aspirin heart failure

8/8/2019 Aspirin Heart Failure

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Br H e a r t J _ 1 9 9 5 ; 7 4 : 2 1 5 - 2 1 9

REVIEWI s a s p i r i n s a f e f o r p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e ?J o h n G F C l e l a n d , C h r i s t o p h e r J B u l p i t t , Rodney H F a l k , I a i n N F i n d l a y , C e l i a MO a k l e y ,Go r d o n M u r r a y , P h i l i p A P o o l e - W i l s o n , C o l i n RMP r e n t i c e , G e o r g e C S u t t o n

G l o s s a r yAMIS = A s p i r i n M y o c a r d i a lI n f a r c t i o n S t u d y R e s e a r c hGroupI S I S - 2 = I n t e r n a t i o n a l S t u d yo f I n f a r c t S u r v i v a l ( s e c o n ds t u d y )P A R I S - I I = P e r s a n t i n e -A s p i r i n R e i n f a r c t i o n S t u d ySAPAT = S w e d i s h A n g i n aP e c t o r i s A n g i n a T r i a lSAVE = S u r v i v a l an dV e n t r i c u l a r E n l a r g e m e n tSOLVD = S t u d i e s o f L e f tV e n t r i c u l a r D y s f u m c t i o nV-HeFT = V e t e r a n s H e a r tF a i lu r e T r i a l

Western I n f i r m a r y ,GlasgowJG F C l e l a n dBoston U n i v e r s i t yMedical C e n t r e ,B o s t o n , M a s s . , USARH F a l kR o y a l AlexandraH os p i t a l , P a i s l e yI N F i n d l a yR o y a l P o s t g r a d u a t eMedical S c h o o l ,HanumersmithH o s p i t a l , L o n d o nCMO a k l e yC J B u l p i t tRobertson Centre f o rB i o s t a t i s t i c s , GlasgowG M u r r a yR o y a l B r o m p t o nN a t i o n a l Heart a n dLung I n s t i t u t e ,LondonP A P o o l e - W i l s o nLeeds GeneralI n f i r m a r y , LeedsC RMP r e n t i c eH i l l i n g d o n H o s p i t a l ,U x b r i d g eG C S u t t o nC o r r e s p o n d e n c e t o :Dr J G F C l e l a n d , B r i t i s hH e a r t F o u n d a t i o n S e n i o rR e s e a r c h F e l l o w , MRCC l i n i c a l R e s e a r c h I n i t i a t i v ei n H e a r t F a i l u r e andH o n o r a r y C o n s u l t a n tC a r d i o l o g i s t , U n i v e r s i t y o fG l a s g o w , G12 8QQ.A c c e p t e d f or p u b l i c a t i o n2 7 March 1 9 9 5

D e s p i t e e v i d e n c e t h a t ACE i n h i b i t o r s c a ni m p r o v e t h e p r o g n o s i s o f p a t i e n t s w i t h h e a r tf a i l u r e , m o r t a l i t y r e m a i n s h i g h e v e n whens y m p t o m s a r e m i l d . Th e SOLVD s t u d i e sh a v e h i g h l i g h t e d t h e c o n t r i b u t i o n o f c o r on a r yi s c h a e m i c e v e n t s t o s u b s e q u e n t o u t c o m eamong p a t i e n t s w i t h s u b s t a n t i a l v e n t r i c u l a rd y s f u n c t i o n . I n t h e p r e s e n c e o f p r e - e x i s t i n gl e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n a m y o c a r d i a li n f a r c t i o n c a r r i e s a 50% m o r t a l i t y w i t h i nt h r e e m o n t h s o f t h e e v e n t c o m p a r e d w i t h am o r t a l i t y o f o n l y 20% a t f o u r y e a r s amongt h o s e who h a v e h a d n o s u c h e v e n t . ' A s p i r i n i sw i d e l y u s e d i n p a t i e n t s w i t h c o r o n a r y d i s e a s e ,a c o m m o n c a u s e o f h e a r t f a i l u r e , t o t r y t or e d u c e t h e f r e q u e n c y o f m y o c a r d i a l i n f a r c t i o na n d d e a t h . H o w e v e r , e n a l a p r i l d i d n o ti m p r o v e p r o g n o s i s among p a t i e n t s w i t h h e a r tf a i l u r e t a k i n g a s p i r i n i n t h e SOLVD s t u d y , af i n d i n g t h a t h a s n o t b e e n w e l l p u b l i c i s e d .T h e r e a r e a t l e a s t t h r e e p o s s i b l e e x p l a n a -t i o n s f o r t h e l a c k o f a p p a r e n t b e n e f i t w i t he n a l a p r i l among t h o s e t a k i n g a s p i r i n i n t h eSOLVD t r i a l . The i n t e r a c t i o n b e t w e e na s p i r i n a n d e n a l a p r i l w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i -c a n t ( P < 0 0 1 ) b u t w a s n o t p r e - p l a n n e d . Thel a c k o f b e n e f i t f r o m ACE i n h i b i t i o n amongt h o s e t a k i n g a s p i r i n c o u l d h a v e o c c u r r e d b yc h a n c e , a n e x p l a n a t i o n f a v o u r e d b y t h e t r i a l -i s t s . A l t e r n a t i v e l y , a s p i r i n ma y n e g a t e t h eb e n e f i t s o f ACE i n h i b i t i o n . T h i s w o u l d b e ap o t e n t i a l l y s e r i o u s a n d c o s t l y i n t e r a c t i o n .F i n a l l y , i t i s p o s s i b l e t h a t some o f t h e m o r t a l -i t y b e n e f i t f r o m ACE i n h i b i t i o n c a n b ea c h i e v e d b y a s p i r i n a l o n e a n d t h a t ACEi n h i b i t o r s c o n f e r no a d d i t i o n a l a d v a n t a g e . I ft h i s w e r e t h e c a s e t h e l e s s e x p e n s i v e o p t i o nw o u l d b e a t t r a c t i v e .The b e n e f i t s o f ACE i n h i b i t o r s a r e w e l le s t a b l i s h e d b u t t h e s a f e t y a n d e f f i c a c y o fa s p i r i n i n h e a r t f a i l u r e h a v e n o t b e e n s t u d i e d .T h i s a r t i c l e i s d e v o t e d t o e x a m i n i n g t h e a r g u -m e n t s f o r a n d a g a i n s t a s p i r i n i n h e a r t f a i l u r ea n d t h e p o t e n t i a l i n t e r a c t i o n w i t h ACEi n h i b i t o r s . The r e a d e r s h o u l d b e a w a r e f r o mt h e o u t s e t t h a t t h e e v i d e n c e o f harm o r b e n e -f i t w i t h a s p i r i n i n t h i s g r o u p o f p a t i e n t s i se n t i r e l y i n c o n c l u s i v e .S h o u l d a s p i r i n be a d m i n i s t e r e d t op a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e a nd c o r o n a r yd i s e a s e ?EVIDENCE FROM POST-INFARCTION STUDIESTh e most c o m m o n u n d e r l y i n g c a u s e o f h e a r tf a i l u r e i n p a t i e n t s u n d e r t h e a g e o f 7 5 y e a r si n i n d u s t r i a l i s e d s o c i e t i e s i s i s c h a e m i c h e a r td i s e a s e . 3

