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AVIS D’EFFICIENCE
Optimizer smart® Insuffisance cardiaque chronique présentant des symptômes
avancés insuffisamment contrôlés
Impulse Dynamics
Date de validation par la CEESP : 11 février 2020
Le présent avis est publié sous réserve des droits de propriété intellectuelle.
Ce document a été validé par la Commission d’Evaluation économique et de santé publique en février 2020 © Haute Autorité de santé – 2020
OPTIMIZER® Smart – Avis d’efficience
HAS / Service évaluation économique et santé publique3
Sommaire
1. Avis de la CEESP ...................................................................................................................... 4
1.1. Sur le contexte ............................................................................................................................. 4 1.1.1. Indication du produit ........................................................................................................................ 4 1.1.2. Les revendications de l’industriel ..................................................................................................... 4
1.2. Sur l’analyse de l’efficience .......................................................................................................... 4 1.2.1. En ce qui concerne la conformité méthodologique ............................................................................ 5 1.2.2. En ce qui concerne l’efficience ......................................................................................................... 5
1.3. Sur l’analyse d’impact budgétaire ................................................................................................. 5 1.3.1. En ce qui concerne la conformité méthodologique ............................................................................ 5 1.3.2. En ce qui concerne l’impact budgétaire ............................................................................................ 6
1.4. Conclusion de la commission ....................................................................................................... 6
1.5. Données complémentaires attendues .......................................................................................... 6
2. Synthèse des réserves émises par la CEESP ....................................................................... 7
3. Annexe 1 – Contexte de la demande ...................................................................................... 9
3.1. Contexte administratif .................................................................................................................. 9
3.2. Contexte clinique ....................................................................................................................... 10
3.3. Essais cliniques en cours ........................................................................................................... 10
4. Annexe 2 – Synthèse de l’analyse critique de l’étude d’efficience .................................. 11
5. Annexe 3 – Synthèse de l’analyse critique de l’analyse d’impact budgétaire (AIB) ...... 26
6. Annexe 4 : Présentation des résultats de l’analyse d’impact budgétaire ....................... 29
7. Annexe 5 : documents complémentaires à l’analyse de l’efficience ............................... 31
8. Annexe 6 : documents complémentaires à l’analyse de l’impact budgétaire ................. 42
9. Annexe 7 – Echange avec l’industriel .................................................................................. 45
OPTIMIZER® Smart – Avis d’efficience
HAS / Service évaluation économique et santé publique4
1. Avis de la CEESP
1.1. Sur le contexte
1.1.1. Indication du produit
L’évaluation présentée par le laboratoire Impulse Dynamics soutient une demande de primo inscrip- tion du dispositif Optimizer® Smart sur la liste des produits et prestations remboursables (LPPR). Il s’agit d’un dispositif médical implantable de type stimulateur cardiaque, conçu pour une implantation sous-cutanée. La demande de remboursement concerne la population des patients de plus de 18 ans en insuffi- sance cardiaque chronique (ICC) présentant des symptômes avancés (classe NYHA≥III et une frac- tion d’éjection du ventricule gauche (FEVG) comprise entre 25% et 45%, insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal (OMT) et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms). Il n’existe pas actuellement de recommandation de prise en charge spécifique pour ces patients, le dispositif Optimizer® Smart représente une nouvelle option de traitement qui utilise la technique de modulation de la contractilité cardiaque (MCC), destinée à améliorer la fonction cardiaque.
Il existe des versions antérieures du dispositif Optimizer®, non remboursées en France. Une de- mande d’inscription sur la LPPR avait été soumise à la CNEDIMTS en 2017 pour l’Optimizer® IV. La commission avait rendu un avis défavorable à sa prise en charge en lui attribuant un service attendu insuffisant. Dans le même temps, la CEESP n’avait pas pu conclure sur l’efficience du produit, puisque l’analyse avait soulevé 2 réserves majeures. L’indication concernée par la demande n’était pas identique à celle concernée par la présente demande.
Aucune contribution d’association de patients n’a été transmise dans le cadre de ce dossier.
1.1.2. Les revendications de l’industriel
Pour cette nouvelle version du dispositif, l’industriel revendique une amélioration du service attendu important (ASA II). Aucun impact sur l’organisation des soins, les pratiques professionnelles et les conditions de prise en charge des patients n’est revendiqué. Il n’existe pas de données précises concernant la taille de la population cible. L’industriel a estimé via les données de la littérature qu’il y aurait en France 42 757 patients éligibles à un traitement par Optimizer®.
Le prix revendiqué est XX XX € TTC par dispositif. Le chiffre d’affaires annuel (CA) prévisionneltoutes indications confondues en 2e année de commercialisation a été estimé par l’industriel à XX XX XX d’euros TTC. Toutefois, le laboratoire souligne qu’une faible variation des parts de marché prévisionnelles fait basculer le CA au-dessus des 20 millions d’euros. Alors, dans ces con- ditions et face à l’incertitude autour de la pénétration sur le marché du dispositif, le laboratoire ex- plique qu’il lui paraissait « indispensable de réaliser une analyse d’efficience et une analyse d’impact budgétaire du point de vue de l’Assurance maladie ».
