Asymmetrische reduktive Aminierung von Cycloalkanonen

Asymmetrische reduktive Aminierung von Cycloalkanonen, 10. Mitt.'):

923

EPC-Synthese cis-bicyclischer Lactame und Amine Farghaly Oms+ und August W. Frahm' *

Institut fUr Pharmazeutische Chemie der Universittit, Kreuzbergweg 26, D-5300 BOM

Eingegangen am 7.1 1.1989

Es wird die EPC-Synthese (Enantimerically Pure Compounds) der optisch aktiven cis-bicyclischen Lactame 5 mit annellierten 5.5-, 5.6.6.5- und 6.6- gliedrigen Ringen sowie der korrespondierenden optisch aktiven cis-bicycli- schen Amin-Hydrochloride 6 (Cyclopentanopplidin, Octahydroperindin. Perhydroiidol und Dekahydrochinolin) aus den kongeneren cycloaliphati- schen Aminosiiureestern 4 durch intramolekulare Aminolyse und nachfol- gende Lithiumalanat-Reduktion beschrieben Die erforderlichen Ausgangs- verbindungen 4 werden aus den racemischen Cycloalkanon-2essig- bzw. 2 - p m p i o ~ e s t e r n 1 und den chiralen Hilfsaminen R-(+)- bzw. S-(->I- Phenylethylamin durch dreistufige asymmetrische Synthesen gewonnen'). Die relative Kontiguration der Verbindungen 5 und 6 wurde d m h 'H- NMR-SpektrosLopie, die optische Reinheit der optisch aktiven cis-bicycli- schen Amin-Hydrochloride 6 durch HPLC der entspr. Mosher-Amide 7 be- S t i m m t

Asymmetric Reductive Amination of Cycloalkanones, X: EFT-Synthesis of ck-BicycUc Lactames and Amines

We re- the EPC-synthesis (Enantimerically Pure Compounds) of opti- cally active cis-bicyclic lactames 5 with annellated 5.S. 5.6, 6.5- and 6.6- membered rings, as well as their corresponding optically active cis-bicyclic amine hydrochlorides 6: cyclopentanopyrrolidine, octa-hydropyrindine, perhydroindole and decahydhpinoline by intramolecular aminolysis of the corresponding primary 1-aminocyc l~ -2 -ace t i c and 2-propionic acid ester hydrochlorides 4 and subsequent lithiumalanate-reduction. The starting compounds 4 are synthesised in an asymmetric three-step-procedure from the cycloalkanone-2-acetic and 2-propionic acid ethyl esters 1 and the chiral auxiliary R-(+)- and S-(-)-1-phenylethylamine. The relative contiguiations of compounds 5 and 6 were derived b m 'H- NMR-spectxuscopy. The optical purity of the optically active cis-bicyclic amine hydrochlorides 6 is determined by WK-analysis of the correspond- ing Mosher-amides 7.

Cis-konfigurierte bicyclische Lactame und Amine sind Grundbausteine einiger interessanter Nahustoffe'" und Ausgangs- bzw. Zwischenverbin- dungen von Arzneistoffen'-*). Obwohl die meisten d i em in der Natur vor- kommenden VerbindungenZ4) sowie die synthetisch hergestellten Deriva- teSB6) mit cis-bicyclischer Aminstruktur stereoselektive Wirkung zeigen, sind die bisher bekannten Syntheseverfahw?'') im wesentlichen auf die Herstellung racemischer Gemische gerichtet. Die wenigen Beispiele asym- metrischer Synthesen sind fast ausschlie6lich auf die p-Lactame beschrhkt geblieben'". Dagegen sind bicyclische y- und &Lactame des Typs 5 bisher nur als Racemate hergestellt und zur Synthese der entspr. bicyclischen l mi^ eingesetzt worcien16-20).

In der Vergangenheit wurden Synthe~en'~''~) als stereoselektiv bezeich- net, wenn es gelang, wahlweise nur eines der beiden mBglichen racemi- schen cis- oder trans-konfigurierten bicyclischen Lactame bzw. Amine her- zustellen.

Das von uns entwickelte asymmeeische Syntheseverfahren zur Gewin- nung cycloaliphatischer Aminoverbindungen'-u) eignet sich eineneits zur Herstellung von enantiomerenreinen cyclischen GABA-Analogs'). Nach diesem Verfahren konnten andererseits auch die optisch aktiven cis-Deka- hydrochinoline in EnantiomerenUberschUssen von Uber 94% ee. allerdings nur in M i g e r chemischer Ausbeute gewonnen werden'@. Im folgenden wird ein ergiebiger wahlweiser Zugang zu

optisch aktiven cis-konfigurierten bicyclischen Lactamen 5 und Amin-Hydrochloriden 6 mit vergleichbarer Enantiome- renreinheit nach der in Schema 1 skizzierten EPC-Synthese beschrieben.