The A s p i r i n T r i a l i s t s r e c e n t l y s u g g e s t e dt h a t t h e b e n e f i t s o f a s p i r i n i n p a t i e n t s w i t hc o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e w e r e " e x t r a o r d i n a r i l yd e f i n i t e l y e s t a b l i s h e d " b a s e d o n a m e t a - a n a l y -s i s i n c l u d i n g t h e I S I S - 2 s t u d y , a s t u d y t h a tl a s t e d o n l y 3 5 d a y s o f p a t i e n t s who h a d h a da n a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . A t r e a t m e n tt h a t w o r k s i n t h e a c u t e s t a t e ma y h a v e a d i f -f e r e n t e f f e c t i n t h e c h r o n i c c o n d i t i o n . I S I S - 2i s t h e o n l y t r i a l o f a s p i r i n t o s h o w a s i g n i f i c a n tr e d u c t i o n i n m o r t a l i t y i n p a t i e n t s w i t hi s c h a e m i c h e a r t d i s e a s e .A m e t a - a n a l y s i s o f a l l t h e p o s t - i n f a r c t i o n ,l o n g t e r m a n t i p l a t e l e t a g e n t t r i a l s p u b l i s h e d i n1 9 8 8 s u g g e s t e d t h a t s u c h t r e a t m e n t w o u l d

s a v e a b o u t 4 l i v e s p e r t h o u s a n d p e r y e a r . 4The 1 9 9 4 m e t a - a n a l y s i s , i n w h i c h o n e a d d i -t i o n a l t r i a l h a d b e e n a d d e d a n d t h e n u m b e r so f d e a t h s r e p o r t e d i n t h e p r e v i o u s m e t a -a n a l y s i s h a d c h a n g e d , s u g g e s t e d a r e d u c t i o ni n t o t a l m o r t a l i t y ( a b o u t 6 l i v e s s a v e d p e r1 0 0 0 p a t i e n t s t r e a t e d p e r y e a r ) w i t h a n t i -p l a t e l e t t r e a t m e n t . 5 The 1 9 8 8 m e t a - a n a l y s i sd i d n o t r e p o r t w h e t h e r t h e r e d u c t i o n i n t o t a lm o r t a l i t y w a s s i g n i f i c a n t o r n o t . The l e v e l o fs t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e a c h i e v e d i n t h e 1 9 9 4m e t a - a n a l y s i s ( P = 0 . 0 2 ) w a s n o t s u b s t a n t i a lg i v e n t h e s i z e o f p o p u l a t i o n s t u d i e d , t h e num-b e r o f a n a l y s e s p e r f o r m e d , a n d t h e f a c t t h a tt h e number o f d e a t h s r e p o r t e d i n some o f t h es t u d i e s h a d c h a n g e d l o n g - a f t e r t h e s t u d i e sh a d b e e n u n b l i n d e d . The r e s u l t g i v e s r i s e t oe v e n more c o n c e r n b e c a u s e m e t a - a n a l y s i s h a sf a i l e d t o p r e d i c t a c c u r a t e l y t h e r e s u l t o f r e c e n tw e l l d e s i g n e d t r i a l o f o t h e r t r e a t m e n t s a f t e rm y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . 6 M o r e o v e r , i t i su n l i k e l y t h a t t h e 1 9 9 4 m e t a - a n a l y s i s w o u l dh a v e s h o w n a n y b e n e f i t o n t o t a l m o r t a l i t y h a do n l y a s p i r i n s t u d i e s b e e n c o n s i d e r e d . Worses t i l l , o n e o f t h e t r i a l s s u g g e s t i n g b e n e f i t w i t ha s p i r i n l o s t a t h i r d o f i t s p a t i e n t s t o f o l l o w u pa n d c o u l d b e r e g a r d e d a s i n v a l i d . 7Th e a p p a r e n t d i s p a r i t y b e t w e e n I S I S - 2 a n dt h e o t h e r p o s t - i n f a r c t i o n t r i a l s s u g g e s t s t h a tt h e b e n e f i t s o f a s p i r i n o n m o r t a l i t y ma y b ec o n f i n e d t o t h e p e r i o d i m m e d i a t e l y a f t e rm y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , a v i e w t h a t i s s u p -p o r t e d b y s e v e r a l l o n g - t e r m t r i a l s . 5 " Thel a t e r t h e p a t i e n t s w e r e r a n d o m i s e d a f t e ri n f a r c t i o n t h e l e s s p o s i t i v e t h e r e s u l t s o f t h et r i a l s b e c a m e . I t s h o u l d b e s t r e s s e d t h a t i t h a sn o t b e e n e s t a b l i s h e d w h e t h e r a s p i r i n n e e d s t ob e c o n t i n u e d l o n g t e r m a f t e r m y o c a r d i a li n f a r c t i o n t o m a i n t a i n t h e i n i t i a l g a i n o rw h e t h e r a s h o r t c o u r s e g i v e s r i s e t o l a s t i n gb e n e f i t s .I n f i v e s u b s t a n t i a l t r i a l s 1 0 - ' 4 a s p i r i n w a ss t a r t e d > 1 month a f t e r i n f a r c t i o n a n d more

2 1 5


2/5

C l e l a n d , F a l k , F i n d l a y , O a k l e y , M u r r a y , P o o l e - W i l s o n , P r e n t i c e , S u t t o nT a b l e 1 E f f e c t s o f a s p i r i n o n t o t a l m o r t a l i t y i n l a t e - i n i t i a t i o n l o n g t e r m s t u d i e s a f t e rm y o c a r d i a l i n f a r c t i o n

N o n - N o n - f a t a lT o t a l V a s c u l a r v a s c u l a r m y o c a r d i a l N o n - f a t a lT r e a t m e n t d e a t h s d e a t h s d e a t h s i n f a r c t i o n s t r o k e( S s t u d i e s ) ( % / 6 ) NO)(NO)% ) ()C o n t r o l( n = 5 6 6 7 ) 4 9 4 ( 8 7 2 ) 4 3 4 ( 7 6 6 ) 6 0 ( 1 - 0 6 ) 4 5 7 ( 8 0 6 ) 1 0 9 ( 1 - 9 2 )A s p i r i n( n = 6 8 8 0 ) 6 0 2 ( 8 7 5 ) 5 1 3 ( 7 4 6 ) 8 9 ( 1 - 2 9 ) 4 2 6 ( 6 - 1 9 ) 8 2 ( 1 1 9 )E v e n t sp r e v e n t e d p e r

1 0 0 0 t r e a t e d -0 3 + 2 - 0 - 2 - 3 + 1 8 - 7 + 7 3E v e n ts p r e v e n te dp e r y e a r p e r1 0 0 0 t r e a t e d - 0 - 1 +0 7 - 0 - 8 + 6 - 2 + 2 - 4N u m b e r s a r e t a k e n f r o m t h e 1 9 8 8 m e t a - a n a l y s i s . 4 N e g a t i v e n u m b e r s i n d i c a t e a n e x c e s s o fe v e n t s i n a s p i r i n t r e a t e d g r o u p s . A v e r a g e d u r a t i o n o f t r i a l s w a s a b o u t 3 y e a r s . N o t e n u m b e r sr a n d o m i s e d t o a s p i r i n a n d c o n t r o l w e r e u n e q u a l .