Au prix revendiqué et sous les hypothèses et choix méthodologiques proposés par l’industriel à la suite de l’échange technique, le ratio différentiel coût-utilité – invalidé par la CEESP – estimé par l’industriel d’Optimizer® Smart vs OMT est de 18 334 €/QALY considérant un horizon temporel à vie entière.
1.2. Sur l’analyse de l’efficience
L'objectif de l’analyse est d’estimer si l’utilisation d’Optimizer® associée au traitement médical opti- mal est un traitement efficient pour les patients en ICC symptomatique (classe NYHA ≥ III, FEVG comprise entre 25% et 45%, et un QRS normal ou fin ≤ 130 ms), comparé à un traitement médical optimal seul, du point de vue de la collectivité.
Toutefois, l’industriel n’a pas considéré dans son analyse les patients en classe NYHA IV suscep- tibles de recevoir Optimizer®. Ce point n’est pas discuté, et l’impact sur le résultat est inconnu.
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L’industriel ne précise pas non plus la proportion que représente ces patients en classe IV dans la population de l’indication.
1.2.1. En ce qui concerne la conformité méthodologique
La méthode sur laquelle repose l’analyse médico-économique du produit dans la population de l’in- dication soulève 2 réserves majeures (cf. tableau de synthèse des réserves) portant sur :
● La méthode d’extrapolation de la survie globale, insuffisamment justifiée au regard des
recommandations en vigueur et fondée sur des données cliniques non mesurées dans
les essais, ne permettant pas d’interpréter les résultats ;
● La méthode de valorisation des utilités, avec l’utilisation de 3 régressions différentes pour
aboutir à des données EQ-5D via les données des essais, sans validation externe des
résultats obtenus, alors que des données de la littérature pouvaient être utilisées en ana-
lyse de référence.
La méthode soulève également 7 réserves importantes portant sur :
● La population simulée restreinte aux patients en classe NYHA III par rapport à la popu-
lation de l’indication qui comprend les classes IV, plus sévères ;
● La durée de l’horizon temporel vie entière fixée à 40 ans, trop longue au regard de la
qualité des données et des hypothèses formulées sur les effets de santé ;
● La faible robustesse des extrapolations des données d’efficacité sur l’amélioration de la
classe NYHA ainsi que sur l’estimation du taux d’hospitalisation par classe ;
● L’hypothèse clinique non pertinente de stabilité des symptômes au-delà de 12 mois, in-
cohérente par rapport à l’évolution naturelle de la maladie ;
● La représentativité des données de qualité de vie collectées à 1 an d’intervalle, sans
donnée intermédiaire ;
● Le manque de validation externe du modèle.
Enfin 6 réserves mineures ont été émises, portant notamment sur des hypothèses de coût insuffi- samment justifiées, l’absence de donnée d’utilité pour la population française et le manque de ri- gueur et clarté général du dossier.
1.2.2. En ce qui concerne l’efficience
Compte tenu des 2 réserves majeures portant sur l’estimation des probabilités de survie et
des données d’utilité, les résultats de l’analyse de l’efficience d’Optimizer® vs OMT ne peu- vent pas être estimés.
1.3. Sur l’analyse d’impact budgétaire
L’analyse d’impact budgétaire (AIB) a pour objectif d’évaluer l’impact budgétaire d’Optimizer® sur les dépenses de santé à 5 ans (de 2019 à 2024) en France, chez les patients en ICC présentant des symptômes avancés (classe NYHA≥III, FEVG entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms).
1.3.1. En ce qui concerne la conformité méthodologique
La méthode sur laquelle repose l’évaluation de l’impact budgétaire d’Optimizer® est acceptable, bien qu’elle soulève 1 réserve importante portant sur la non-présentation de coûts désagrégés, empê- chant toute modification des hypothèses de coûts dans le modèle.
L’industriel fait l’hypothèse d’une introduction très lente d’Optimizer® sur le marché avec seulement XX de patients implantés en 1re année.
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1.3.2. En ce qui concerne l’impact budgétaire
L’impact budgétaire associé à l’introduction d’Optimizer® est estimé à une dépense supplémentaire d’environ 111,9 millions d’euros sur 5 ans, pour le traitement de XXXX patients avec le dispositif. Cet impact budgétaire correspond à une augmentation de 70% des coûts totaux de prise en charge d’un patient pendant 5 ans, comparativement à la prise en charge actuelle.
L’impact budgétaire est très sensible à l’estimation des parts de marché en 1re année, puisqu’une augmentation de X points (augmentant les parts de marché de XX à XX augmente l’impact bud- gétaire d’environ 30%, soit une dépense supplémentaire de 144,4 millions d’euros associée à l’arri-
vée d’Optimizer®.