I 1.a- d

t

6 a - d 5 a - d

Schema 1: EPC-Synthese der cis-bicyclischen Lactame 5a-d und der Aminhydrochloride 6a-d

+ Neue Adresse: Dept of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Assiut University, Assiut, Egypt Herm Professor Fritz Eiden mit besten WUnschen zur 65. Wiederkehr des Geburtstages gewidmet. ++

Arch. Phurm. (Weinheim)323.923-928 (1990) OVCH Verlagsgesellchaft mbH. D-6940 Weinheim, 1990 0365-6233/90/1111-0923 $3.50 + .25/0

924 Omar und Frahm

EPC-Synthese der cis-bicyclischen Lactame bzw. Aminhydrochloride

Die angestrebten bicyclischen Lactame 5 bzw. Amin-Hy- drochloride 6 werden in einer vier- bzw. funfstufigen Syn- these durch Kondensation der racemischen Cycloalkanon- carbonsaureester 1 mit R-(+)- bzw. S-(-)- 1-Phenylethylamin als chiraler Hilfskomponente in chem. Ausbeuten > 80% dargestellt.

Die gebildeten Iminisomerengemische 2 werden durch Hydriemng uber Raney-Nickel stereoselektiv in die korres- pondierenden optisch aktiven sek. cis-Aminosaureester 3 uberfiihrt, die die Hydrochloride 3 liefem. Im dritten Syn- theseschritt wird das chirale Hilfszentrum hydrogenolytisch unter Bildung der primken cis-Aminosaureester-Hydn chloride 4 abgespalten'). Die Umwandlung der optisch akti- ven Aminosaureester 4 in die bicyclischen Lactame 5 er- folgt durch intramolekulare Aminolyse. Durch Reduktion der Lactam-Carbonylgruppe mit Lithiumalanat werden als Zielverbindungen die cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6 erhalten.

Die Diastereo- und Enantioselektivitat der hydrierenden Aminierung liegt bei 100 bzw. iiber 94%'). Die optische Reinheit der cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6 wurde nach Derivatisierung mit Mosher's Reagenz durch HPLC bestimmt.

Die bicyclischen Lactame 5

Zur Synthese der bicyclischen Lactame 5 werden die entspr. prim. 1-Aminoalkan-2-yl-essig- bzw. 3-propion- sidureehylester-Hydrochloride 4 mit NaOH bzw . Ammo- niaklosung in die freien Aminosaureester 4 iiberfiihrt. Dabei kommt es fur die 3-( 1 -Aminocycloalkan-2-yl)-propion- sauiureethylester 4b und 4d direkt zur Bildung der sechsglied- rigen Lactame 5b und 5d. - Demgegenuber liefem die entspr. 1-Aminocycloalkan-2-essigsaureester 4a und 4c die fiinfgliedrigen Lactame 5a und 5c erst nach 2-stdg. Erhit- Zen. Die forcierten Bedingungen zur Bildung von 5a und 5c sind auf deren grokre Ringspannung im Vergleich zu de- nen der 6-Ringlactame 5b, 5d zuriickzufihren.

Der Drehsinn der bicyclischen Lactame 5 (Tab. 1) stimmt mit dem der Ausgangsverbindungen 4 uberein'). Die Ver- bindungen 5 sind wie die prim. Aminocycloallrancarbonsau- reester 4 cis-konfiguriert.

In den 13C-NMR-Spektren wird nur jeweils ein Signalsatz fur ein Diastereomer (Tab. 2) gefunden. Eine teilweise Epi- merisierung ist daher ausgeschlossen.

Die IR-Spektren (Tab. 3) der Lactame 5 zeigen zwischen 3200 und 3240 cm-' eine scharfe, starke Bande der NH-Va- lenzschwingung. Charakteristisch ist die Carbonyl-Bande, die fur die y-Lactame 5a und 5c aufgrund der Ringspannung hypsochrom nach 1690 cm" verschoben ist. Bei den entspr. &Lactamen liegt sie bei 1660 cm-'.

