deleg. Gustavo A. Madero,07760, México, D.F. E-mail: [email protected]

Figura 1. Pápilas rojizas en dorso nasal y en región paranasal de0.2 a 0.3 mm.

Figura 2. TAC de cráneo en donde se obser va astrocitomasubependimario con invasión intraventricular y obstrucción delsistema ventricular.



con presencia de pápulas rojizas en dorso nasal, rojizas,fibromas periungueales y lesión hipocromíca paraum-bilical de 2x1 cm. Neurológicamente, funcionesmentales conservadas. Fondo de ojo se encuentra conpapiledema, con disminución de excavación fisiológica,disminución de pulso venoso, relación arteria vena 1:1bilateral, nervios craneales sin alteraciones.

No hubo evidencia de lesiones en otros órganosfigura 4.

Figura 4. RM de cráneo, FLAIR, en donde se observa lesión en IIIventrículo con diagnóstico de astrocitoma subependimario.

Figura 5. TAC de cráneo en donde se obser va astrocitomasubependimario intraventricular.

Figura 6. Pápulas de color café en brazo derecho de 0.3 a 0.4 mm.

Figura 3. Fondo de ojo, en donde se encuentra papiledema; asímismo, lesión con bordes elevados, amarillenta, compatible conhamartoma, con mácula y disco óptico normal.

Caso 3: masculino de 35 años de edad, con his-torial de crisis convulsivas tonico-clonicas generalizadasy retraso psicomotor leve. A la exploración física, se en-cuentra presencia de pápulas rojizas en dorso nasal yen región paranasal, con lesiones rojizas, las cuales pre-sentan además lesiones de este tipo con diámetro de Figura 7. Pápulas de color rojizas en dorso nasal, de 0.4 mm.



0.4 mm en región axilar bilateral. Presentan; asimismo,lesiones acrómicas en el brazo derecho y en regiónescapular.

Neurológicamente, con retraso psicomotor. Fondode ojo se encuentra con papiledema, con mácula y discoóptico normal, ausencia de pulso venoso, relación arte-ria vena 1:2 bilateral. Se realiza TAC de cráneo encontrandoastrocitoma subependimario figura 5, 6, 7 y 8.

ditaria caracterizada por formación de hamartomaslos cuales se originan en sistema nervioso, en piel, riño-nes y región oftálmica.

Tiene una incidencia mundial de 1/10,000 e inclusohay estudios en donde se repor ta incidencia de1/50,000 casos. Se estima que aproximadamente hay50,000 americanos y 1 millón de individuos alrededordel mundo.

Los criterios diagnósticos de la esclerosis tubero-sa, de acuerdo con el Consenso del Instituto Nacionalde la Salud (NIH), descritos por Gomez Roach 1998.

Aproximadamente el 50% de los pacientes conesclerosis tuberosa presentan hamartomas retinalesunilateral, y sólo un 25% los forman de manera bilate-ral. En la exploración física, los pacientes presentanlesiones centrofaciales, rojizas, de 0.1 a 0.3 cm, pápulasexofíticas y placas, las que se encuentran principalmen-te en dorso nasal y en áreas paranasales de las mejillas,también presentan pápulas rojizas en prominenciasinterdentales, numerosas, otra lesión son las maculas hipo-pigmentadas en las extremidades, las que presentancifras normales de melanocitos con disminución de lamelanina.

Después del 5to o 6to año de vida los infantes conesclerosis tuberosa, pueden desarrollar angiofibro-mas yastrocitomas subependimarios de células gigantes(SEGAs). Estos SEGAs son manifestaciones poco comu-nes en los pacientes con esclerosis tuberosa, los cualesgeneran hidrocefalea obstructiva por lo general por obs-trucción del foramén de Monro. SEGAs ocurren en el 5al 10% de los casos de pacientes con esclerosis tube-rosa, hacia la segunda década de la vida. Estos sontumores benignos, de crecimiento lento. En la esclero-sis tuberosa, del 88 al 95% tienen evidencia radiográficade nódulos subependimarios.

En las manifestaciones neurológicas, se encuen-tran tumores de células gigantes subependimarios, elque se desarrolla en el 15%, por lo general no crece sinohasta la infancia, adolescencia y en adultos jóvenes, laprobabilidad de su crecimiento disminuye después de los20 años. Es un tumor benigno, por lo cual no se debeutilizar tratamiento de radiación para su tratamiento. Otroproblema neurológico son los nódulos subependimarios,que son pequeñas acumulaciones de células que selocalizan en las paredes de ventrículos cerebrales, estosnódulos suelen acumular calcio siendo así identifica-dos con facilidad por TAC. Las tuberosidades corticalesse visualizan mejor en la resonancia magnética de cere-bro, la cual es un área desorganizada del cerebro quecontiene células anormales.

La triada clásica clínica (Vogt), se compone decrisis convulsivas, retraso mental y adenoma sebáceo,en la actualidad los criterios de Gómez-Roach 1998. Las

Figura 8. Lesión hipocrómica, en región paraumbilical izquierda,de 2x2 cm.

Criterios mayores; uno de los siguientes es suficiente para el diagnós�co

Tuberosidades cor�cales

Nódulos subependimarios

Astrocitomas subependimarios de células gigantes

Hamartomas re�nianos múl�ples

Angiofibromas faciales

Rabdomiomas cardiacos

Linfangiomiomatosis

Angiomiolipomas renales

Lesiones Shagreen (lesión nerviosa de tejido conec�vo)

Maculas hipomelanó�cas (>3)

Fibromas periungueales o tumores de Koenen (los dos primeros precisan

confirmación histológica ya que su aspecto por neuroimagen admite un diagnós�co

diferencial con otros procesos que podrían conducir a confusión),

Criterios menores; (2 de los signos siguientes son necesarios para diagnos�co)

Espasmos infan�les con hipsarritmia (síndrome de West

Manchas acrómicas

Zonas cutáneas en “piel de Chagrin”

Facoma re�niano único

Aspecto de neuroimagen (por TAC y RM) sugerentes

Quístes óseos

Fibromas gingivales

Hamartomas extrarrenales

Polipos hamartomatosos rectales

Lesiones acromicas en re�na

Quístes múl�ples renales

Lesiones dérmicas “en confe�”

Heterotopias cor�cales

Tumores renales múl�ples

Rabdomioma cardiaco

Familiar de primer grado con esclerosis tuberosa

Diagnós�co defini�vo: 2 criterios mayores,

Diagnós�co probable: un criterio mayor mas dos criterios menores

Diagnós�co posible: un criterio mayor, o dos o más criterios menores.

Cuadro 1.