Une baisse de prix d’Optimizer® de 10% diminue le montant de l’impact budgétaire du même ordre.
1.4. Conclusion de la commission
Compte tenu de ce qui précède, la Commission de l’évaluation économique et de santé publique est d’avis que :
ï L’évaluation médico-économique soumise par l’industriel ne permet pas de renseigner l’effi- cience d’Optimizer® au regard de la méthode d’extrapolation de la survie globale et de valorisa- tion des utilités non conformes ;
ï Au prix revendiqué et selon les parts de marché prévisionnelles de l’industriel, l’impact budgé- taire de la mise à disposition d’Optimizer® est estimé à environ 111,9 millions d’euros sur 5 ans, équivalent à une hausse d’environ 70% des dépenses de l’Assurance Maladie comparativement à la prise en charge actuelle d’un patient pendant 5 ans.
En outre, la CEESP souligne que :
ï L’évaluation de l’efficience ne concerne que les patients en classe NYHA III, sans considérer que les patients en classe NYHA IV sont également éligibles à la pose du DM. On ne connait pas la part que représente ces patients dans la population de l’indication.
ï Les données cliniques utilisées dans le modèle pour estimer la mortalité proviennent de données
reconstruites, alors qu’aucun essai d’Optimizer® n’a évalué la survie comme critère de jugement. Il n’existe donc aucune démonstration d’un gain en survie.
1.5. Données complémentaires attendues
Il est attendu la collecte des données comparatives sur la mortalité, les taux d’hospitalisations ainsi que sur la qualité de vie via le questionnaire EQ-5D.
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2. Synthèse des réserves émises par la CEESP
Les points de critique identifiés dans l’analyse détaillée sont hiérarchisés selon trois niveaux.
ï Réserve mineure (-) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, mais qui est justifié ou dont l’impact attendu sur les conclusions est négligeable.
ï Réserve importante (+) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, avec un im- pact attendu important sur les conclusions (en particulier en termes d’incertitude).
ï Réserve majeure (++) : élément non conforme aux recommandations en vigueur qui invalide tout ou partie de l’étude économique.
Tableau : synthèse des réserves sur l’étude d’efficience
Libellé de la réserve - + ++
Horizon temporel
Le choix d’un horizon temporel vie entière fixé à 40 ans n’est pas adapté au regard de la qualité des données cliniques disponibles et des prédictions du modèle.
+
Modélisation
Population simulée : aucun patient en classe NYHA IV à l’entrée du modèle n’est considéré, alors que ces patients sont inclus dans la population de remboursement. L’impact de cette hypo- thèse sur le résultat n’est pas discuté.
+
Extrapolation des données de survie : la méthode n’a pas été discutée au regard des recom- mandations en vigueur :
- Un seul modèle paramétrique est utilisé alors que l’hypothèse de proportionnalité des risquesn’est pas discutée.
- Aucune analyse de sensibilité sur le choix du modèle paramétrique alors que les AIC/BIC sonttrès proches ;
- L’effet relatif d’Optimizer® varie suivant la fonction paramétrique sélectionnée, allant de l’amé-lioration à la dégradation de la survie des patients versus OMT. Cette hétérogénéité questionnesur la fiabilité des résultats et reflète la non-disponibilité de données robustes sur la mortalitéissues des essais cliniques (la mortalité n’était pas un critère de jugement).
++
Extrapolation des données d’efficacité sur la classe NYHA :
La qualité de l’ajustement statistique de la régression est faible avec une valeur conditionnelle R2=0,17 rendant peu fiable la prédiction.
+
L’hypothèse qu’à 12 mois les patients n’évoluent plus au sein des classes NYHA jusqu’à leur décès n’est pas suffisamment justifiée et apparait peu probable au regard de l’histoire naturelle de la maladie.
+
Taux d’hospitalisation : utilisation d’une régression dont la qualité d’ajustement est trop faible pour prédire convenablement le taux d’hospitalisation des patients. Les données de la littérature disponibles estiment des taux inférieurs. L’industriel ne discute pas ces différences.
+
Méthode de sélection des EI et calculs des probabilités d’apparition insuffisamment décrits. -
Validation
Validation interne et externe du modèle insuffisante. +
Mesure et valorisation des états de santé
Résultats du questionnaire MLWFHQ : Pas de discussion de la représentativité des données du questionnaire de qualité de vie collecté dans les essais et utilisé dans la régression, alors que celui-ci n’a été complété qu’à l’inclusion, 1 mois puis 12 mois.
+
Méthode de valorisation des utilités : méthode complexe utilisant 3 régressions différentes, sans présentation des valeurs moyennes obtenues, ne permettant pas l’interprétation et la com- paraison des utilités au regard des données disponibles dans la littérature.
++
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Les utilités n’ont pas été valorisées pour la population française (uniquement données anglaises disponibles).