t h a n 90% o f p a t i e n t w e r e f o l l o w e d u p . I nt h e s e t r i a l s t h e r e w a s n o t e v e n a t r e n d f o ra s p i r i n t o r e d u c e o v e r a l l m o r t a l i t y a n d e v e nt h e e f f e c t o n v a s c u l a r d e a t h s w a s s m a l l ( t a b l e1 ) , c o m p a r e d f o r i n s t a n c e w i t h t h e e f f e c t o fACE i n h i b i t o r s o r f i b l o c k e r s a f t e r i n f a r c -t i o n . ' 5 1 6 A s p i r i n s e e m e d t o r e d u c e n o n - f a t a ls t r o k e a n d n o n - f a t a l m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n .The e f f e c t o f a s p i r i n o n m o r b i d i t y a l o n em i g h t s u p p o r t i t s l o n g - t e r m u s e b u t , a g a i n ,t h e e f f e c t on n o n - f a t a l e v e n t s w a s n o t l a r g e .S e v e r a l o f t h e l o n g - t e r m p o s t - i n f a r c t i o n t r i -a l s i n d i c a t e a t r e n d t o a n i n c r e a s e i n s u d d e nd e a t h w i t h a s p i r i n . A b o u t 25% o f a l l m y o c a r -d i a l i n f a r c t i o n s a r e n o t a s s o c i a t e d w i t h s y m p -t o m s t h a t a r e r e c o g n i s e d a s s u c h . ' 7 A s p i r i n i sa n a n a l g e s i c a n d r a i s e s p a i n t h r e s h o l d e v e nwhen g i v e n i n m o d e s t d o s e s . 1 8 A s p i r i n ma yr e d u c e t h e r e c og n i t i o n o f m y o c a r d i a l i n f a r c -t i o n . T h i s m i g h t r e d u c e t h e number o f s y m p -t o m a t i c , d o c u m e n t e d a c u t e r e c u r r e n ti n f a r c t i o n s b u t i n c r e a s e t h e r i s k o f s u d d e nd e a t h o w i n g t o f a i l u r e t o d e l i v e r a d e q u a t et r e a t m e n t , w h i l e l e a v i n g o v e r a l l m o r t a l i t yu n a f f e c t e d . T h u s t h e r e d u c t i o n i n m y o c a r d i a li n f a r c t i o n b y a s p i r i n i n l o n g - t e r m s t u d i e sc o u l d b e a r t e f a c t u a l .Th e AMIS a n d P A R I S - I I t r i a l s b o t hr e p o r t e d t h e i n f l u e n c e o f b a s e l i n e c h a r a c t e r i s -t i c s o n o u t c o m e ( t a b l e 2 ) . " 1 1 2 The AMIS t r i a l ,t h e l a r g e s t a s p i r i n s t u d y e v e r c o n d u c t e d i nt e r m s o f p a t i e n t y e a r s e x p o s u r e , s h o w e d at r e n d t o i n c r e a s e d m o r t a l i t y w i t h a s p i r i n i nm o s t s u b g r o u p s s t u d i e d . D i f f e r e n c e s i n b a s e -l i n e - c h a r a c t e r i s t i c s m i g h t h a v e b i a s e d t h eAMIS s t u d y a g a i n s t a s p i r i n , b u t t h e f a i l u r e o f

T a b l e 2 E f f e c t s o f A s p i r i n o n t o t a l m o r t a l i t y i n p a t i e n t s w i t h a n d w i t h o u t e v i e n c e o f h e a r tf a i l u r e a f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o nPARIS I I AMISP l a c e b o A s p i r i n P l a c e b o A s p i r i n

T o t a l m o r t a l i t y 1 1 4 / 1 5 6 5 ( 7 - 3 ) 1 1 1 / 1 5 6 5 ( 7 - 1 ) 2 1 9 / 2 2 6 7 ( 9 - 7 ) 2 4 6 / 2 2 6 7 ( 1 0 9 )HF A b s e n t NA NA 6 - 9 8 - 3HF P r e s e n t NA NA 212 2 3 - 7NYHA I 5 - 8 4 - 9 7 - 3 8 - 6NYHA I I 8 - 9 9 4 1 4 3 1 4 3F i r s t i n f a r c t 6 - 2 5 9 8 - 1 9 - 2> 1 i n f a r c t 1 3 - 5 1 3 - 5 1 9 - 6 1 9 - 2D i g o x i n :No 6 - 3 5 5 7 - 4 9 . 3Y e s 1 3 - 7 1 5 - 6 2 1 - 0 2 0 - 8

a s p i r i n t o s h o w s i g n i f i c a n t b e n e f i t e v e namong g r o u p s s t r a t i f i e d f o r r i s k d o e s n o t s u p -p o r t t h i s c o n j e c t u r e . ' 2 The P A R I S - I I t r i a ls h o w e d a n o v e r a l l t r e n d t o w a r d s b e n e f i t w i t ha s p i r i n b u t t h e t r e n d w a s i n t h e o p p o s i t ed i r e c t i o n among p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e o rm a j o r v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n . The e v i d e n c es u p p o r t i n g t h e l o n g - t e r m u s e o f a s p i r i n i np a t i e n t s w i t h c o r o n a r y d i s e a s e a n d w e l l p r e -s e r v e d v e n t r i c u l a r f u n c t i o n w a s s up p o r t e d b yd a t a f r o m t h e S w e d i s h SAPAT s t u d y . 1 9O v e r a l l t h e d a t a s u g g e s t t h a t l o n g - t e r ma s p i r i n ma y i n d e e d b e h e l p f u l i n p a t i e n t s w i t hw e l l p r e s e r v e d v e n t r i c u l a r f u n c t i o n b u t p o s s i -b l y h a r m f u l i n h i g h r i s k p a t i e n t s w i t h m a j o rv e n t r i c u l a r d a m a g e .Most o f t h e l o n g - t e r m s t u d i e s o f a s p i r i nu s e d d o s e s g r e a t e r t h a n 9 0 0 m g/ d a y ; i n d e e da l l s i x o f t h e l a t e i n i t i a t i o n s t u d i e s d i d . 4 Theh i g h d o s e s o f a s p i r i n u s e d i n t h e o l d e r t r i a l sc o u l d h a v e c a u s e d harm a n d t h e l o w e r d os e si n c u r r e n t u s e ma y b e much s a f e r . H o w e v e r ,t h e l o w e s t d o s e o f a s p i r i n u s e d i n a n y l o n g -t e r m p o s t - i n f a r c t i o n t r i a l w a s 3 0 0 m g / d a y .T h e s e d o s e s ma y n o t b e r e l e v a n t t o t o d a y ' sp r a c t i c e b u t b e c a u s e t h e r e a r e n o d a t a t os h o w a l o n g - t e r m b e n e f i t f r o m a s p i r i n i nd os e s l o w e r t h a n t h o s e s t u d i e d i t i s p o s s i b l et h a t l o n g - t e r m a s p i r i n p r o p h y l a x i s a f t e rm y o c a r d i a l i n f a r c t i o n i s f u t i l e w i t h d o s e s c u r -r e n t l y a d v o c a t e d . C o m p a r a t i v e t r i a l s i np a t i e n t s a t r i s k o f s t r o k e h a v e n o t shown a n ym a j o r d i f f e r e n c e i n b e n e f i t o r harm w i t hd o s e s r a n g i n g f r o m 7 5 t o 1 2 0 0 m g / d a y 5 b u tn e i t h e r d o t h e s t u d i e s o f l o w e r d o s e s o fa s p i r i n s h o w a c l e a r r e d u c t i o n i n c o r o n a r ye v e n t s c o m p a r e d w i t h p l a c e b o i n t h i s p o p u l a -t i o n . 2 0 2 1