DISCUSIÓN

La esclerosis tuberosa, se menciona por primeravez en 1835. En 1905, se asocia a lesión cerebral,renal, cardiaca y dermatológica. Es una enfermedad here-



crisis convulsivas y el status epilepticus son las princi-pales causas de morbilidad de esta población. Se haconcluido que la cirugía para epilepsia en estos pacienteses un tratamiento efectivo, la meta de este tratamientoen la esclerosis tuberosa, es la eliminación de crisis tanpronto posible para mejorar el desarrollo cognitivo y me-jorar así la conducta y calidad de vida.

La esclerosis tuberosa puede presentar variasalteraciones neurocognitivas y psicopatológicas. En lamisma familia, algunos individuos pueden presentarautismo severo y otros cambios de la conducta. La dis-tribución del coeficiente intelectual puede ser desde undéficit severo con IQ de 30 a 40 hasta un déficit levecon IQ de 93. Cerca del 50 % de pacientes con esclero-sis tuberosa presentan un IQ = 70, aunque suelenpresentar deficiencias en la memoria y atención. Los ni-ños con alteraciones cognitivas, pueden presentar másfácilmente trastornos de autismo o déficit de atencióncon hiperactividad.

Maculas hipomelanociticas, son las manifestacio-nes dermatológicas más frecuentes, las que sepresentan del 90 al 98 % de los pacientes con esclero-sis tuberosa. Estas lesiones se ven mejor con luzultravioleta de Woods, principalmente en el tronco y ex-tremidades. Estas lesiones hipomelanocíticas suelen serlas únicas lesiones de la piel en los niños. Si estosniños presentan convulsiones focales o espasmos infantileshay que considerar el diagnóstico de esclerosis tubero-sa. Los angiofibromas faciales y hamartomas del tejidoconectivo o vascular; por lo general, se presentan en emi-nencias malares y en bordes nasales de la cara. Sufrecuencia es del 80 % en niños con esclerosis tuberosaque son mayores de 5 años. Estas lesiones por lo gene-ral aparecen a los 3 o 4 años de edad.

Otras lesiones son placas fibrosas de coloraciónamarillo café, de tamaño variable desde pocos milímetroshasta varios centímetros. Estas lesiones se encuentranen el 36 % de las personas con esclerosis tuberosa. Es-tas lesiones se clasifican como angiofibromas, aunqueen algunos niños no se encuentra el componentevascular.

Los fibromas ungueales, también llamados tumo-res de Koenen, son hamartomas de tejido conectivo quese encuentran en el lecho ungueal; por lo general, sedesarrollan hacia los 15 a 29 años, con más frecuenciaen mujeres.

Los rabdomiosarcomas son las principales altera-ciones cardiacas en los fetos o recién nacidos. El 96 %de niños con rabdomiomas serán diagnosticados conesclerosis tuberosa. Por lo general, estos pacientes pre-sentan arritmias o muerte. Estos tumores son confrecuencia de 3 a 25 mm de diámetro, se localizan prin-cipalmente dentro de los ventrículos hacia los bordes

internos de las paredes más que en el septum. En un por-centaje pequeño de pacientes, pueden presentartaquicardias supraventriculares, secundarias a unsíndrome de pre-excitación ventricular como el síndromede Wolf Parkinson White, el cual suele asociarse con le-siones septales. Lesiones grandes pueden generarobstrucciones cardiacas o embolias.

Las complicaciones renales, son la principal cau-sa de muerte. Habitualmente son angiomiolipomasbilaterales, múltiples, en el 70 a 90 % de pacientesadultos. Su frecuencia es baja en niños, cerca del 16 %.Este tumor consiste en anomalías de los vasos, delmúsculo liso y del tejido adiposo. Tienen un crecimientoen promedio de 3 a 4 cm cada 2 años.

Los pacientes con ET, cerca del 88 al 95% tienenevidencia radiográfica de nódulos subependimarios, ycerca del 2 al 14% presentan astrocitomas subependimariosde células gigantes. Los astrocitomas subependima-rios de células gigantes ASCG, son benignos, de creci-miento lento, y aunque suelen afectar cerca del foraménde Monro generan hidrocefália. Shepard, encontró que laincidencia de ASCG es en el 10% de pacientes con ET.La incidencia de crisis convulsivas no aumenta enpacientes con ASCG, mientras que la principal causade crisis convulsivas en esta población es por presentartubers corticales.

Nabbout, sugiere que la cirugía temprana en estospacientes puede reducir el riesgo de morbilidad y muerte.En 1982, Eisenberg, recomienda la cirugía sólo si el pa-ciente presenta sintomatología. Al respecto, la principalcausa de cirugía es por hipertensión endocraneana. Aho-ra varias publicaciones han expuesto el tema en dondese concluye en cirugía temprana para evitar secuelas dehidrocefália. La resección completa de lesión, presentabajo riesgo de recurrencia tumoral.

Para el diagnóstico prenatal, puede hacerse portest genético el cual presenta un error de hasta el 30 %.El ultrasonido, es la primer modalidad para diagnósticofetal, pudiendo observar tumores intracardiacos, aunqueestá limitado su uso para valoración encefálica.

En caso de presentar crisis epilépticas, el mejortratamiento inicial en el paciente es la terapia con me-dicamentos anticonvulsivantes y dieta cetogénica. Seha observado que la vigabatrina, es un inhibidor de latransaminasa del ácido g-aminobutirico, el cual es elanticonvulsivante de elección en estos pacientes conET. Si el tratamiento anticonvulsivante y la dietacetogénica no son efectivas, la intervención neuroqui-rúrgica se puede considerar, realizando un EEG paralocalizar el foco epileptógeno para localizar la lesióncortical. La resección del foco epileptogeno en estospacientes, elimina las crisis convulsivas en un 25 al69 %. Se ha observado que la rapamicina (también



referida como sirolimus), tiene un efecto poderoso comoantiproliferativo e inmunosupresor. En estudios realizadoscon rapamicina, se ha observado que tiene actividadsobre los receptores intracelulares FKBP12. sirolimus,disminuye la producción del VEGF, lo que es beneficopara tumores vasculares por sus efectos antiangio-génicos. La terapia con sirolimus oral, puede inducir laregresión de los astrocitomas asociados con esclerosistuberosa. Valerio Napolioni, estudio 5 pacientes con es-clerosis tuberosa y astrocitomas, fueron tratados consirolimus oral a dosis inmunosupresoras (niveles séricosentre 5-15 ng/mL), cerca de 2.5 a 20 meses, y mostra-ron regresión de los astrocitomas, pero que esteaumentaba de volumen al dejar la terapia. Rauktys, de-mostró que la administración tópica de rapamicina esefectiva para tumores relacionados con esclerosis tube-rosa en modelos animales, lo cual pudiera ser efectivoen manejo de angiofibromas faciales. Si se pudieraestablecer el diagnóstico prenatal de ET e iniciar trata-miento con sirolimus tempranamente, quizás se pudieraprevenir el desarrollo de las manifestaciones de la ET.Aún se encuentra en estudio estos tratamientos.