-
Mesure et valorisation des coûts
Justification de l’hypothèse du coût d’implantation d’Optimizer® en l’absence d’acte spécifique non recevable : fondée sur l’avis d’un seul expert alors que des GHS pour des procédures non éloignées sont disponibles, non utilisés en analyse de sensibilité.
-
Le coût de remplacement d’Optimizer® est fixé à tous les 20 ans dans le modèle, alors qu’il est indiqué à 15 ans dans la notice.
-
Résultats et analyses de sensibilité
Non présentation du scenario utilisant les utilités issues de la littérature -
Général
Manque de rigueur dans la rédaction et la présentation du dossier, rendant peu transparente l’analyse de l’industriel.
-
Tableau : synthèse des réserves sur l’étude d’impact budgétaire
Libellé de la réserve - + ++
Résultats et analyses de sensibilité
Impossibilité de tester les paramètres de coûts du modèle d’AIB +
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3. Annexe 1 – Contexte de la demande
3.1. Contexte administratif
Objet Description
Traitement Optimizer® Smart, modulateur de la contractilité cardiaque (MCC)
Laboratoire Impulse Dynamics
Domaine thérapeutique Cardiologie
Motif de l’examen Primo-inscription
Listes concernées Liste des produits remboursables (LPRR)
Indication du marquage CE Patients en insuffisance cardiaque chronique (ICC) présentant des symp-
tômes avancés (classe NYHA≥III et une fraction d’éjection du ventricule
gauche (FEVG) comprise entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés
par un traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin
(≤130ms)
Indication demandée au
remboursement
Patients en ICC présentant des symptômes avancés (classe NYHA≥III et
une FEVG comprise entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés par un
traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms)
SA revendiqué Suffisant
ASA revendiquée II
ATU Non
Prix revendiqué Coût du dispositif : XXXXX TTC
Coût total de l’implantation : XXXXX TTC
Estimations (industriel) Population cible : 42 757 patients
Dépense moyenne : La dépense annuelle par patient est de XXXXX la
première année. La dépense pour les années suivantes jusqu’au rempla-
cement est de 0€.
Chiffre d’affaires : estimé entre XXX et XXX en année 2 en fonction
des estimations de parts de marché.
Prise en charge à l’étranger - Allemagne : XXXXXX par dispositif
- Espagne : XXXXXX par dispositif
- Italie : XXXXXX par dispositif
CE : conformité européenne ; ASA : amélioration du service attendu ; ATU : autorisation temporaire d’utilisa-
tion ; CA : chiffre d’affaires ; HT : hors taxe; SA : service attendu ; TTC : toutes taxes comprises
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3.2. Contexte clinique
Objet Description (source industrielle)
Mécanisme d’action du produit évalué
Le dispositif délivre des signaux non excitateurs au myocarde via 2 sondes de
stimulations bipolaires placées dans le ventricule droit du cœur au cours de la
période réfractaire absolue afin d’améliorer la force de contraction du ventricule
gauche et la tolérance à l’exercice.
Pathologie concernée Insuffisance cardiaque chronique avec symptômes avancés.
Prise en charge théra- peutique actuelle
Traitement médicamenteux : diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), inhibiteurs des récepteurs ß-adrénergiques (BB), antagonistes des récepteurs de l'aldostérone, inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) et agents inotropes positifs.
Place revendiquée
dans la stratégie thé-
rapeutique
Dispositif en association avec un traitement médical optimal.
3.3. Essais cliniques en cours
Une étude observationnelle post-AMM est en cours de recrutement aux Etats-Unis, afin de confirmer les résultats cliniques et la sécurité au long terme de la gamme Smart.
Une étude pilote est en cours chez des patients avec une FEVG préservée > 50% et avec une classe NYHA II ou III, afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité du dispositif Smart chez ces patients.
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4. Annexe 2 – Synthèse de l’analyse critique de l’étude d’efficience
Contexte : demande d’inscription du dispositif Optimizer® Smart sur la liste des produits et prestations remboursables, chez des patients en ICC présentant des symptômes avancés (classe NYHA ≥ III et une FEVG comprise entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms).
Evaluation déposée par l’industriel Analyse critique SEESP
Objectif
Estimer si la modulation de la contractilité cardiaque (MCC), via le dispositif
Optimizer®, associée au traitement médical optimal est un traitement efficient
pour les patients en IC symptomatique (classe NYHA ≥ III, FEVG comprise
entre 25% et 45%, et un QRS normal ou fin ≤ 130 ms), comparé à un
traitement médical optimal seul, du point de vue de la collectivité.
Acceptable. Néanmoins l’objectif de l’évaluation n’est pas spécifique à la nouvelle version Smart du dispositif pour laquelle le remboursement est demandé. L’objectif est élargi à l’évaluation de la gamme des dispositifs Optimizer® plutôt qu’à l’évaluation du nouveau modèle Smart. Cette particularité est due à la nature des données disponibles qui ne concernent que les versions antérieures du dispositif. Cette problématique n’est pas rare dans l’évaluation des dispositifs médicaux. Toutefois, les résultats sont à interpréter à la seule condition que l’efficacité du nouveau dispositif soit estimée au moins identique à celle des précédents.