A l t h o u g h a s p i r i n s e e m s t o b e c h e a p , t r e a t -i n g i t s s i d e e f f e c t s ma y n o t b e . P a t i e n t s t a k i n ga s p i r i n a r e a t a f o u r f o l d i n c r e a s e d r i s k o f g a s -t r o i n t e s t i n a l h a e m o r r h a g e . 2 2 2 3 A s p i r i n ma ya c c o u n t f o r a t h i r d o f a l l m a j o r g a s t r o i n t e s t i -n a l h a e m o r r h a g e i n s u b j e c t s o v e r 6 0 y e a r s o fa g e , 2 4 t h o s e m o s t l i k e l y t o h a v e h e a r t f a i l u r e .C u r r e n t l y f o r e v e r y 1 0 0 0 p a t i e n t s t a k i n ga s p i r i n a b o u t t w o e a c h y e a r w i l l h a v e a m a j o rg a s t r o i n t e s t i n a l b l e e d , l e a d i n g t o d e a t h i n10% o f c a s e s . 2 2 Many more w i l l h a v e a s p i r i ni n d u c e d d y s p e p s i a . P r o p h y l a x i s o f a n d t r e a t -ment o f d y s p e p s i a w i t h H2 a n t a g o n i s t s o ro m e p r a z o l e a n d h o s p i t a l management o fh a e m o r r h a g e i s e x p e n s i v e .S e v e r a l o f t h e l o n g - t e r m a s p i r i n t r i a l s a l s on o t e d t h a t p a t i e n t s t a k i n g h i g h d o s e a s p i r i nh a d a h i g h e r s e r u m u r e a a n d u r i c a c i d . " 1 2B e c a u s e r e n a l f u n c t i o n i s o f t e n p r e c a r i o u s i np a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e t h i s i s o f some c o n -c e r n . The e f f e c t o f l o w e r d o s e s o f a s p i r i n o nr e n a l f u n c t i o n i n l a r g e l o n g - t e r m t r i a l s i su n k n o w n .E v i d e n c e f r om l a r g e h e a r t f a i l u r e t r i a l sT h e r e i s no e v i d e nc e o f a n e f f e c t o f a s p i r i n onm o r t a l i t y i n h e a r t f a i l u r e , b e c a u s e t h e i s s u eh a s n o t b e e n a d d r e s s e d . The V-HeFT s t u d i e ss u g g e s t e d t h a t a s p i r i n r e d u c e d t h r o m b o e m -b o l i c e v e n t s , n o t i n c l u d i n g m y o c a r d i a l i n f a r c -t i o n , b u t t h i s w a s n o t a r a n d o m i s e d

2 1 6


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I s a s p i r i n s a f e f o r p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e ?c o m p a r i s o n . 2 5 M y o c a r d i a l i n f a r c t i o n a n du n s t a b l e a n g i n a w e r e no l e s s c o m m o n amongt h o s e t a k i n g a s p i r i n i n t h e SOLVD s t u d yp l a c e bo g r ou p' a l t h ou gh l i t t l e s i g n i f i c a n c e c a nb e a t t a c h e d t o t h i s f i n d i n g b e c a u s e p a t i e n t s a th i g h e r r i s k o f i n f a r c t i o n ma y h a v e b e e n m o r el i k e l y t o r e c e i v e a s p i r i n .The c l i n i c a l t r i a l s s u g g e s t t h a t s t r o k e i s n o ta v e r y c o m m o n e v e n t i n p a t i e n t s w i t h h e a r tf a i l u r e , a t l e a s t among t h e a g e g r o u p s i n c o r -p o r a t e d i n t o t h e l a n d m a r k s t u d i e s r e p o r t e d t od a t e . 2 5 - 2 7 I n t e r e s t i n g l y , s e v e r a l s t u d i e s o fp a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e s u g g e s t t h a tt h r o m b o e m b o l i c e v e n t s a r e n o more c o m m o ni n p a t i e n t s w i t h a t r i a l f i b r i l l a t i o n , 2 5 2 8 a l t h o u g hs t u d i e s o f a t r i a l f i b r i l l a t i o n s ug g e s t t h e c o n -t r a r y . 2 9 G r e a t e r w e i g h t s h o u l d b e p u t o n t h el a t t e r t r i a l s a s t h e s e w e r e p r o s p e c t i v e s t u d i e s .I s t h e r e an i n t e r a c t i o n between a s p i r i nand ACE i n h i b i t o r s ?A l l t h e l o n g - t e r m s t u d i e s o n t h e e f f e c t s o fa s p i r i n o n m o r t a l i t y a f t e r i n f a r c t i o n w e r e c o n -d u c t e d b e f o r e t r e a t m e n t w i t h ACE i n h i b i t o r sw a s c o m m o n p l a c e . The d e b a t e o n a p o t e n -t i a l l y h a r m f u l i n t e r a c t i o n b e t w e e n ACEi n h i b i t o r s a n d a s p i r i n w a s i n i t i a t e d when t h eSOLVD s t u d y f i n d i n g s s h o w e d t h a t e n a l a p r i lh a d n o b e n e f i c i a l e f f e c t o n m o r t a l i t y amongt h o s e t a k i n g a s p i r i n . 2 No o t h e r l a r g e m o r t a l i t yt r i a l o f h e a r t f a i l u r e h a s r e p o r t e d on t h ee f f e c t s o f a s p i r i n on t h e i m p r o v e m e n t i n m o r -t a l i t y a s s o c i a t e d w i t h ACE i n h i b i t o r s . A l l t h ep o s t - i n f a r c t i o n t r i a l s t h a t h a v e r e p o r t e d i ts h o w a t e n d e n c y t o l e s s b e n e f i t f r o m ACEi n h i b i t i o n among t h o s e t a k i n g a s p i r i n , ' 5 3 0 w i t ht h e e x c e p t i o n o f t h e SAVE t r i a l . 3 ' E v e n t h eSAVE t r i a l s h o w s a t r e n d t o l e s s b e n e f i t o n ac o m b i n e d m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y o u t c o m eamong t h o s e t a k i n g c a p t o p r i l a n d a s p i r i n . 3 ' I nt h e SOLVD t r i a l t h e r e w a s no e v i d e n c e o f a na d v e r s e i n t e r a c t i o n b e t w e e n a s p i r i n a n de n a l a p r i l on r e c u r r e n t c o r o n a r y e v e n t s . 'T h e o r e t i c a l b a s i s f o r t h e i n t e r a c t i o nb e t w e e n a s p i r i n and ace i n h i b i t o r sA s p i r i n i n h i b i t s t h e p r o d u c t i o n o fp r o s t a g l a n d i n s . Th e p r o s t a g l a n d i n s a r e ad i v e r s e g r o u p o f c o m p o u n d s : some a r ev a s o d i l a t o r a n d a n t i t h r o m b o t i c ( f o r e x a m p l e ,p r o s t a c y c l i n ) o t h e r s a r e v a s o c o n s t r i c t o r a n dp r o t h r o m b o t i c ( f o r e x a m p l e , t h e t h r o m b o x -a n e s ) .P r od u c t i o n o f v a s o d i l a t o r p r o s t a g l a n d i n sa p p e a r t o b e a n i m p o r t a n t c o u n t e r - r e g u l a t o r yp a t h w a y i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e , 3 2r e f l e c t i n g e x t e n s i v e d y s f u n c t i o n a l e n d o t h e -l i u m . P l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f v a s o d i l a t o rp r o s t a g l a n d i n s a r e i n c r e a s e d a n d t h i s i sp r o p o r t i o n a l t o t h e a c t i v a t i o n o f t h e r e n i n -a n g i o t e n s i n s y s t e m a n d t h e serum s o d i u mc o n c e n t r a t i o n . 3 2 Thus t h e r e s p o n s e o fp r o s t a g l a n d i n s y n t h e t i c p a t h w a y s t o i n h i b i t o r sma y b e v e r y d i f f e r e n t i n p a t i e n t s w i t hh e a r t f a i l u r e t h a n i n p a t i e n t s w i t h c o r o n a r ya r t e r y d i s e a s e a n d g o o d v e n t r i c u l a r f u n c t i o n .P a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e h a v e o t h e re v i d e n c e o f e n d o t h e l i a l d y s f u n c t i o n i n c l u d i n g