CONCLUSIÓN

La esclerosis tuberosa es una enfermedad que noes muy frecuente, y de este grupo de pacientes aún esmás raro aquellos quienes presentan astrocitomasubependimario, lo cual involucra sólo al 15% de es-tos individuos siendo con frecuencia en las dos primerasdécadas. En los niños, llama la atención que suelen pre-sentar clínicamente sólo lesiones en piel las cualesaparecen; por lo general, a partir de los 3 a 4 años.Es importante tomar en cuenta la triada de Vogt, la cualconsiste en retraso mental, crisis convulsivas y adenomassebáceos aunque no todos los pacientes con esclerosistuberosa presentan este cuadro clínico. En estos pacien-tes, llama la atención la aparición de astrocitomasubependimario en los tres casos, se refiere en la litera-tura que después de los 20 años disminuye laprobabilidad de que aparezca un astrocitoma de estaestirpe; sin embargo, en dos de estos pacientes presentanesta estirpe tumoral. Sólo uno de estos pacientes, el de35 años, presento la triada de Vogt completa, el de 31años presento dos características de esta triada y elpaciente de 7 años únicamente presentó adenomassebáceos. El pronóstico de estos pacientes es malopara la función y la vida por la alta probabilidad de gene-rar tumores cardiacos, renales y en sistema nerviosocentral.

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Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios “stroke like” (MELAS)Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodiosstroke like (MELAS)

Dulce Anabel Espinoza-López1, Edwin Steven Vargas-Cañas2, Alexandra Díaz-Alba1, HugoMorales-Briceño1, Christian Ramírez-Jiménez3, Francisca Fernández-Valverde4,

Ekaterina Kazákova4

Reporte de caso

RESUMEN

Las enfermedades mitocondriales son desórdenes neurológicos hereditarios con más frecuencia encontrados, puedenser causados por mutaciones en el DNA mitocondrial o nuclear. Estas mitocondriopatías constituyen un ampliogrupo de enfermedades cuya alteración se encuentra en el paso final del metabolismo óxidativo y la cadena respiratoriamitocondrial, con la consiguiente disminución de producción de energía en forma de ATP. De los síndromes clásicos,el síndrome MELAS es una de las enfermedades mitocondriales más frecuentes, cuyos criterios clínicos requieren lapresencia de episodios stroke like, edad menor de 40 años, encefalopatía, acidosis láctica y fibras rojas rasgadasen la biopsia de músculo esquelético. El reconocimiento del espectro clínico de la enfermedad es importante para sudiagnóstico, por lo cual se presentan dos casos clínicos con diferente forma de presentación y hallazgos neurorradiológicos.

Palabras clave: MELAS, enfermedades mitocondriales, DNA mitocondrial, fibras rojas rasgadas.

Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS)

ABSTRACT

Mitochondrial DNA and diseases are inherited neurological disorders most frequently encountered, may be causedby mutations in the mitochondrial or nuclear DNA. These mitochondriopathies are a large group of diseases whosealteration is in the final step of oxidative metabolism and mitochondrial respiratory chain, resulting in decreasedproduction of energy as ATP. From the classic syndromes, MELAS syndrome is one of the most common mitochondrialdisease, whose clinical criteria require the presence of strokelike episodes, age younger than 40 years, encephalopathy,lactic acidosis and ragged red fibers in skeletal muscle biopsy. Recognition of the clinical spectrum of disease is important fordiagnosis, for which we present two cases with different clinical presentation and neuroradiological findings.

Key words: MELAS, mitochondrial diseases, mitochondrial DNA, ragged red fibers.


©INNN, 2012

a mitocondria es esencial para el metabolismoenergético celular cuya función primordial esobtener energía mediante la fosforilación oxidativa

para la producción de ATP1. Las mitocondrias sonheredadas de la madre debido a que en el gametomasculino las mitocondrias se localizan en su mayoríaen la cola del espermatozoide no participando en lafertilización. Por lo anterior, las madres afectadas con

L Recibido: 4 noviembre 2011. Aceptado: 15 noviembre 2011.

1Subdirección de Neurología, 2Clínica de Nervio y Músculo,3Departamento de Neuroimagen, 4 Laboratorio de Nervio yMúsculo. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía.Correspondencia: Dulce Anabel Espinoza López. Subdirecciónde Neurología, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía,Insurgentes Sur #3877, Col. La Fama. 14269, México D.F.E-mail: [email protected]


Dulce Anabel Espinoza-López, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

alguna mitocondriopatía heredarán el carácter a toda sudescendencia mientras que los padres afectados no latransmitirán. La mitocondria posee un DNA circular propio(mtDNA) de un tamaño de 16 569 pares de basesconteniendo un pequeño número de genes. Codifica paraunos 37 genes: 13 para subunidades de los complejosrespiratorios I, III, IV y V, 22 para RNA de transferencia(tRNA) y 2 pares de RNA ribosomal (rRNA). La tasa demutaciones en el mtDNA es de 5 a 10 veces mayor queen el DNA nuclear2.

El síndrome MELAS es un desórden multisistémicode herencia materna causado por mutaciones en DNAmitocondrial, tiene una incidencia de 16.3/100 000 ca-sos, la causa de este síndrome es la sustitución de Apor G en el gen tRNALeu en el nucléotido 32433-4, muta-ción que se presenta hasta en el 80% de los pacientes1.

El síndrome cuenta con diferentes formas de pre-sentación que ante su sospecha es fundamental realizarestudios complementarios que apoyen el diagnóstico pararealizar prevención y tratamiento de complicaciones quepuedan prolongar la supervivencia de los pacientes. A con-tinuación se reportan dos casos clínicos confirmadospor biopsia muscular.

Presentación de casos

Caso 1: femenino de 29 años, sin antecedentesheredofamiliares de importancia, desde los 20 años deedad comenzó a presentar hipoacusia bilateral la cual hatenido un curso progresivo; desde los 28 años de edad concuadros esporádicos de migraña sin aura.

Caso 2: femenino de 25 años, hermano finado alos 6 años de edad por desnutrición y epilepsia. Cuen-ta con talla baja para la edad e historia de debilidad delas cuatro extremidades no fluctuante de 6 meses deevolución, así como episodios de migraña con aura. Acu-de a urgencias del Instituto por presentar una crisisconvulsiva tónico clónico generalizada, encontrando a laexploración física cuadro neumónico. Se encontrarondatos de desequilibrio hidroelectrolítico por hipocalemiade 2.86. A la exploración neurológica con hipoacusiasensorineural y síndrome miopático. Se realiza punciónlumbar encontrando en citoquímico de LCR lactato de76. Su TAC de cráneo y RM de encéfalo demuestran cal-cificación en ambos globos pálidos (figura 3).