Choix structurant
Type d’analyse :
Principale : Analyse coût-utilité (QALY)
Secondaire : Analyse coût-efficacité (année de vie)
Conforme
Perspective : Collective (Assurance maladie, complémentaires et patients) Conforme
Horizon temporel : vie entière
Analyse complémentaire : 7 ans
Analyses en scénario : 7 et 15 ans
Réserve importante
Bien que l’horizon temporel paraisse adapté à la chronicité de la maladie et
à l’espérance de vie des patients, il n’est pas cohérent au regard des
hypothèses formulées sur les effets de santé.
L’horizon temporel est trop long considérant l’hypothèse que les
symptômes des patients (modélisé par la classe NYHA) n’évoluent plus
après 12 mois de traitement. Ceci correspondant à l’hypothèse du maintien
de l’efficacité des traitements sur les symptômes sur tout l’horizon
temporel. Aucune donnée de long terme ne vient justifier ce choix qui n’est
pas cohérent avec l’histoire naturelle de la maladie.
Actualisation : 4%
Analyses en scénario : 0%, 6% Conforme
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Population d’analyse
Définie comme étant identique à la population de la demande de
remboursement, soit les patients de classe NYHA ≥ III, avec une FEVG
comprise entre 25% et 45%, insuffisamment contrôlés par un traitement
médical optimal (OMT) et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms).
Acceptable, la population d’analyse correspond à la population de l’indication pour laquelle le remboursement est demandé.
Options comparées
- Intervention : Modulateur cardiaque Optimizer® Smart + traitement
médical optimal (ou Optimal Medical Therapy en anglais, appelé
OMT dans le reste du document) ;
- Comparateur : OMT seul
Acceptable
Modélisation
Population simulée :
Patients inclus dans 3 essais cliniques contrôlés randomisés :
-FIX-HF-5 Phase 1 pilote, évaluant l’efficacité et la sécurité
d’Optimizer® II et III
-FIX-HF-5 Phase 2 pivot, évaluant l’efficacité et la sécurité
d’Optimizer® III
-FIX-HF-5C évaluant l’efficacité et la sécurité d’Optimizer® IV
Seuls les patients avec les caractéristiques de la population de la demande de remboursement ont été considérés, soit les patients avec un score NYHA =3, une FEVG comprise entre 25% et 45% et un QRS<130ms. Seuls l’âge et
la proportion d’hommes ont été comparés à la population française :
Caractéristiques Patients sélectionnés Population française à l’inclusion des 3 essais (N=415)
Age moyen 60.7 ans 65+ ans (DREES 2017)
Hommes 74% 55% (Cohen-solal 2000)
Classe NYHA III 100% NR
FEVG moyenne 30.8% NR
QRS 102 ms NR
Réserve importante
La répartition des patients au sein des classes NYHA à l’inclusion ne
correspond pas à la population de l’indication, puisque les patients avec un
score NYHA IV sont également éligibles. Ce point n’est pas discuté par le
laboratoire et l’impact de l’exclusion de ces patients n’est pas connu.
De plus, la transposabilité de la population simulée à la population
française effectivement traitée n’est pas clairement démontrée. Il n’existe
pas de données permettant de décrire avec précision les caractéristiques
des patients français ciblés par l’indication d’Optimizer® Smart :
- D’après les données de la DREES, les patients simulés semblent
plus jeunes que les patients français souffrant d’IC. La source
estimant la proportion d’hommes est trop datée pour permettre une
comparaison et les autres caractéristiques, telles que la proportion
de patients diabétiques ou ischémiques, ne sont pas discutées par
rapport à la population française.
- Les essais cliniques sélectionnés ont été conduits avec des
versions antérieures du dispositif Optimizer® qui étaient contre
indiquées chez les patients souffrant de fibrillation atriale
permanente ou de flutter. La nouvelle version du dispositif permet
désormais de traiter ces patients. Etant donné qu’aucun résultat
clinique du dispositif Smart n’a pu être utilisé dans le modèle, ces
patients ne sont pas considérés dans la population simulée.
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Score de qualité de vie moyen via le questionnaire MLWHFQ
55.8 NR L’industriel n’a pas précisé la proportion que représentent ces
patients dans l’indication d’Optimizer®.
Sous-groupe
L’analyse en sous-groupe des patients avec une FEVG comprise entre 35% et 45% rassemble un faible effectif donnant lieu à plus d’incertitude dans l’interprétation des résultats de ce sous-groupe.
Tous les patients avec une FEVG comprise entre 25% et 35% sont implantés par un DAI. Ce choix est supposé conservateur compte tenu de la coexistence de 2 dispositifs au niveau du cœur pour le bras Optimizer®.