a l t e r e d r e s p o n s e s t o e n d o t h e l i u m m e d i a t e dv a s o d i l a t o r s 3 3 a n d r a i s e d p l a s m a c o n c e n t r a -t i o n s o f v o n W i l l e b r a n d f a c t o r a n d o t h e rd e f e c t s i n h a e m o s t a s i s . 3 4 3ACE i n h i b i t o r s ma y r e d u c e t h e d e g r a d a -t i o n o f b r a d y k i n i n a n d , t h e r e b y , e n h a n c e p r o -d u c t i on o f p r o s t a g l a n d i n s . 3 6 A n g i o t e n s i n I Ic a n a l s o s t im ul a t e t h e p r o d u c t i o n o f v a s o d i l a -t o r p r o s t a g l a n d i n s , a n d ACE i n h i b i t i o n , b yr e d u c i n g a n g i o t e n s i n I I p r o d u c t i o n , c o u l dt h e o r e t i c a l l y r e d u c e r e n a l p r o s t a g l a n d i n s y n -t h e s i s . 3 7 3 8 ACE i n h i b i t o r s ma y a l s o r e d u c ep r o d u c t i o n o f t h r o m b o x a n e s , much t h e s a m ea s a s p i r i n . 3 9 P l a t e l e t a c t i v a t i o n g e n e r a t e sa n g i o t e n s i n I I w h i c h ma y e n h a n c e l o c a l v a s o -c o n s t r i c t i o n ; i t i s n o t c l e a r i f t h i s c a n b e p r e -v e n t e d b y ACE i n h i b i t o r s . 4 0 A n g i o t e n s i n I Im a y , i n t u r n , e n h a n c e t h r o m bo x a n e - i n d uc e da r t e r i a l c o n t r a c t i o n . 3 9 The o v e r a l l e f f e c t o fACE i n h i b i t o r s o n p r o s t a g l a n d i n s y n t h e s i sa n d p l a t e l e t a g g r e g a b i l i t y r e m a i n c o n t r o v e r -s i a l . 3 " ' B u t a s p i r i n a n d ACE i n h i b i t o r s ma ye x e r t s i m i l a r e f f e c t s i n s e v e r a l w a y s .A d m i n i s t r a t i o n o f i n d o m e t h a c i n t o p a t i e n t sw i t h h e a r t f a i l u r e r e s u l t s i n v a s o c o n s t r i c t i o n , af a l l i n c a r d i a c o u t p u t , r e n a l b l o o d f l o w , a n dg l o m e r u l a r f i l t r a t i o n r a t e . 3 2 4 2 E f f e c t s a r e m o r ep r o m i n e n t among p a t i e n t s w i t h h y p o n a -t r a e m i a . 3 2 H i g h d os e s o f a s p i r i n c a u s e u r i n a r ys o d i u m r e t e n t i o n b u t i t i s n o t known w h e t h e rl o w d o s e s e x e r t s i m i l a r e f f e c t s o n s a l t a n dw a t e r m e t a b o l i s m i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l -u r e . 4 3 I n h i b i t i o n o f p r os t a g l a nd i n s y n t h e s i sma y c a u s e h y p o n a t r a e m i a , 4 4 a n o m i n o u sp r o g n o s t i c s i g n i n h e a r t f a i l u r e . 4 5S e v e r a l s t u d i e s h a v e a d d r e s s e d t h e i n t e r a c -t i o n o f a s p i r i n a n d o t h e r i n h i b i t o r s o fp r o s t a g l a n d i n s y n t h e s i s o n c a r d i o v a s c u l a rf u n c t i o n . H a l l e t a l n o t e d t h a t s i n g l e d o s e s o f3 5 0 m g o f a s p i r i n p r e v e n t e d m o s t o f t h e b e n e -f i c i a l c e n t r a l h a e m o d y n a m i c e f f e c t s o fe n a l a p r i l i n p a t i e n t s w i t h s e v e r e h e a r t f a i l -u r e . 4 6 N i s h i m u r a e t a l u s e d p l e t h y s m o g r a p h yt o s t u d y t h e e f f e c t s o f i n d o m e t h a c i n on c a p t o -p r i l i n d u c e d c h a ng e s i n p e r i p h e r a l h a e m o d y -n a m i c s i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e . 4 7I n d o m e t h a c i n a t t e n u a t e d t h e e f f e c t s o fc a p t o p r i l . I n c o n t r a s t v a n W i j n g a a r d e n e t a lc o u l d d i s c e r n no s u c h i n t e r a c t i o n 4 8 b u t s u g -g e s t e d t h a t t h e u s e o f l o w e r d o s e s o f a s p i r i n( < 3 0 0 m g / d a y ) m i g h t e x p l a i n t h e d i f f e r e nc ef r o m H a l l ' s s t u d y . S c h w a r t z e t a l s t u d i e d t h ee f f e c t s o f c a p t o p r i l a n d a s p i r i n on r e n a l f u n c -t i o n i n 1 0 e l d e r l y p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e . 4 9O n l y o n e p a t i e n t h a d a m a r k e d f a l l i n c r e a t i -n i n e c l e a r a n c e o n r e c e i v i n g t h e c o m b i n a t i o nt r e a t m e n t . B a u r e t a l a l s o f o u n d no i m p o r t a n ti n t e r a c t i o n b e t w e e n a s p i r i n ( 3 0 0 m g ) a n de n a l a p r i l on h a e m o d y n a m i c s o r r e n a l f u n c -t i o n i n a n 8 w e e k o p e n - l a b e l s t u d y . 3 8Townend s h o w e d t h a t s i n g l e d o s e s o fi n d o m e t h a c i n a t t e n u a t e d t h e i nc r e a s e i n c a r -d i a c o u t p u t a n d r e n a l b l o o d f l o w i n r e s p o n s et o c a p t o p r i l b u t n o t t h e i n c r e a s e i n f o r e a r m o rc a l f b l o o d f l o w . 5 0B a u r e t a l a l s o s t u d i e d t h e e f f e c t s o fa s p i r i n a n d e n a l a p r i l on u r i n a r y e x c r e t i o n o fp r o s t a g l a n d i n m e t a b o l i t e s . 3 8 T h e i r d a t a s u g g e s tt h a t e n a l a p r i l a n d a s p i r i n ma y h a v e s i m i l a re f f e c t s on t h r o m b o x a n e m e t a b o l i s m . T h i s

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C l e l a n d , F a l k , F i n d l a y , O a k l e y , M u r r a y , P o o l e - W i l s o n , P r e n t i c e , S u t t o nw o u l d s u p p o r t t h e v i e w t h a t t h e l a c k o f m o r -t a l i t y b e n e f i t w i t h ACE i n h i b i t i o n i n p a t i e n t st a k i n g a s p i r i n may b e t h e r e s u l t o f a commonm e c h a n i s m o f e f f e c t .C o n c l u s i o nThe d a t a o n t h e i n t e r a c t i o n o f a s p i r i n a n dACE i n h i b i t o r s a r e i n c o n c l u s i v e . W h a t s h o u l dt h e c l i n i c i a n d o when f a c e d w i t h t h e d e c i s i o nt o u s e a c o m b i n a t i o n o f a n ACE i n h i b i t o r a n da s p i r i n ?I n t h e w e e k s a f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n t h eb e n e f i t s o f b o t h ACE i n h i b i t o r s ' 5 a n d a s p i r i n ' 6a r e w e l l e s t a b l i s h e d a n d , a l t h o u g h t h e b e n e f i tf r o m t h e c o m b i n a t i o n may b e r e d u c e d ,t h e c o m b i n a t i o n w i l l s t i l l b e g r e a t e r t h a ne i t h e r u s e d a l o n e . F o r p a t i e n t s w i t h l a r g em y o c a r d i a l i n f a r c t i o n s o r h e a r t f a i l u r e w a r -f a r i n may b e a b e t t e r o p t i o n t h a n a s p i r i n . ' 6The d o s e o f a s p i r i n u s e d s h o u l d b e a r o u n d1 6 0 m g / d a y . 4 5Fe w t r e a t m e n t s a r e s u i t a b l e f o r a l l p a t i e n t sf o r e v e r . A t p r e s e n t t h e b e n e f i t s o f i n d i s c r i m i -n a t e a s p i r i n u s e d l o n g - t e r m a f t e r i n f a r c t i o nr e m a i n u n p r o v e d , a n d may e v e n b e h a r m f u li n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e . I n c o n t r a s t t h eb e n e f i t s o f ACE i n h i b i t o r s i n p a t i e n t s w i t hh e a r t f a i l u r e a r e w e l l e s t a b l i s h e d . ' 5 5152T h e r e f o r e , i f t h e c l i n i c i a n i s c o n c e r n e d a b o u tt h e p o t e n t i a l i n t e r a c t i o n o f a s p i r i n a n d a nACE i n h i b i t o r i n p a t i e n t s w i t h p o s t - i n f a r c t i o nv e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n o r h e a r t f a i l u r e , i ts e e m s p r e f e r a b l e t o s t o p t h e a s p i r i n r a t h e rt h a n t h e ACE i n h i b i t o r . W a r f a r i n c o u l d b eu s e d a s a n a l t e r n a t i v e t o a s p i r i n t h o u g h t h eb e n e f i t s o f w a r f a r i n i n h e a r t f a i l u r e a l s or e m a i n t o b e e s t a b l i s h e d . 5 3The b e s t s o l u t i o n i n t h e a b s e n c e o f a d e -q u a t e c l i n i c a l d a t a i s t o c a r r y o u t a r a n -d o m i s e d c l i n i c a l t r i a l . T h e W a r f a r i n A s p i r i nS t u d y o f H e a r t f a i l u r e (WASH) t r i a l h a s b e e ns e t u p t o c o m p a r e t h e e f f e c t s o f n o a n t i t h r o m -b o t i c t r e a t m e n t , a s p i r i n , a n d w a r f a r i n o nm o r t a l i t y i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e . Thet r i a l w i l l d e t e r m i n e w h e t h e r a s p i r i n c a u s e ss i g n i f i c a n t h a r m o r b e n e f i t i n a p o p u l a t i o nw i t h h e a r t f a i l u r e c a u s e d p r e d o m i n a n t l y b yc o r o n a r y h e a r t d i s e a s e .