Figura 1. Hiperintensidad en FLAIR y T2 occipito-parieto-temporalizquierdo laminar cortical que restringe en DWI, que no correspondecon territorio vascular.

Figura 2. Electroencefalograma con descargas epileptiformes pe-riódicas lateralizadas (PLEDs) y actividad epiléptica fronto-centralizquierda.

Ingresa al servicio de urgencias del Instituto Na-cional de Neurología y Neurocirugía (INNN) con cuadrode 2 días de evolución caracterizado por desorientación,alteraciones en su conducta y lenguaje incoherente pre-sentando después parafasias laterales progresando aafasia global. Se agregan al cuadro automatismosorolinguales, desviación de mirada a la izquierda ymovimientos tónicos de hemicuerpo derecho con gene-ralización secundaria en 4 ocasiones, motivo por lo cuales traída a este Instituto. A la exploración neurológicacon afasia global, hemianopsia homónima derecha y sín-drome piramidal derecho. En paraclínicos conhiponatremia severa y ácidosis mixta (láctica ymetabólica). En citoquímico de líquido cefalorraquídeo(LCR) lactato de 6.8, lactato en gasometría arterial de 5.

La RM de encéfalo demuestra hiperintensidadesen FLAIR y T2 occipito-parieto-temporal izquierdo corticosubcortical que restringen en DWI en la corteza cerebral (fi-gura 1).

El electroencefalograma con descargas epileptifor-mes periódicas lateralizadas (PLEDs) y actividadepiléptica fronto-central izquierda (figura 2).


Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios “stroke like” (MELAS)Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

esta afección multisistémica en adultos comúnmenteocurre en los llamados síndromes mitocondriales clási-cos con excepción del síndrome de Alpers-Huttenlochery síndrome de Leigh que son más comunes en niños5.

El síndrome MELAS es caracterizado por retrasoen el crecimiento, epilepsia parcial o generalizada y epi-sodios de stroke like manifestados con hemiplejía yhemianopsia. Presentaciones clínicas adicionales inclu-yen diabetes, sordera, demencia, ataxia, miopatía,hallazgo de retinopatía pigmentaria1, cefalea recurrente,entre otros. Inicia usualmente en la adolescencia y enpacientes menores de 40 años con infarto cerebral siem-pre debemos de considerar MELAS como diagnósticodiferencial. La forma de presentación es variable, ya quemuchos pacientes presentan migraña con aura con epi-sodios recurrentes de ácidosis láctica, episodios destroke like que pueden ser transitorios o dejar un déficitneurológico permanente.

Pavlakis en 1984, en su descripción inicial deMELAS encontró la combinación de crisis convulsivas yalteración de lenguaje progresivo; así como, de la vistacon evidencia de citopatía mitocondrial (ácidosis lácticay fibras rojas rasgadas en biopsia de músculo)6. Des-pués en otros reportes, Hirano y Pavlakis establecieronlos criterios de MELAS que consisten en: episodios destroke like antes de los 40 años de edad, encefalopatíacaracterizada por crisis convulsivas, demencia o ambas,acidosis láctica (sérica y en LCR), fibras rojas rasgadaso ambas7.

Ante su sospecha es fundamental realizar estu-dios complementarios que incluyen exámenes completosde sangre incluyendo medición de lactato, examengeneral de orina, estudio de LCR con medición delactato, neuroimagen, estudios neurofisiológicos, valora-ción por neuro-oftalmología y cardiología, entre otros8.

En cuanto a los estudios de imagen los hallazgosson variados como es el caso de estas pacientes con2 formas de presentación completamente diferentes ypueden incluir afección de sustancia gris y blanca quetípicamente no respecta territorio vascular y con másfrecuencia afecta regiones parieto-occipitales1. Los ha-llazgos en la tomografía cerebral son inespecíficospudiendo visualizarse calcificaciones o infartos denúcleos basales. Los hallazgos en RM consisten enlesiones hiperintensas en imágenes potenciadas en T2que afectan fundamentalmente a la cortical de lóbulosoccipitales, parietales y temporales; atrofia cerebraldesproporcionada para la edad del paciente como otrohallazgo descrito9.

Por estudios genéticos se puede confirmar el diag-nóstico ya que hasta el 80% de los pacientes presentansustitución de A por G en el gen tRNALeu en el nucléotido32433-4.

Figura 4. 10X. Tinción hematoxilina-eosina. Vista panorámica.

Figura. 3. Calcificaciones en ambos globos pálidos, que se corro-bora en el eco de gradiente.

Figura 5. 40X. Rojo oleoso: positivo. Tinción NADH. Fibras azulescon acúmulos mitocondriales, COX (citocromo c oxidasa) negativo.

Por la alta sospecha de citopatía mitocondrial aambas pacientes se les realizó biopsia de músculo enlas cuales se encontraron fibras rojas rasgadas (figura4) lo que corroboró la sospecha diagnóstica.

Discreto cambio en la forma de la fibra, núcleosen posición periférica, PAS (ácido periódico de Schiff):fibras PAS positivo. Tricrómico modificado de Gomori:acúmulos mitocondriales en espacio subsarcolémico, fi-bra roja rasgada.

En la actualidad las pacientes posterior a 6 me-ses de seguimiento no han vuelto a presentar crisisconvulsivas ni eventos de migraña, una de ellas desarrollódiabetes mellitus manejada con insulina intermedia; am-bas se encuentran estables y sin déficits neurológicos.

DISCUSIÓN

La presentación clínica de enfermedades mitocon-driales es muy variada, puede ocurrir en cualquier etapade la vida, con frecuencia con involucro de varios órganos;


Dulce Anabel Espinoza-López, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

La biopsia muscular muestra alteraciones estruc-turales con características fibras musculares rojasrasgadas, incremento de la cantidad de lípidos en formade cúmulos de gotitas lipídicas y alteraciones morfológicasy de tamaño de las mitocondrias, fibras no reactivas ala tinción histoquímica de la citocromo c oxidasa lo quese correlaciona con la gravedad de la “memorias conflash” deficiencia enzimática1,7.

Las enfermedades mitocondriales representan unreto para los médicos, deben ser tratadas por equiposmultidisciplinarios por la gran cantidad de órganos afec-tados. Las medidas terapéuticas se limitan a ser desoporte y sintomáticas, intentando evitar y corregir lasdescompensaciones metabólicas agudas; asimismo,controlar los diferentes órganos que progresivamente sevayan afectando.