Etat ischémique 66.7% NR
Etat diabétique 46.3% NR
NR : non reporté ; NYHA : New York Hart Association ; FEVG : fraction d’éjection
ventriculaire gauche ; MLWHFQ : Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire.
Sous-populations simulées
Une analyse en sous-groupe est réalisée selon la FEVG du patient :
- Groupe 1 : Patient avec une FEVG comprise entre 25% et 35%
- Groupe 2 : Patient avec une FEVG comprise entre 36% et 45%
La différence entre les deux groupes est en lien avec l’éligibilité àl’implantation d’un défibrillateur cardiaque, uniquement pour les patients dugroupe 1.
Structure du modèle : fondé sur des équations de régression, utilisant les données individuelles des patients des 3 essais cliniques FIX-HF-5 phase 1, FIX-HF-5 phase 2 et FIX-HF-5C.
Etats du modèle : 4 états, en fonction de l’évolution des symptômes de l’IC tels que définis par la classification du New York Heart Association (NYHA) :
- NYHA I et II : pas de limitation à une limitation légère des activités
ordinaires ;
- NYHA III : limitation marquée de l’activité, le patient n’est à l’aise
qu’au repos ;
- NYHA IV : les symptômes surviennent même au repos ;
- Décès toute cause.
Le choix de la structure du modèle est acceptable au regard du parcours
des patients et de l’évolution de la maladie.
Toutefois l’utilisation de données individuelles et la simulation patient par
patient rendent le modèle complexe et peu flexible pour la manipulation par
les évaluateurs. Au regard de la qualité des données disponibles, un
modèle plus simple aurait pu être utilisé par le laboratoire, d’autant plus
que les régressions ne sont utilisées que sur une période très courtes : 12
mois pour les classes NYHA et 36 mois pour la qualité de vie.
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2 équations de régression ont été développées permettant de faire transiter
les patients entre les différents états du modèle à chaque cycle :
- L’individu peut mourir ou rester en vie : équation de mortalité
- Si l’individu est en vie il peut changer de classe NYHA ou rester dans
la même classe = équation d’allocation à la classe NYHA.
Tous les individus rentrent dans le modèle dans l’état NYHA III. Une améliora-
tion des symptômes les fait transiter vers l’état NYHA I et II, alors qu’une dé-
gradation les fait transiter vers l’état NYHA IV. Les cycles se succèdent jusqu’à
la survenue de la mort de tous les patients inclus.
Durée des cycles : 30 jours
Durée de simulation : 40 ans
Sources des données d’efficacité
Les données individuelles des patients des 3 essais FIX-HF-5 phase 1 (Nee- lagarue et al 2006), FIX-HF-5 phase 2 (Abraham et al 2011) et FIX-HF-5C (Abraham et al 2018) ont été utilisées. Parmi tous les patients inclus dans ces essais, seuls ceux qui étaient en classe NYHA III à l’inclusion, avec une FEVG comprise en 25% et 45% et avec un QRS normal ou fin (<130ms) ont été inclus dans le modèle, soit un total de 415 patients : 189 recevant Optimi- zer® + OMT et 226 recevant seulement OMT.
L’industriel a présenté toutes les études disponibles, depuis le
développement des premières gammes du dispositif Optimizer®, soit :
- 8 publications d’études présentant des résultats cliniques ;
- 3 méta-analyses ;
- 2 publications présentant les résultats de 2 registres.
Les arguments en faveur de la sélection de certaines études plutôt que
d’autres pour la modélisation n’ont pas été clairement formulés par
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Equation de mortalité : données de survie globale (SG)
Aucun essai clinique n’a considéré la mortalité comme critère de jugement primaire ou secondaire. Les données présentées correspondent à des don- nées simplement observées.
Des courbes de Kaplan Meier (KM) ont été reconstruites via les données in- dividuelles observées des 3 essais sur des périodes de 2 à 5 ans pour les bras Optimizer®+OMT et OMT seul respectivement. Seulement 10% d’évène- ments sont observées,
Aucune différence statiquement significative du traitement par Optimizer® sur la SG n’a pu être mise en évidence avec ces données.
Evolution de la classe NYHA
Utilisée pour traduire l’efficacité du traitement sur les symptômes de la mala-
die. Il s’agit d’un critère de jugement secondaire des 3 essais cliniques. Les
résultats de ces essais sont présentés sans tenir compte des seuls patients
sélectionnés pour l’analyse de l’efficience :
l’industriel, et les conclusions de toutes les études sur les résultats de
santé utilisés dans le modèle n’étaient pas clairement synthétisées.
La présentation des données d’efficacité manque de rigueur scientifique et
n’a pas permis d’apprécier correctement le bénéfice apporté par le
dispositif sur les critères retenus pour la modélisation soit :
- L’efficacité sur les symptômes et l’amélioration de la classe NYHA
- L’effet du traitement sur la mortalité
- L’effet du traitement sur les hospitalisations
- L’effet du traitement sur la qualité de vie.