1 Y u s u f S , P e p i n e C J , G a r c e s C , P o u l e u r H , S a l e m D ,K o s t i s J , e t a l . E f f e c t o f e n a l a p r i l o n m y o c a r d i a l i n f a r c -t i o n a n d u n s t a b l e a n g i n a i n p a t i e n t s w i t h l o w e j e c t i o nf r a c t i o n s . L a n c e t 1 9 9 2 ; 3 4 0 : 1 1 7 3 - 8 .2 P i t t B . U s e o f c o n v e r t i n g e n z y m e i n h i b i t o r s i n p a t i e n t sw i t h a s y m p t o m a t i c l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n . J AmC o l l C a r d i o l 1 9 9 3 ; 2 2 ( s u p p l A ) : 1 5 8 A - 6 l A .3 G a r g R , Y u s u f S . E p i d e m i o l o g y o f c o ng e st i v e h e a r t f a i l -u r e . I n : B a m e t t DB , P o u l e u r H , F r a n c i s G S . D e k k e r .1 9 9 3 .4 A n t i p l a t e l e t T r i a l i s t s ' C o l l a b o r a t i o n . S e c o n d a r y p r e v e n -t io n o f v a sc ul a r d i s e a s e b y p r o l o ng e d a n t i p l a t e l e t t r e a t -m e n t . BMJ 1 9 8 8 ; 2 9 6 : 3 2 0 - 3 1 .5 A n t i p l a t e l e t T r i a l i s t s ' C o l l a b o r a t i o n . C o l l a b o r a t i v e o v e r -v i e w o f r a n d o m i s e d t r i a l s o f a n t i p l a t e l e t t h e r a p y - I :P r e v e n t i o n o f d e a t h , m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , a n d s t r o k eb y p r o l o n g e d a n t i p l a t e l e t t h e r a p y i n v a r i o u s c a t e g o r i e so f p a t i e n t s . BMJ 1 9 9 4 ; 3 0 8 : 8 1 - 1 0 6 .6 I S I S - 4 C o l l a b o r a t i v e G r o u p . I S I S - 4 : a r a n d o m i s e d f a c t o r -i a l t r i a l a s s e s s i n g e a r l y o r a l c a p t o p r i l , o r a l m o n o n i t r a t e ,a n d i n t r a v e n o u s m a g n e s i u m s u l p h a t e i n 5 8 , 0 5 0 p a t i e n t sw i t h s us pe c t e d a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . L a n c e t1 9 9 5 ; 3 4 5 : 6 6 9- 8 5.7 B r e d d i n K , Loew D , L e c h n e r K , U b e r l a KK , W a l t e r E ,o n b e h a l f o f t h e G e r m a n - A u s t r i a n m y o c a r d i a l I n f a r c t i o ns t u d y Group (GAMIS).Th e G e r m a n - A u s t r i a n A s p i r i n