El reconocimiento temprano de estas enfermeda-des ayuda a dar un adecuado consejo genético para lafamilia y a mejorar la calidad de vida.

REFERENCIAS

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Archivos de Neurociencias (México) Normas para los autores

Archivos de Neurociencias (México)

La revista Archivos de Neurociencias (México) recibirá artículos originales sobre las distintas neurociencias, queuna vez aprobados por el Comité Editorial serán publicados. Estos artículos pueden ser de diferentes tiposadaptándose a los grandes rubros de nuestra revista:Editoriales: son escritas por el editor o por un invitado. El contenido de la editorial hará o no alusión a temas delas ciencias neurológicas.Artículos originales: (1500-4000 palabras). Los artículos deben ser trabajos originales de tipo clínico oexperimental, relacionados con cualquier área de neurociencias.Artículos de revisión: (3000-10000 palabras). Estos artículos consisten en la revisión de algún tema básico,clínico o teórico en el área de las neurociencias. Las referencias deben citarse de acuerdo al orden de apariciónen el texto.Temas selectos: estos artículos pueden ser de tipo histórico, puntos de vista, de filosofía de las medicina u otrascategorías.Reporte de casos clínicos o patológicos: (500-1500 palabras). Estos artículos pueden ser dirigidos a médicosresidentes, abordando un caso en particular o una serie de casos sobresalientes, así como, de nuevos tratamientos,entre otros.Reporte de congresos o cursos: (500-1500 palabras). Los reportes tendrán la información más trascendentepresentada durante el curso o congreso sobre cualquier tópico del área de las neurociencias.Los suplementos son publicados en áreas específicas de las neurociencias.Los artículos pueden ser escritos en español o inglés. La revista no se compromete a realizar traducciones. Lostrabajos enviados deben ser originales e inéditos y no presentarse en otra revista en tanto estén sometidos a laconsideración de la nuestra. Los trabajos son responsabilidad de los autores y su contenido no necesariamenterepresenta la opinión del Instituto, la Secretaría de Salud o el Comité Editorial. Los artículos deben ser enviadosa:

Dr. Ricardo Colin PianaInstituto Nacional de Neurología y NeurocirugíaDirección de EnseñanzaDepartamento de Publicaciones CientíficasInsurgentes Sur 3877. Col. La Fama14269 México D.F.Tel: 5606-3822 ext. 3009, fax 5424-1396E-mail: [email protected]

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a. La primera revisión es hecha por el editor, para determinar si el manuscrito corresponde a la línea editorial.b. La segunda revisión la realizan (de manera anónima) dos revisores especializados. En caso de empate,

se entrega el artículo a otro revisor.

Instrucciones para los autores


c. El dictamen final se comunica por escrito a los autores y es inapelable. Pero si las observaciones sugeridaspor los revisores, son aceptadas y realizadas por los autores, el manuscrito será reconsiderado.

Consideraciones sobre el estilo del manuscritoLos trabajos deben remitirse por triplicado (original y dos copias), con los cuadros y figuras. El texto

debe enviarse impreso en papel blanco tamaño carta (21 X 28 cm), en una sola cara, a doble espacio.Si usted escribe su artículo en CD, debe etiquetar con el nombre del título corto, el procesador y versión

utilizada, el nombre y teléfono del autor principal escrito en la etiqueta del disco. Asimismo, envíe su nombre,dirección, fax y número telefónico para cualquier aclaración (revise las normas para los autores).

Empiece cada sección en cada página separada, numerando las páginas consecutivamente. Todomanuscrito deberá tener: página frontal; resumen y palabras clave (en inglés y en español); texto; agradecimientos;referencias; cuadros; figuras y pies de figura.A. Página frontal

La primera página tendrá el título completo del trabajo escrito en forma clara y precisa, seguido de lalista de autores con nombres y apellidos en el orden en que deberían figurar en la publicación. A continuaciónescribirá la(s) institución (es) de afiliación, la dirección, el teléfono y el fax del primer autor para cualquieraclaración.B. Resumen en español y palabras clave

La segunda página del manuscrito presentará un resumen en español; cuando se trate de artículos originalesdebe enviarse en forma estructurada: objetivo, material y métodos, resultados y conclusiones más relevantes.También escribirán cuatro palabras clave que permitan identificar el tema del artículo (use los encabezados delIndex Medicus). La extensión máxima del resumen es de 250 palabras para artículos originales y 150 para losinformes breves.C. Título, resumen y palabras clave en inglés

La tercera página corresponde a la traducción al inglés título del artículo y resumen (abstract). Si seconsidera necesario, puede ser más extenso que el resumen original, ya que es importante que contengasuficiente información para que el lector pueda conocer los datos fundamentales del trabajo. También debeincluirse la traducción de las palabras clave (key words). La extensión máxima es de 250- 300 palabras para losartículos originales y 150- 200 para informes breves.D. Texto

Este se iniciará en la cuarta página. Cuando se trate de informes de investigación, el escrito deberá tenerlas siguientes secciones: introducción. Debe incluir el propósito del trabajo y algunos antecedentes quefundamenten el estudio. Material y métodos. En esta sección se incluirán los procedimientos de selección dematerial experimental utilizado (humano o animal) y se identificaran los métodos, equipo, instrumentación yprocedimientos con suficiente detalle como para permitir su reproducción. Todos los procedimientos que selleven a cabo en humanos deberán ajustarse a las normas éticas sobre experimentación humana de la Declaraciónde Helsinki. Por ningún motivo se identificará a las personas que participaron en el estudio. Los procedimien-tos matemáticos y los medios estadísticos deberán describirse en detalle. Deberá identificar los fármacos yproductos químicos utilizados, incluyendo sus nombres genéricos, dosis y vía de administración. Resultados.Se presentarán siguiendo una secuencia lógica, tanto en el texto como en los cuadros y figuras. Los datosconsignados a los cuadros y figuras no deberán repetirse en el texto; aquí solo se comentarán o resumirán lasobservaciones más importantes. La suma de tablas y figuras debe estar en función de la longitud del texto, demodo que el total no exceda la mitad menos una de las páginas del texto (por ej.), 4 para un artículo de 10páginas; 9 para uno de 20 páginas). Discusión. En esta sección se resaltan los aspectos más novedosos e im-portantes del estudio y se exponen las conclusiones. Los datos presentados en la sección de resultados debencomentarse en forma resumida. Los resultados suelen compararse aquí con resultado de otros estudios similares.Agradecimientos. Agradecer sólo a personas que han contribuido al contenido científico o que han dado apoyotécnico o económico.