Les données d’efficacité telles que présentées dans le rapport technique ne
permettent pas de comparer facilement et rapidement les sorties du
modèle aux données observées. Il manque notamment les temps auxquels
sont observés les résultats.
De plus, les résultats d’efficacité présentés ne concernent pas les patients
sélectionnés pour la modélisation. L’efficacité du traitement dans la sous-
population des essais correspondant à la demande de remboursement
n’est pas discutée.
Concernant les données de mortalité, la HAS souligne la très faible
robustesse des donnée présentées, puisqu’il ne s’agit pas d’un critère de
jugement d’aucun essai clinique. Les essais n’étaient pas construits pour
démontrer un effet d’Optimizer® sur la mortalité.
A cela se rajoutent le très faible nombre d’évènements ainsi qu’un suivi de
seulement 1 an pour les patients traités par OMT, rendant difficilement
interprétables les courbes de survie reconstruites.
Source de données Résultats sur la classe NYHA
FIX-HF-5 phase 1 (Neelagaru et al 2006)
Amélioration similaire entre les deux groupes à 24 semaines.
FIX-HF-5 phase 2 (Abraham et al 2011)
Proportion de patients avec amélio- ration d’une classe
Contrôle = 23%
Optimizer® = 44%
P=0.002
FIX-HF-5C (Abraham et al 2018) Probabilité d’amélioration d’au moins une classe NYHA était 5,97 fois supérieure à celle chez les pa- tients témoins (p unilatéral <0.001)
Des données de registre sont disponibles avec des résultats à 3 ans, pou-
vant être utilisés en analyse de scenario (présentées en annexe 5).
Taux d’hospitalisation
Les résultats des 3 essais sont présentés sans tenir compte des patients sé-
lectionnés pour l’analyse de l’efficience. Les résultats ne montraient pas de
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HAS / Service évaluation économique et santé publique
16
différence statistiquement significative entre les bras Optimizer®+OMT et
OMT seul. Les résultats sont repris dans le tableau ci-dessous :
Source de données Résultats sur le taux d’hospitalisation
FIX-HF-5 phase 1 (Neelagaru et al 2006)
Survie sans évènement du groupe Op- timizer® versus contrôle
Hazar ratio = 0,47 [IC95 :0,16-1,40] ;
p=0.17.
Non significatif
FIX-HF-5 phase 2 (Abraham et al 2011)
Aucune différence statistiquement signi- ficative entre les deux groupes de traite- ment.
FIX-HF-5C (Abraham et al 2018)
Critère composite des décès d’origine cardiovasculaire et des hospitalisations d’IC a été réduit de 10,8% à 2,9% ; p=0,048.
Méthode d’extrapolation – calcul des probabilités
Données de SG
Un modèle de survie paramétrique a été développé, avec le traitement
comme unique covariable. Les données individuelles des patients des 3 es- sais sont utilisés pour générer les courbes de survie pour chaque bras. La sélection de la fonction paramétrique s’est faite au regard des critères AIC/BIC et de la plausibilité clinique des courbes.
La fonction exponentielle a été retenue pour extrapoler les courbes de survie
des deux bras. L’application de cette fonction génère un HR d’Optimizer® +
OMT versus OMT de 0,73 sans significativité statistique (IC95 0,31-1,72 ;
p=0.467).
L’industriel justifie la plausibilité de ce HR en le comparant à ceux rapportés
dans des études antérieures sur des défibrillateurs cardiaques avec des HR
qui varient entre 0,73 et 0,83.
Les résultats des extrapolations sont présentés en annexe 5.
Analyse complémentaires conduites par le SEESP : survie globale identique
entre les deux bras de traitement.
Extrapolation de la SG : Réserve majeure
La méthode d’extrapolation des courbes de survie n’est pas acceptable. L’industriel ne s’est pas fondé sur les recommandations de Latimer :
- Aucune évaluation de l’hypothèse de proportionnalité des risques
n’est présentée alors qu’un seul modèle paramétrique est utilisé
pour les deux traitements ;
- Présentation de HR dont la méthode de calcul n’est pas précisée ;
- L’effet relatif d’Optimizer® varie suivant la fonction paramétrique
sélectionnée, allant de l’amélioration à la dégradation de la survie
des patients versus OMT. Cette hétérogénéité questionne sur la
fiabilité des résultats et reflète la non-disponibilité de données
robustes sur la mortalité issues des essais clinique (la mortalité
n’était pas un critère de jugement).