Die 'H-NMR-Spektren der Lactame 5 (Tab. 3) zeichnen sich durch das Multiplett des Lactam-NH aus, das in den y-Lactamen 5a und 5c bei 6 = 7.3 ppm und in den entspr.

5 b.r 69.0 69 1 9.41 9.48 10.1 9.8

5 b.5 69.0 69.4 9.41 9.39 10 1 9.9 CsHi3NO 139.9

5 c.r 69.0 69.4 9.41 9 86 10.1 10.1

5 c.5 69 0 69.1 9.41 9.E3 10.1 10.1 CaHi3NO 139.9

5 d.r 70.5 70.9 9.86 10 20 9 2 9.1

5 d.s 70.5 70.8 9.86 10 1 1 9 . 2 9.1 CeHisNO 153.0

1) r = R-(+)-l-Pknylethylamin s = S-(-)-Antipode 2) Umlaistallisation aus Petrolether, wenn nicht anders angegeben 3) Umkristallisation aus EthanoVEther 4) c = 1.6% in Ethanol

Tab. 2: '3C-NMR-Verschiebungena) und Einbindungsnultipliz~enb) der cis-bicyclixhen Lactame 5

5a 5b 5c 5d

...............................................................

C M 6 C M 6 C M 6 C M 6

2 S 178 54 2 S 178 8 2 2 S 1 7 3 . 0 6 2 S 172 59

3 T 37.93 3 T 37 83 3 T 35 26 3 T 30 74

4 T 23.67 4 T 23 8 5

3a D 36 85 3a D 34.10 4.3 D 34.28 4a D 32 39

4 T 34.07 4 T 27.02 5 T 28 68' 5 T 26 1 7

5 T 23 59 5 T 20.32 6 T 22.69 6 T 21 1 1

6 T 22.45 - - 7 T 22.57

6 T 34 07 7 T 28.39 7 T 28.78' 8 T 28 42

6a D 59.15 7a D 53.79 7a D 55.87 8a D 51 61

. - . .

. -

_____._______._._-______________________-..---...----.....--...- ................................................................

a) in CDC13. 6 (ppm) b) Off-Resonanz-Spektren *) austauschbar

GLactamen 5b und 5d bei 6 = 6.6 ppm bzw. 6.8 ppm erscheint.

Arch. Pharm. (Weinheim) 323.923-928 (1990)

Asymmetrische reduktive Aminierung von Cycloalkanonen

Tab. 3: IR- und ‘H-NMR-Daten der optisch aktiven cis-bicyclischen Lactame 5.a-d

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5.a 5.b 5.c 5.d

3230 3200 3240 3200 NH

C=O 1680 1660 1690 1665

\

/

NH

IH-NMR *)

7 C-H

1.2 m 1H

6.6 m 1H

1.3 m 1H

~~

6.8 m 1H

4.1 3.7 3.7 3.1 m m m m 1H 1H 1H 1H

W/2=11Hz WR=I 1Hz W/2=11Hz WD=I 1Hz

1.5-3.1 sonstige H m

9H

1.2-2.8 m

11H

1 .I-2.6 m

11H

1.2-2.8 m

13H

KBr-PreElinge 2, cDcl3. 50 MHz, 6 (ppm)

Anhand der chem. Verschiebungen und der Halbbanden- breiten des Briickenkopf-H in Nachbarschaft zum N l a t sich durch Vergleich mit Literat~rdaten”*~*) die cis-Konfi- guration der Lactame 5 zweifelsfrei ableiten. Die Signale dieser Protonen liegen zwischen 6 = 3.7 und 4.1 ppm, deren Lage mit den Literatunverten entspr. racemischer cis-Ver- b i n d ~ n g e n ~ ~ ? ~ ~ ) von 6 = 3.5 ppm nur anntihemd iibereinstimmt.

Verb. H i l f 5 - Ausb. Schmp. 201 I eez ) Abs . Konf i g amin f % ) IalD ( % ) c - C R