E. ReferenciasLas referencias bibliográficas se presentarán en hojas por separado y se ordenaran numéricamente de

acuerdo con la secuencia de aparición en el texto. En éste sólo se incluirá el número arábigo de la referenciacorrespondiente, en paréntesis o subíndice. Las referencias deberán ajustarse a las normas adoptadas por laU.S. National Library y por el Index Medicus. Los títulos de las revistas deberán abreviarse de acuerdo con la Listof Journals Index Medicus, publicados anualmente en el número de enero del Index Medicus. Enseguida sepresentan ejemplos de las formas correctas para las referencias.1. Revista

a. Apellido(s) e inicial(es) del nombre o nombres del o de los autores, seguidos de punto (mencione todoslos autores cuando sean seis o menos; cuando sean siete o más, señale sólo los seis primeros y añadaet al).

b. Título completo del artículo, utilizando mayúscula sólo para la primera letra de la palabra inicial (y paranombres propios), seguido de punto.

c. Abreviatura de la revista como está indexada en Index Medicus o como indica el American NationalStandards Institute (ANSI); entre las siglas de la abreviatura, no se colocará puntuación alguna; tampocoal final.

d. Año de publicación, seguido de punto y coma.e. Volumen, en números arábigos, seguidos de dos puntos.f. Números completos de las páginas (inicial y final), separados por un guión.

Ejemplos:Forma estándarMartínez Gutiérrez M, Álvarez Jiménez E. El análisis de la población en México. Salud Pública Méx. 1982;24:286-294.

Autor corporativoComité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas. Nuevos requisitos para la publicación de manuscritosen las revistas biomédicas.Rev Med IMSS 1981;19:119-25.

Anónimo. Epidemiology primary health care. Int J Epidemiol 1976;5:224-5.

2. Libros y otras monografíasa. Apellido(s) e inicial(es) del nombre del o de los autores, seguido de punto.b. Título del libro, utilizando mayúsculas solo para la primera letra de la palabra inicial, seguido de puntoc. Número de la edición, sólo si es la primera, seguida de punto.d. Ciudad en que la obra fue publicada, seguida de dos puntos; cuando se indica más de un lugar como sede

de la editorial, se utiliza el que aparece primero.e. Nombre de la editorial, seguido de coma.f. Año de la publicación (de la última edición citada si hay más de una edición), seguido de punto y coma

si se va a indicar el volumen, y de dos puntos si se enuncia el numero de páginas.g. Número del volumen si hay más de uno, antecedido de la abreviatura “vol”, seguido de dos puntos.h. Número de la página citada; en el caso de que la cita se refiera al capítulo de un libro, indicar la primera

y la última página del capítulo separadas por un guión.Ejemplos:Forma estándar:Álvarez JK, Mondragón l, Becerril A. El análisis general de la salud. 3ª. Edición. Madrid: Editorial Salvat, 1982;vol. 6:518

Autor corporativoAmerican Medical Association, Department of Drug. AMA drug evaluations. 3a. edicion. Littleton: PublishingSciences Groups, 1997.


EditorRhodes AJ, Van Rooyen CE, editors. Textbook of virology: for students and practitioners of medicine and the otherhealth sciences. 5a. edicion. Baltimore: Williams & Wilkins, 1968.

Capítulo de un libroWeinstein L, Swartz MN. Pathogenic properties of invading microorganisms. En Sodeman WA, editor. PathologicPhysiology: Mechanisms of disease. Philadelphia: WB Saunders, 1974:457-72.

Publicación de alguna organizaciónNational Center for Health Statistics. Acute conditions: incidence and associated disability, United States, July1968-June 1969. Rockville, MD: National Center for Health Statistics, 1972.

Otros ejemplos de la forma correcta de presentación de las referencias:

1. Forma estándar (presente el nombre de todos los autores excepto cuando sean más de seis; en este casopresente los seis primeros seguidos de la abreviatura et al). You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R.Electrogastrographic study of patients whit unexplained nausea,)bloating and vomiting. Gastroenterology1980;79:311-4.

2. Corporación autoraThe Royal Marsden Hospital Bone-marrow Transplantation Team. Failure of syngeneic bone- marrow aplasia.Lancet 1977;2:742-44.

3. Sin autorCoffee drinking and cancer of the pancreas (editorial). Br Med J 1981;283:628.

4. Volumen con suplementoMagni F, Rossoni G, Berti F. BN-52021 protects guinea pig from heart anaphylaxis. Pharmacol Res Commun1988;20 s5:75-8.

5. Número sin volumenBaumesiter AA. Origins and control of stereotyped movements. Monogr Am Assoc Ment Defic 1978;(3):353-84.

6. Sin número ni volumenDanoek K. Skiing in and trough the history of medicine. Nord Medicinhist Arsb 1982:86-100.

Libros y otras monografías

7. Autor personalColson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2a. ed. London: S Paul, 1986.

8. Editor(es) como autor(es)Diener HC, Wilkinson M, eds. Drug- induced headache. New York: Springer- Verlag, 1988.

9. Corporación como autorVirginia Law Foundation. The medical and legal implications of AIDS. Charlottesville: Virginia Law Foundation,1987.

10. Capítulo de un libroWeinstein L, Swartz MN. Pathologic properties of invading microorganisms. En: Sodeman WA JR Sodeman WA,eds. Pathologic Physiology. Mechanisms of disease. Philadelphia: Saunders, 1974;457-72.


11. Trabajo presentado en una conferenciaHarley NH. Comparing radon daugther dosimetric and risk models. En: Gammage R B, kaye S V, editors, indoorair and human health. Proceedings of the Steventh life Sciences Symposium; 1984 oct 29-32; Knoxville (TN).

12. TesisYourself NM. School adjustment of children with congenital heart disease (tesis). Pittsburgh (PA): University ofPittsburgh, 1988.Otras Publicaciones

13. Artículos de periódicoRensberg B, Specter B. CFCs may be destroyed by natural process. The Washington Post 1989 agosto 7;sección A:2 (col. 5).

14. Diccionarios y referencias similaresEctasia. Dorland’s illustrated medical dictionary. 27a edición. Philadelphia Saunders 1988:527.Material no publicado

15. En prensaLillywhite HB, Donald JA. Pulmonary blood flow regulation in an aquatic snake. Science. En prensa.

F. CuadrosEstas deberán ser a doble espacio y en hoja separada para cada cuadro. No envíe cuadros en fotografía. Elencabezado debe escribirse concisamente de modo que entienda sin recurrir al texto. Numerarlas en el ordenque se citan en el texto.G. FigurasEnvíe un juego doble de fotografías de papel brillante con letras dibujadas profesionalmente para cada figura. Eltamaño debe ser de 12.7 x 17.3 cm (5 x 7), y numeradas en el orden que se citan en el texto con arábigos. En elreverso de cada fotografía escriba el número de la figura, el sobrenombre del autor principal y con una flechaindicar la parte superior de la fotografía, utilizando lápiz ligero.