T r i a l : A c o m p a r i s o n o f a c e t y l s a l i c y l i c a c i d , p l a c e b o a n dp h e n p r o c o u m o n i n s e c o n d a r y p r e v e n t i o n o f m y o c a r d i a li n f a r c t i o n . C i r c u l a t i o n 1 9 8 0 ; 6 2 ( S u p p l V ) : V 6 3 - 7 1 .8 E l w o o d P C , S w e e t n a m PM. A s p i r i n a n d s e c o n d a r ym o r t a l i t y a f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . L a n c e t 1 9 7 9 ; i i :1 3 1 3 - 5 .9 E l w o o d P C , C o c h r a n e A L , B u r r ML , e t a l . A r a n d o m i s e dc o n t r o l l e d t r i a l o f a c e t y l s a l i c y l i c a c i d i n t h e s e c o n d a r yp r e v e n t i o n o f m o r t a l i t y f r o m m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n .BMJ 1 9 7 4 ; i : 4 3 6 - 4 0 .1 0 T h e P e r s a n t i n e - A s p i r i n R e i n f a r c t i o n S t u d y ( P A R I S )R e s e a r c h G r o u p . P e r s a n t i n e a n d a s p i r i n i n c o r o n a r yh e a r t d i s e a s e . C i r c u l a t i o n 1 9 8 0 ; 6 2 : 4 4 9 - 6 2 .1 1 K l i m t CR, K n a t t e r u d GL , S t a m l e r J , M e i e r P . P e r s a n t i n e -A s p i r i n R e i n f a r c t i o n S t u d y . P a r t I I . S e c o n d a r y c o r o n a r yp r e v e n ti on w i t h p er sa nt in e a n d a s p i r i n . J f Am C o l lC a r d i o l 1 9 8 6 ; 7 : 2 5 1 - 6 9 .1 2 A s p i r i n M y o c a r d i a l I n f a r c t i o n S t u d y R e s e a r c h G r o u p . Ar a n d o m i z e d , c o n t r o l l e d t r i a l o f a s p i r i n i n p e r s o n sr e c o v e r e d f r o m m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . . J A M A 1 9 8 0 ; 2 4 3 :6 6 1 - 8 .1 3 The C o r o n a r y D r u g P r o j e c t R e se a r c h G r ou p . A s p i r i n i nc o r o n a r y h e a r t d i s e a s e . C i r c u l a t i o n 1 9 8 0 ; 6 2 ( s u p p l V ) :V 5 9 - 6 2 .1 4 V o g e l G , F i s ch e r C , Huyke R . P r e v e n t i o n o f r e i n f a r c t i o nw i t h a c e t y l s a l i c y l i c a c i d . I n : N r e d d i n K , Loew D ,U e b e r l a K , D o r n d o r f W, Marx R , e d s . P r o p h y l a x i s o fv e n o u s , p e r i p h e r a l , c a r d i a c a n d c e r e b r a l v a s c u l a r d i s -e a s e s w i t h a c e t y l s a l i c y l i c a c i d . S t u t t g a r t : S c h a t t a u e rV e r l a g 1 9 8 1 : 1 2 3 - 8 .1 5 C l e l a n d J G F . ACE i n h i b i t o r s f o r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n :how s h o u l d t h e y b e u s e d ? EurHeartj 1 9 9 5 ; 1 6 : 1 5 3 - 9 .1 6 C l e l a nd J G F , McMurray J , R a y S . O v e r v i e w o f p o s t -i n f a r c t i o n t r i a l s . I n : C l e l a n d J G F , e d . P r e v e n t i o n s t r a t e -g i e s a f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . S c i e n c e P r e s s , L o n d o n1 9 9 4 : 3 7 - 7 3 .1 7 K a n n e l WB , A b b o t t RD. I n c i d e n c e a n d p r o g n o s i s o fu n r e c o g n i s e d m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n : An u p d a t e o n t h eFramingham S t u d y . N E n g l J Me d 1 9 8 4 ; 3 1 1 : 1 1 4 4 - 7 .1 8 F o r s t e r C , A n t o n F , R e e h PW, We be r E , H a n d w e r k e rHO. M e a s u r e m e n t o f t h e a n a l g e s i c e f f e c t s o f a s p i r i nw i t h a ne w e x p e r i m e n t a l a l g e s i m e t r i c p r o c e d u r e . PAIN1 9 8 8 ; 3 2 : 2 1 5 - 2 2 .1 9 J u l l - M o l l e r S , E d v a r d s s o n N , J a h n m a t z B , R o s e n A ,S o r e n s e n S , O m b l u s R . D o u b l e - b l i n d t r i a l o f a s p i r i n i np r i m a r y p r e v e n t i o n o f m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n i n p a t i e n t sw i t h s t a b l e c h r on i c a n gi n a p e c t o r i s . L a n c e t 1 9 9 2 ; 3 4 0 :1 4 2 1 - 5 .2 0 B o y s e n G , S o e l b e r g - S o r e n s e n P , J u h l e r M, A n d e r s e n A R ,B o s s J , O l s e n J S e t a l . D a n i s h v e r y - l o w d o se a s p i r i n a f t e rc a r o t i d e n d a r t e r e c t o m y t r i a l . S t r o k e 1 9 8 8 ; 1 9 : 1 2 1 1 - 1 5 .2 1 SALT c o l l a b o r a t i v e g r o u p . S w e d i s h a s p i r i n l o w - d o s e t r i a l(SALT) of 75mg a s p i r i n a s s e c o n d a r y p r o p h y l a x i s a f t e rc e r e b r o v a s c u l a r i s c h a e m i c e v e n t s . L a n c e t 1 9 9 1 ; 3 3 8 : 1 3 4 5 - 9 .2 2 S z e P C , R e i t m a n D , P i n c u s MM, S a c k s H S , C h a l m e r sTC. A n t i p l a t e l e t a g e n t s i n t h e s e c o n d a r y p r e v e n t i o n ofs t r o k e : M e t a - a n a l y s i s of t h e r a n d o m i z e d c o n t r o l t r i a l s .S t r o k e 1 9 8 8 ; 1 9 : 4 3 6 - 2 .2 3 W e i l J , C o l i n - J o n e s D , Langman M, Lawson D , L o g a n R ,Murphy M, e t a l . P r o p h y l a c t i c u s e o f a s p i r i n a n d r i s k o fp e p t i c u l c e r b l e e d i n g . BMJ 1 9 9 5 ; 3 1 0 : 8 2 7 - 3 0 .2 4 F a u l k n e r G , P r i c h a r d P , S o m e r v i l l e K , L a n g m a n - M J S .A s p i r i n a n d b l e e d i n g p e p t i c u l c e r s i n t h e e l d e r l y . B M J t1 9 8 8 ; 2 9 7 : 1 3 1 1 - 3 .2 5 D un k m an WB , J o h n s o n GR, C a r s o n P E , B h a t G , F a r r e l lL , Cohn J N . I n c i d e n c e o f t h r o m b o e m b o l i c e v e n t s i nc o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e . C i r c u l a t i o n 1 9 9 3 ; 8 7 ( s u p p lV I ) : 9 4 - 1 0 1 .2 6 Cohn J N , B e n e d i c t C R , L e J e m t e l TH, G r o v e r J , S h i n d l e rDM, S h e l t o n B . R i s k of t h r o m b o e m b o l i s m i n l e f t v e n -t r i c u l a r d y s f u n c t i o n : SOLVD [ a b s t r ] C i r c u l a t i o n 1 9 9 2 ; 8 6( s u p p l I ) : I - 2 5 2 .2 7 K a t z S D , M a r a n t z P R , B i a s u c c i L , J o n d e a u G , L e e K ,B r e n n a n C , L e J e m t e l TH. Lo w i n c i d e n c e o f s t r o k e i na m b u l a t o r y p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e : A p r o s p e c t i v es t u d y . Am H e a r t _ 1 9 9 3 ; 1 2 6 : 1 4 1 - 6 .2 8 M i d d l e k a u f f HR, S t e v e n s o n WG , S t e v e n s o n LW.P r o g n o s t i c s i g n i f i c a n c e o f a t r i a l f i b r i l l a t i o n i n a d v a n c e dh e a r t f a i l u r e - a s t u d y of 3 9 0 p a t i e n t s . C i r c u l a t i o n 1 9 9 1 ;8 4 : 4 0 - 8 .2 9 L a up a c i s A , B oy s e n G , C o n n o l l yS, E z e k o w i t z M, H a r t R ,J a m e s K . R i s k f a c t o r s f o r s t r o k e a n d e f f i c a c y o fa n t i t h r o m b o t i c t h e r a p y i n a t r i a l f i b r i l l a t i o n : A n a l y s i s o fp o o l e d d a t a f r o m f i v e r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l s . A r c hI n t e r n Me d 1 9 9 4 ; 1 5 4 : 1 4 4 9 - 5 7 .3 0 Nguyen KN. A u r s n e s I , S n a p p i n S, K j e k s h u s J .A n t a g o ni s m b e t w e e n e n a l a p r i l a n d a s p i r i n : s u b g r o u pa n a l y s i s of t h e C o o p e r a t i v e Ne w S c a n d i n a v i a n E n a l a p r i lS u r v i v a l S t u d y I I (CONSENSUS I I ) . JACC 1 9 9 5 ( s u p -p l e m e n t A ) ; 2 5 : 2 3 A .3 1 P f e f f e r MA, B r a u n w a l d E , Moye L A , B a s t a L , B r o w n E J ,Cuddy T E , e t a l . E f f e c t of c a p t o p r i l o n m o r t a l i t ya n d m o r b i d i t y i n p a t i e n t s w i t h l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c -t i o n a f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . N E n g l J Me d 1 9 9 2 ;3 2 7 : 6 6 9 - 7 7 .3 2 Dzau V J , P a c k e r M,L i l l y L S , S w a r t z S L , H o l l e n b e r g NK ,W i l l i a m s GH. P r o s t a g l a n d i n s i n s e v e r e c o n g e s t i v e h e a r tf a i l u r e . R e l a t i o n t o a c t i v a t i o n o f t h e r e n i n - a n g i o t e n s i ns y s t e m a n d h y p o n a t r e m i a . N E n g l J Me d 1 9 8 4 ; 3 1 0 :3 4 7 - 5 2 .

3 3 H a b i b F , D u t k a D , C r o s s m a n D , O a k l e y CM, C l e l a n dJ GF . E n h a n c e d b a s a l n i t r i c o x i d e p r o d u c t i o n i n h e a r tf a i l u r e : A n o t h e r f a i l e d c o u n t e r - r e g u l a t o r y v a s o d i l a t o rm e c h a n i s m ? L a n c e t 1 9 9 4 ; 3 4 4 : 3 7 1 - 3 .