6 a r 80 149-503) - 3 . 1 98 4 R R 6 a 5 8 4 1 5 1 - 2 + 3 5 9 8 . 5 S S

6 b r 75 216-74) + 5 1 R R 6 b s 75 215-6 - 5 3 * s s

6 c r 80 96 -9 ~ 1 5 I R R 6 c s 60 98-9 + 1 . 6 * s s

C ’ f H i r C l N 147 7 6 a s 5 6 9 5 6 7 9 5 4 9 5 5 9 5 9 4

6 b r 5 9 4 5 9 7 9 9 7 1 0 0 4 8 7 8 6

6 b s 5 9 4 5 9 3 9 9 7 9 7 9 8 7 8 6 CaH lsC lN 161 7

6 c.r 5 9 . 4 5 9 . 3 9 . 9 7 10.11 8 . 7 8 . 6

6 c . 5 5 9 . 4 5 9 . 4 9 . 9 7 1 0 . 0 2 8 . 7 8 . 7 CaH16CIN 1 6 1 . 7

6 d . r 6 1 . 5 61.2 1 0 . 2 5 1 0 . 6 2 8 . 0 7 . 9

6 d.s 6 1 . 5 6 1 . 7 10.25 10.03 8 . 0 7 . 6 CeH iaC lN 1 7 5 . 5

________________________________________--------------.--.-----

1) c = 2.0% in Ethanol 2) HPLC-Bestimmung 3) Umkristallisation aus Ethylacetat 4) Umkristallisation aus EthanoVEthylacetat * Peaks nicht separiert

Die cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6

Zur Synthese der bicyclischen Amin-Hydrochloride 6 wurden die entspr. optisch aktiven Lactame 5 mit Lithium- alanat reduziert. Das Ende der Reduktion wird am Ver- schwinden der Lactamcarbonylvalenzschwingung zwischen 1 660- 1700 cm-’ erkannt.

Die bicyclischen Amine 6, die nach Entfemung des Lii- sungsmittels als Basen schnell COz anlagem, wurden mit ethanolischer HCl in die entspr. Hydrochloride 6 uberfiihrt. - Ausbeuten, physikalische Daten und Elementaranalysen der cis-Cyclopentanopyrrolidine 6a, der cis-Octahydroper- indine 6b, der cis-Perhydroindole 6c und der cis-Deka- hydrochinoline 6d s. Tab. 4.

Die Drehwerte der Amin-Hydrochloride 6 sind im allgemeinen kleiner als die der zur Synthese eingesetzten Lactame 5. Relative und absolute Konfiguration der bicyclischen Amin-Hydrochloride 6 bleiben im Vergleich zu denen der zur Synthese eingesetzten prim. I-Aminocy- cloalkan-2-essig- bzw. 2-propionsaureethylester unveriin- dert. Das konnte durch 13C-NMR-Spektroskopie bestiitigt werden.

In den ‘H-NMR-Spektren (Tab. 5 ) der Amin-Hydrs chloride 6 erscheinen zwei verbreiterte Singuletts zwischen 6 = 8.3 und 9.7 ppm, charakteristisch fiir die sek. Ammonium-Protonen, die aufgrund aidequatorider Stellung am N unterschiedliche chemische Verschiebungen zeigen.

Im Gegensatz zu den ‘H-NMR-Spektren der cis-bicycli- schen Lactame 5 (Tab. 3). in denen das Briickenkopf-H neben dem N deutlich von den ubrigen cycloaliphatischen Protonensignalen getrennt ist, W t dieses Signal in den 60 MHz-Spektren fur die entspr. bicyclischen Amin-Hydro- chloride 6 mit den neu eingefihrten H-ZProtonen als Mul- tiplett fur 3H im Bereich zwischen 6 = 3.0 und 4.1 ppm zusammen.

Arch. Pharm. (WeinheiniJ323.923-928 (19901

926 Omar und Frahm

Tab. 5: ' H-NMR-Daten der optisch aktiven cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6a-d in CDC13

Verbindung Sign~gnrppe 6a 6b 6c 6d"

9.3 9.1 8.9 8.3 H, m m m m

@/Heq 1H 1H 1H 1H N \ 9.7 9.4 9.4 9.1

He, He, m m m m 1H 1H 1H 1H

0 ?I-C-N-CI& - H ,

3.1-4.1 3.1-3.8 3.0-3.8 2.8-3.6 m m m m 3H 3H 3H 3H

1.5-3.5 1.8-2.6 1.5-3.0 1.1-3.2 sonstige H m m m m

9H 11H 11H 13H

') vermessn in db-DMSO, 6 (ppm)

Tab. 6: '3C-NMR-Verschiebungen und Einbindungsmultiplizitaten') der cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6a-d in CDC13

............................................................... ...............................................................

6.a 6.b 6.c 6.d

M C 6 C 6 C E C 6 2 )

.............................................................