H. Pies de figuraLos pies de figura deben ser concisos. Explique cualquier abreviatura que se use en la figura, y aclare lo que segráfica en los ejes verticales y horizontales si no está marcado en la figura. Cada figura debe tener su pie defigura escrito en una página separada.

I. PublicaciónTodos los trabajos deben enviarse con una “Hoja de Cesión de Derechos”, con el nombre y firma de os autores.

REFERENCIAS

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Archives of Neurosciences (Mexico)

Intructions for Authors

The journal “Archives of Neurosciences (Mexico)” accepts original articles in the Neurological Sci-ences. After approval by the Editorial Committee, they will be published.

The articles accepted are of the following categories:Editorials: Written either by the editor or by invitation. The topic should be related to the content of the

corresponding volume.Original articles (1500-4000 words): The articles should concern original work, either clinical or experi-

mental, related to any area of the neurosciences.Review articles (3000-10000 words): These articles should consist of complete reviews of a topic from

the basic, clinical or theoretical areas of the neurosciences. Cite references as they are refered to in the text.Clinical or pathological case reports (500-1500 words): These articles should be directed towards

educating the reader about a particular case or series of cases that are important, unusual, that are related tonew treatments, etc.

Reports of curses or congresses (500-1500 words ): these brief reports should describe information ofimportance that was presented during a course or congress in any of the neurosciences or related areas.

Supplements are also published in specific areas of the neurosciences.Articles may be written in either Spanish or English, but the journal does not make translations. Articles

should be original and not be under consideration by another journal while under consideration by the “ Archivesof Neurosciences (Mexico)” . Articles are the responsibility of the authors and their content does no necessarilyrepresent the opinion of the National Institute of Neurology and Neurosurgery, the Secretary of Health or the edi-torial committee.

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Dr. Ricardo Colin PianaEditor, “ Archivos de Neurociencias (México)”Dirección General de EnseñanzaInstituto Nacional de Neurología y NeurocirugíaInsurgentes Sur 3877Col. La Fama14269, México, D.F.MÉXICOTel. 5606 3822, ext. 3009. Fax. 5424 1396Email: [email protected]

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Selection procedure

The process of evaluation consists of the following:a. A first revision by the editors to determine if the manuscript contents corresponds to the editorial objec-

tives for the journal.b. A second revision by two arbitrary specialists. If these two reviewers have divergent opinions, a third

reviewer will be contacted to evaluate the manuscript.c. The final written decision will be sent to the authors make corrections, and these are made, the manu-

script can be reconsidered.

StyleManuscripts should be sent in triplicate (original and two copies), including figures an tables. The next

should be sent printed on white bond paper (21 x 28 cm), on one side of the page and double-spaced. If sent ondiskette, use a 3.5” 1.4 Mb diskette formatted for PCOr compatible, whit the name and telephone number of the corresponding author, the short title of the articleand the word processorAnd version used, written on the label. Include the paper versions with the diskette. Please review the instruc-tions for authors.

The sections of the manuscript should be in the following sequence: Title Page; Abstracts in Spanishand English with the key words; Text; Acknowledgements; References; Tables; Figures; Legends.

A. Title pageThe first page should have the complete title of the article, written in a clear and precise manner, followed by

a list of the authors with their names in the order they should appear in case of publication. Next, list the nameof the Institution(s) of affiliation, address for correspondence, and the telephone and Fax of the main author.

B. English abstract and key wordsThe second page of the manuscript should consist of an abstract is of a full article, it should be structured

and include: study objective, material and methods, results and relevant conclusions. Additionally, there shouldbe 3-6 key words that will permit easy identification of the article, typed on a separate line. The maximumlength of the abstract is 250 words for full articles and 150 words for short reports.

C. Title, abstract and key words in SpanishThe third page of the manuscript should consist of an abstract in Spanish, and the title of the article trans-lated into Spanish. If necessary, it may be more lengthy than the original in English in order to give sufficientinformation to the reader about the article’s contents. The key words also should be translated to Spanish.The maximum length of the abstract is 250-300 words for a full article and 150-200 words for a short report.

D. TextThis part of the manuscript should begin on the fourth page. If the article is a research report, it should contain thefollowing sections: Introduction. Should include the purpose of and background to the study. Material and Methods.This section should include procedures used for selection of subjects (human, animal or other) and the descriptionof methods, apparatus and tests used in sufficient detail that the study may be produced by other workers. Ifhuman subject were used, the ethical norms of the Helsinki Declaration must be followed and this must be statedin the text. Mathematical and statistical procedures should be described in detail. Identify precisely all drugs andchemicals used, including generic name(s), dose(s), and route(s) of administration. Results. Present your resultsin logical sequence in the text, tables, and illustrations. Do not repeat in the text all the data tables and illustrations;emphasize or summarize only important observations. The number of tables and figures will depend on thelength of the text an should not exceed half the number of the pages of the text minus one (ex. 4 for an article of10 pages; 9 for an article of 20 pages). Discussion. In this section emphasize the new and important aspects ofthe study and the conclusions that follow them. Data should be discussed in brief, but the implications of thefindings in comparison to other studies in the literature and implications for future research should be discussed


in detail. Acknowledgements. Thank only those persons who have contributed to the scientific content of thestudy or who gave technical or financial support.E. ReferencesNumber references consecutively in the order in which they are first mentioned in the text using Arabic numeralsin parenthesis. Use the style of the examples listed below. They are based on formats used by Index Medicus.Abbreviate titles of journals according to the style used in the List of Journals Index in Index Medicus.Examples of correct forms of references

Articles in journals

(1) Standard journal article (list all authors, but if the number exceeds six give six followed by et al).

You CH, lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloatingand vomiting.

As an option, if a journal carries continuous pagination throughout a volume the month and issue number maybe omitted:

You CH Lee KY, Chey RY, Menguy R, Electrogastrographic study of patients whit unexplained nausea, bloatingand vomiting.Gastroenterology 1980;79:311-4.

Goate AM, Haynes AR, Owen MJ, Farrall M; James LA, Lai LY, et al. Predisposing locus for Alzheimer’s diseaseon chromosome 21.

(2)Organization as authorThe Royal Marsden Hospital Bone-marrow Transplantion Team. Failure of syngeneic bone-marrow graft withoutpreconditioning in post- hepatitis marrow aplasia. Lancet 1977;2:742-4.