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I s a s p i r i n s a f e f o r p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e ?3 4 S b a r o u n i E , B r a d s h a w A , A n d r e o t t i F , Tuddenham E ,O a k l e y CM, C l e l a n d J G F . R e l a t i o n s h i p b e t w e e n h e m o -s t a t i c a b n o r m a l i t i e s a n d n e u r o e n d o c r i n e a c t i v i t y i n h e a r tf a i l u r e . Am H e a r t J 1 9 9 4 ; 1 2 7 : 6 0 7 - 1 2 .3 5 J a f r i SM, O z a w a T , M a m m e n E , L e v i n e T B , J o h n s o n C ,G o l d s t e i n S . P l a t e l e t f u n c t i o n , t h r o m b i n a n d f i b r i n o l y t i ca c t i v i t y i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e . E u r H e a r t J1 9 9 3 ; 1 4 : 2 0 5 - 1 2 .3 6 Zusman RM. E f f e c t s o f c o n v e r t i n g - e n z y m e i n h i b i t o r s o nt h e r e n i n - a n g i o t e n s i n - a l d o s t e r o n e , b r a d y k i n i n , a n da r a c h i d o n i c a c i d - p r o s t a g l a n d i n s y s t e m s : c o r r e l a t i o n o fc h e m i c a l s t r u c t u r e a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t y . Am J 7 K i d n e yD i s 1 9 8 7 ; 1 0 : 1 3 - 2 3 .3 7 S h e b u s k i R J , A i t k e n J W . A n g i o t e n s i n I I s t i m u l a t i o n o fr e n a l p r o s t a g l a n d i n s y n t h e s i s e l e v a t e s c i r c u l a t i n g p r o s t a -c y c l i n i n t h e d o g . J 7 C a r d i o v a s c P h a r m a c o l 1 9 8 0 ; 2 :6 6 7 - 7 2 .3 7 B a u r LHB, S c h i p p e r h e y n J J , v a n d e r L a a r s e A , S o u v e r i j nJHM, F r o h l i c h M, d e G r o o t A , e t a l . C o m b i n i n g s a l i c y -l a t e a n d e n a l a p r i l i n p a t i e n t s w i t h c o r o n a r y a r t e r y d i s -e a s e a n d h e a r t f a i l u r e . B r H e a r t J 1 9 9 5 ; 7 3 : 2 2 7 - 3 6 .3 8 L i n L , N a s j l e t t i A . R o l e o f e n d o t h e l i u m - d e r i v e dp r o s t a n o i d i n a n g i o t e n s i n - i n d u c e d v a s o c o n s t r i c t i o n .H y p e r t e n s i o n 1 9 9 1 ; 1 8 : 1 5 8 - 6 4 .3 9 F e r r i C , De A n g e l i s C , D e l P o r t o MA, L u p a r i n i R L ,G i a r i z z o C , S a n t u c c i A , e t a l . B l o o d p l a t e l e t s a n da n g i o t e n s i n I I : a n g i o t e n s i n I I r e l e a s e a f t e r p l a t e l e t a g g r e -g a t i o n . J H y p e r t e n s 1 9 8 8 ; 6 ( s u p p l ) : S 6 9 - 7 1 .4 0 B i r k e b a e k NH, V e j b y - C h r i s t e n s e n H , J a k o b s e n P ,W i n t h e r K . The e f f e c t o f n i f e d i p i n e a n d c a p t o p r i l o np l a t e l e t a c t i v a t i o n a n d p r o s t a n o i d p r o d u c t i o n i n e s s e n -t i a l h y p e r t e n s i o n . J 7 H y p e r t e n s 1 9 8 8 ; 6 ( s u p p l ) : S 3 7 8 - 8 0 .4 2 G o t t l i e b S S , R o b i n s o n S , K r i c h t e n CM, F i s h e r ML.R e n a l r e s p o n s e t o i n d o m e t h a c i n i n c o n g e s t i v e h e a r t f a i l -u r e s e c o n d a r y t o i s c h e m i c o r i d i o p a t h i c d i l a t e d c a r -

d i o m y o p a t h y . AmJ C a r d i o l 1 9 9 2 ; 7 0 : 8 9 0 - 3 .4 3 R i e g g e r G A J , K a h l e s HW, E l s n e r D , Kromer E P ,K o c h s i e k K . E f f e c t s o f a c e t y l s a l i c y l i c a c i d o n r e n a l f u n c -

t i o n i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c h e a r t f a i l u r e . Am J Me d1 9 9 1 ; 9 0 : 5 7 1 - 5 .4 4 C l i v e DM, S t o f f J S . R e n a l s y n d r o m e s a s s o c i a t e d w i t hn o n - s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r y d r u g s . N E n g l J f Me d1 9 8 4 ; 3 1 0 : 5 6 3 - 7 1 .4 5 C l e l a n d J G F , D a rg i e H J , F o r d I . M o r t a l i t y i n h e a r t f a i l -u r e : C l i n i c a l v a r i a b l e s o f p r o g n o s t i c v a l u e . B r H e a r t J f1 9 8 7 ; 5 8 : 5 7 2 - 8 2 .4 6 H a l l D , Z e i t l e r H , R u d o l p h W. C o u n t e r a c t i o n o f t h ev a s o d i l a t o r e f f e c t s o f e n a l a p r i l b y a s p i r i n i n s e v e r e h e a r tf a i l u r e . JAm C o l l C a r d i o l 1 9 9 2 ; 2 0 : 1 5 4 9 - 5 5 .4 7 N i s h i m u r a H , Kubo S , Ueyama M, K u b o t a J , KawamuraK . P e r i p h e r a l h e m o d y n a m i c e f f e c t s o f c a p t o p r i l i np a t i e n t s w i t h c o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e . Am H e a r t _ J 1 9 8 9 ;1 1 7 : 1 0 0 - 5 .4 8 v a n W i j n g a a r d e n J , S m i t A J , d e G r a e f f P A , G i l s t WH , v a nd e r B r o e k S A J , v a n V e l dh u i s e n D J , e t a l . E f f e c t s o fa c e t y l s a l i c y l i c a c i d o n p e r i p h e r a l h a e m o d y n a m i c s i np a t i e n t s w i t h c h r o n i c h e a r t f a i l u r e t r e a t e d w i t h ACEi n h i b i t o r s . _ J C a r d i o v a s c P h a r m a c o l 1 9 9 4 ; 2 3 : 2 4 0 - 5 .4 9 S c h w a r t z D , K o r n o w s k i R , L e h r m a n H , A v e r b u c h M ,P i n e s A , G r e e n l a n d M, e t a l . Combined e f f e c t o f c a p t o -p r i l a n d a s p i r i n i n r e n a l h e m o d y n a m i c s i n e l d e r l yp a t i e n t s w i t h c o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e . C a r d i o l o g y 1 9 9 2 ;8 1 : 3 3 4 - 9 .5 0 Townend J N , D o r a n J , L o t e C J , D a v i e s MK . P e r i p h e r a lh e a m o d y n a m i c e f f e c t s o f i n h i b i t i o n o f p r os t a gl a n di ns y n t h e s i s i n c o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e a n d i n t e r a c t i o n sw i t h c a p t o p r i l . B r H e a r t J 1 9 9 5 ; 7 3 : 4 3 4 - 4 1 .5 1 C l e l a n d J G F , P o o l e - W i l s o n P A . ACE i n h i b i t o r s f o r h e a r tf a i l u r e : a q u e s t i o n o f d o s e . B r H e a r t J 7 1 9 9 4 ; 7 2 ( s u p p lS e p t ) : S 1 0 6 - 4 5 .5 2 C l e l a n d J G F . The c l i n i c a l c o u r s e o f h e a r t f a i l u r e a n d i t sm o d i f i c a t i o n b y ACE i n h i b i t o r s : I n s i g h t s f r o m r e c e n tc l i n i c a l t r i a l s . E u r H e a r t J 1 9 9 4 ; 1 5 : 1 2 5 - 3 0 .5 3 B a k e r DW, W r i g h t R F . Management o f H e a r t F a i l u r e . I V .A n t i c o a g u l a t i o n f o r p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e d u e t o l e f tv e n t r i c u l a r s y s t o l i c d y s f u n c t i o n . JAMA 1 9 9 4 ; 2 7 2 : 1 6 1 4 - 8 .

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