T 2 4 5 66 2 4 2 . 1 6 2 4 1 9 9 2 4 2 . 7 1 T 3 24 99 3 24 63 3 1 7 . 5 0 3 1 8 . 9 6

T - 4 2 2 . 6 4 4 2 5 . 3 1 ' D 3a 42 3 5 3a 3 6 . 6 2 4 a 36.70 4 a 3 2 . 5 1 T 4 3 1 . 0 9 ' 4 27 5 3 5 2 8 . 4 4 5 25 .41b T 5 3 0 84' 5 2 1 10* 6 20 6 2 6 2 2 . 8 1

T - 6 2 1 . 6 5 * - 7 20 5 1 T 6 3 2 . 1 4 ' 7 2 5 . 2 4 7 2 6 . 4 4 8 2 6 . 2 2 D 6 a 6 3 . 5 8 7 a 5 8 03 7 3 5 7 . 4 3 8a 5 3 5 1 ............................................................... ...............................................................

1) Off-Resonanz-Spektren 2) in d6-DMSO,6 (ppm) * vertikal austauschbar

Tab. 7: Mess- und Literatur3lS3*' - "C-NMR-Verschiebungen der Dekahydrochinoline 6d

t r a n s z ) 4 7 . 3 3 2 7 . 2 9 3 2 46 4 3 . 3 4 3 2 . 6 4 2 6 . 2 9 2 5 . 6 4 3 4 00 6 2 . 0 9

1) eigene Messung der enantiomeren Dekahydrochinoline, in CDCl3, 6

2) Literatur-Daten der racemischen Dekahydrochinoline. loc. cit 31.32 (PPm)

Die 100 MHz-Literatun~erte~~~~~) der racemischen freien cis-Basen liegen hochfeldverschoben zwischen 6 = 2.8 und 3.0 ppm.

F3C, c=o

O c & H 3

7. a - d Schema 2: Synthese der Mosher-Amide 7a-d fur die HPLC-Chroma@ graphic

Tab. 8: HPLC-Daten' und die Enantiomerenreinheit der optisch aktiven cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6a-d

* Kieselgelsaure, Laufmittel: Isooctan/Ethylacetat 3 0 1, wenn nicht anders angegeben 1) Hibar, Lichrosorb RP-18 Saule (7prn) Laufmittel: AcetonitrilNasser 8020, DurchfluEgeschwindigkeit: 1 mumin

Arch. Pharni. (Weilrheini) 323,923-928 (1990)

Asymmetrische reduktive AminieNng von Cycloalkanonen 927

umkristallisiert wird.'. Ausbeuten. physikalische Eigenschaften und Ele- mentaranalysen s. Tab. 1.

Die Amin-Hydrochloride 6 zeigen nur einen Satz von C- Signalen, '3C-NMR-Verschiebungen und Einbindungsmul- tiplizitaten s. 6.

Die Zuordnung der Signale erfolgt fur das cis-Dekahydro- chinolin durch Vergleich der gemessenen chemischen Ver- schiebungen rnit den entspr. Literat~rwerten~') der racemi- schen cis-Verbindungen (Tab. 7).

Fur die iibrigen cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6 sind keine Vergleichsdaten bekannt. Die Zuordnung erfolgt daher einmal durch Vergleich rnit den entspr. chemischen Verschiebungen der Ausgangsverbindungen sowie Litera- turdaten der entspr. carbocyclischen A n a l ~ g a ~ ~ ) .

Bestimmung der Optischen Reinheit der cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6

Die cis-bicyclischen Amin-Hydrochloride 6 wurden rnit S-(+)-Methoxytrifluormethylphenylessigsaurechlorid (Mos- her R e a g e n ~ ~ ~ ) ) in die diastereomeren Amide 7a-d (Schema 2) iiberfiihrt und auf HPLC-Saulen getrennt.

In Tab. 8 sind die HPLC-Daten der Amidtrennung und die aus den Flachenverhaltnissen der diastereomeren Amide 7a- d ermittelten Enantiomerenuberschusse (ee%) der korres- pondierenden Amindenvate 6a-d zusammengefaRt.

Eine ausreichende Trennung konnte an Kieselgel (Hibar: Lichrosorb Si-60, 7 pm) nur fur die Amide 7a und 7d rnit IsooktanEthylacetat 30: 1 erreicht werden. Bei den Amiden 7b und 7c gelang bisher auch durch Variation des Lauf- mittelsystems bzw. der FlieRgeschwindigkeit keine ausreichende Trennung.

Ebenso blieben Versuche rnit altemativem Saulenmaterial (Hibar-Lichrosorb RP-18, 7 pm) und Gemischen von Methanolmasser bzw. Acetonitril/Wasser in unterschiedli- chen Verhdtnissen erfolglos.

Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie. der Bayer AG Lever- kusen. der Hoechst AG, Frankfurt a. M. und der Degussa, Frankfurt a. M. fiir die grosziigige Unterstiitzung dieser Arbeit durch Sachmittel und Che- mikalien, Frau M. Schneider fur die sorgfdtigen NMR-Messungen.

Experimenteller Teil

Schmp. (unkorrigiert): Schmelzpunktge~t nach Tottoli (Biichi).- IR: IR 298 Perkin Elmer.- 'H-NMR: EM 360 (Varian).- "C-NMR: CFT 20 und XL 300 (Varian).- Optische Drehung: Polarimeter 241 Perkin Elmer.- Ele- mentaranalysen: Anal. Lab. des Inst. f. Org. Chemie und Biochemie der Universittit Bonn.- HPLC: Modell 204 der Firma Waters.- CD-Spektren: Dichrograph 111 der Fa. Roussel-Juoan-Paris.

AIIgemeine Arbeitsvorschrifr zur Synthese der (+)- bzw. (-)-cis-bicyclischen Laciame 5a-d

10 mmol der prim. (+)- oder (-)&-I -Aminocycloalkan-2-essig- bzw. 2-propionsBureethylester-HydrochloridJ) 4 werden rnit 50 ml 2N-NaOH oder konz. AmmoniaklSsung 10 min bei RT kraftig geriihrt. Anschliebnd wird dreimal rnit je 25 ml CHzClz extrahiert und der Extrakt iiber CaC12 getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen zur Trockne bleibt ein Sirup bzw. ein w e i b r Niederschlag, der aus Petrolether kristallisiert bzw.

AIIgemeine Arbeitsvorsrhr@ zur Synthese der (+)- bzw. (-)-cis-bicyclischen Aminhydrochloride (6a-d)

Zu einer Suspension von 2.7 g (0.07 mol) LiAIH4 in 50 ml wasserfreiem Ether wird langsam unter N2 eine Liisung von 7 mmol des Lactams 5 in 50 ml Ether getropft und anschliehnd 6 h unter RiickfluS erhitzt. Zur ZerstS- rung des iiberschiissigen LiAlHd wird bei 0°C unter Riihren solange t rog fenweise Wasser zugegeben, bis kein Aluminiumhydroxid mehr ausfdlt. Nach Abfiltrieren und zweimaligem Waschen des Filterruckstands rnit je 10 ml Ether wird das Filtrat tiber KOH getrocknet und filtriert. Das Lii- sungsmittel wird i.Vak. entfemt. der Slige Riickstand in Ethanol gelost und die Liisung 2 h stehengelassen. Wenn freiwillig keine Kristalle ausfallen, dampft man Ethanol i.Vak. teilweise ab. Es wird aus EthanolEther umkri- stallisiert.

Ausbeuten, physikalische Eigenschaften und Elementaranalysen s. Tab. 3.

A llgemeine Derivalisierungsvorschrifi der bicyclischen Amin -Hydro- chloride 6a-d rnit S-(+)-2-Merhoxy-2-trifluormethylphenyl- essigsdurechlorid zur HPLC- Unlersurhung der Mosher-Amide l a - d

0.1 5 mmol der Amin-Hydrochloride 6a und 6c bzw. der freien Basen 6b und 6d werden in 4 Tropfen absol. CCl, gellist und mit 4 Tropfen absol. Pyridin versetzt. Anschliebnd gibt man 37.9 mg (0.1 5 mmol) S-(+)-2-Me- thoxy-2-trifluormethylphenylessigsaurechlorid zu und I a t die Mischung 18 h stehen. Es wird rnit 3 ml Wasser verdilnnt und dreimal rnit je 5 ml Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden dreimal rnit je 5 ml N-HCI, dreimal rnit je 5 ml gesattigter NaZCO+ikung und anschlie6end mit Wasser bis zur Neutralreaktion ausgeschiittek- Die org. Phase wird iiber MgSOd getrocknet, filtriert und i.Vak. eingedampft. Der Riickstand wird direkt zur HPLC eingesetzt. Es werden 1-5 pI einer 5-10 proz. Ethyl- acetatllisung injiziert.

Die Retentionszeiten sowie die aus den Flachen bestimmten Enantiome- reniiberschiisse sind in Tab. 6 zusammengefa6t.

Literatur

1

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4

5

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~~

*) cis-Dekahydrochinolon-2 (5d) wird aus EthanolEther umkristallisiert.

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928 Omar und Frahm

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