(3) No author givenCoffee drinking and cancer of the pancreas [editorial]. BMJ 1981;283:628

(4) Article in a foreign languageMasson L, Borgui S, Pestarino A, Piccini R, Gambini C. Localisations palmaires purpuriques de la dermatiteherpetiforme. Ann Dermatol Venerol 1987;114:1545-7.

(5) Volume with supplementMagni F, Rossoni G, Berti F. BN-52021 protects guinea-pig from heart anaphylaxis. Pharmacol Res Commun1988;20 suppl 5: 75-8.

(6) Issue whit supplementGardos G, Cole JO, Haskell D, Marby D, Paine SS, Moore P. The natural history of tardive dyskinesia. J ClinPsychopharmacol 1988;8 (4 Suppl): 31S- 37S.

(7) Volume with partHanly C. Metaphysics and innateness: a psychoanalytic perspective. Int J P

(8) Issue with partEdwards L, Meyskens F, Levine N. Effect of oral isotretioin on dysplastic nevi. J Am Acad Dermatol 1989;20(2 pt1): 257-60.

(9) Issue with no volume


Baumeister AA. Origins and control of stereotyped movements. Monogr Am Assoc Ment Defic 1978;(3):353-84.

(10) No issue or volumeDanoek K. Skiing in and control through the history of medicine. Nord Medicinhist Arsb 1982:86-100.

(11) Pagination in roman numeralsRonne Y. Ansvarsfall. Blodtransfusion tif fel patient. Vardfacket 1989;13:XVI-XXVII.

(12) Type of article indicated as neededSpargo PM, Manners JM. DDAVP and open heart surgery [letter]. Anesthesia 1989;44:363-4.Furman SA, Joiner KA. Binding of the third component of complement C3 by Toxoplasma gondii [abstract]. ClinRes 1987;35:475A.

(13) Article containing retractionShishido A. Retraction Notice: Effect of platinum compounds on murine hymphocyte mitogenesis [retraction ofAlsabti EA, Ghalib On, Salem MH. In: Jpn J Med Sci Biol 1979;32:53-65]. Jpn J Med Sci Biol 1980;33:235-7.

(14) Article retractedAlsabti EA, Ghalib ON, Salem MH. Effect of platinum compounds on murine lymphocyte mitogenesis [Retractedby Shishido A. In: Jpn J Med Sci Biol 1980;33:235-7]. Jpn Med Sci Biol 1979;32:53-65.

(15) Article containing commentPiccoli A, Bossati A Early steroid therapy in IgA neuropathy; still an open question [comment]. Nephron1989;51:289-91. Comment on: Nephron 1988;48:12-7.

(16) Article commented onKobayashi Y, Fujii K, Hiki Y, Tateno S, Kurokawa A, Kamiyama M. Steroid therapy in IgA Nephropathy: a retrospectivestudy in heavy priteinuric cases [see comments]. Nephron 1988;48:12-7.

(17) Article with published erratumSchofield A. The CAGE questionnaire an psychological health [published erratum appears in Br J Addict1989;84:701]. Br J Addict 1988;83:761-4.

Books And other monographs

(18) Personal author(s)Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed. London: S Paul, 1986.

(19) Editor(s), compiler as authorDiener HC, Wilkinson M, eds. Drug-induced headache. New York: Springer- Verlag, 1988.

(20) Organization as author and publisherVirginia Low Foundation. The medical and legal implications of AIDS. Charlottesville: The Foundation, 1987.

(21) Chaper in a bookWeinstein L, Swartz MN. Pathologic properties of invading microorganisms. In: Sodeman WA, eds. Pathologicphysiology: mechanisms of disease. Philadelphia: Saunders, 1974:457-72.

(22) Conference proceedingsVivian VL, editor. Child abuse and neglect: a medical community response. Proceedings of

(23) Conference paperHarley NH. Comparing radon daughter dosimetric and risk models. In: Gammage RB, Kaye SV, editors. Indoor


air and human health. Proceedings of the Seventh Life Sciences Symposium; 1984 oct 29-31; Knoxville (TN).Chelsea (MI): Lewis, 1985:69-78.

(24) Scientific and technical reportAkutsu T. Total heart replacement divice. Bethesda (MD): National Institutes of Health, National Heart and lungInstitute; 1974 Apr. Report No.: NIH-NHLI-69-2185-4.

(25) DissertationYoussef NM. School adjustment of children with congenital heart disease [dissertation]. Pittsburgh, 1988.

(26) PatentHarred JF, Knight AR. McIntyre JS, inventors. Dow Chemical Company, assignee. Epoxidation process. USpatent 3,654,317.1972 Apr 4.Other published material

(27) Newspaper articleRensberger B, Specter B. CFCs may be natural process. Washington Post 1989 Aug 7; Sect A:2 (col 5).

(28) AudiovisualAIDS epidemic: the physician’s role[videorecording]. Cleveland (OH): Academy of Medicine of Cleveland, 1987.

(29) Computer FileRenal system [computer program]. MS-DOS version. Edwardsville (ks): Medi-Sim, 1988.

(30) Legal materialToxic substances Control Act: Hearing on S776 Before The Subcomm. On the Environment of the Senate Comm.On Commerce, 94th Congr., 1st Sess 343 (1975).

(31) MapScotland [topographic map]. Washington: National Geographic Society (US), 1981.

(32) Book of the BibleRuth 3:1-18. The Holy Bible. Authorised King James version. New York: Oxford Univ Press, 1972.

(33) Dictionary and similar referencesEctasia. Dorland’s illustrated medical dictionary. 27th ed. Philadelphia: Saunders, 1988:527.

(34) Classical materialThe Winter’s Tale: act 5, scene 1, lines 13-16. The complete works of William Shakespeare. London: Rex, 1973.Unpublished material

(35) In pressLillywhite HB, Donald JA. Pulmonary blood flow regulation in an aquatic snake. Science. In press.

F. TablesMake tables in double space and use a separate page for each. Do not send tables as photographs. The little ofthe table should describe it concisely and precisely so that it is understandable without need to refer to the text.Number tables in the order in which they are cited in the text.G. FiguresSend a set of two sharp, glossy, black and white photographic prints, usually 12.7 x17.3 cm (5x7), for each figure.Number as they are cited in the text with arabig numerals. Type title and legend on separate sheet for each figure.


On the back of each print, write in soft pencil the number of the figure, the surname of the main author and anarrow indicating the top of the figure. Do not mount the prints on paper.H. LegendsFigure legends should be concise. Explain the abbreviations that appear in the figure and clarify what the verticleand horizontal axes depict, if this is not clear in the figure. For each figure, there should be a figure legend typedon a separate sheet of paper.I. PublicationAll manuscripts should be sent accompanied by a statement signed by all the authors in which they cede allrights of publication to the “archives of Neurosciences (Mexico)”.

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