- Pas de présentation d’analyse de sensibilité faisant varier la
fonction paramétrique alors que les AIC/BIC sont très proches ;
- Les données de mortalité disponibles actuellement pour les
patients traités par Optimizer® ne permettent pas de justifier le
gain en SG modélisé. L’argument avancé par l’industriel n’est pas
OPTIMIZER® Smart – Avis d’efficience
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17
Allocation à la classe NYHA
Un modèle de régression logistique multinomiale a été ajusté aux données
disponibles pour prédire l’évolution de la classe NYHA des patients dans le
temps. Afin de tenir compte des caractéristiques des patients à l’inclusion, les
variables temps, traitement, sexe, âge à l’inclusion, FEVG à l’inclusion, état
ischémique et état diabétique sont considérées. En raison du manque de
donnée disponible, les classes NYHA I et II ont été regroupées.
Les prédictions de la régression génèrent une amélioration continue des
symptômes des patients sur le long terme. Ces résultats n’étant pas
cliniquement plausibles, il a été fait l’hypothèse que les patients ne changent
plus de classe NYHA après 12 mois.
Les résultats de la régression sont présentés en annexe 5.
recevable, puisqu’il compare le HR d’Optimizer® vs OMT à celui
des défibrillateurs cardiaques. Les 2 dispositifs ne sont en aucun
cas comparables en termes d’efficacité relative.
- Les extrapolations se fondent sur des données observées à
seulement 1 an pour le bras OMT.
Allocation à la classe NYHA : réserve importante
La régression permettant d’estimer la distribution des patients dans les
différentes classes NYHA présente 2 limites importantes, générant
une grande incertitude autour des résultats prédits :
- Qualité de l’ajustement statistique du modèle de régression est
faible : R2=0.17, ce qui remet en cause la fiabilité des résultats de
la régression.
- Non prise en compte des données répétées de chaque patient
dans la régression sans justification.
De plus, au regard du caractère évolutif de l’ICC, l’hypothèse d’une stabilité
des patients au-delà de 12 mois n’apparait pas cliniquement pertinente sur
un horizon temporel vie entière. L’industriel n’était pas en mesure de
valider cette hypothèse en apportant des données externes comparables
aux sorties du modèle, au moins pour le bras comparateur.
Au regard des difficultés de l’industriel à décrire l’histoire naturelle de la
maladie et l’évolution des patients sur le long terme via la régression, une
diminution de l’horizon temporel aurait permis de limiter l’incertitude
inhérente à la qualité des données disponibles.
Evènements intercurrents
Evénements indésirables (EIs)
Les EIs n’impactent que les coûts.
Seuls les EIs ayant conduit à une hospitalisation sont pris en compte. Les
évènements sont intégrés au cours du cycle d’implantation du dispositif. Les
probabilités d’apparition de chaque évènement ont été calculées à partir de
la moyenne pondérée des 2 essais FIX-HF-5 phase 2 et FIX-HF-5C, ainsi
qu’à partir des données de registres disponibles.
Prise en compte des EI > Réserve mineure
La méthode de sélection des EIs n’est pas transparente. L’industriel n’a
pas explicité la proportion que représentent les EI sélectionnés par rapport
aux EIs totaux. La méthode de calcul des probabilités n’est pas
correctement explicitée, puisque seul le résultat est présenté. Une
démonstration plus approfondie été attendue afin d’apprécier la qualité des
hypothèses.
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HAS / Service évaluation économique et santé publique
18
Pour les patients éligibles à l’implantation d’un DAI (FEVG comprise entre
35% et 45%), les complications associées à la pose du dispositif sont prises
en compte. Un risque mensuel repris d’un rapport du NICE est appliqué lors
du cycle de remplacement du DAI, tous les 7 ans.
La liste des EIs intégrés au modèle ainsi que les probabilités d’apparition
sont présentées en annexe 5.
Taux d’hospitalisation toutes causes
Les taux d’hospitalisation mensuels sont spécifiques à la classe NYHA et
sont constants sur la période de simulation.
Un modèle linéaire mixte généralisé (GLMM) a été développé pour prédire le
taux d’hospitalisation toutes causes en fonction de la classe NYHA. Les va-
riables considérées dans la régression sont l’âge à l’inclusion, le sexe, la
FEVG à l’inclusion, l’état ischémique, l’état diabétique et la classe NYHA au
temps t.
Le taux d’hospitalisation obtenu via la régression pour les patients de classe
NYHA IV n’a pas été jugé cliniquement plausible (taux inférieur à celui des
classes I à III). Ce taux était estimé sur un très faible nombre d’évènement, le
rendant très incertain. Par conséquent, l’analyse de référence suppose que
le taux d’hospitalisation des patients de classe IV est égal au double de celui
des patients de classe III. Les taux utilisés dans le modèle sont présentés en
annexe 5.
Les hospitalisations n’impactent que les coûts.
Taux d’hospitalisation > Réserve importante
La qualité d’ajustement de la régression est très faible au regard du R²
égale à 0,24. L’incertitude autour des prédictions est donc importante,
d’autant plus que la régression fournit des taux d’hospitalisation
incohérents pour la classe NYHA IV. Aucune validation externe de ces taux
d’hospitalisations n’a été présentée par l’industriel, et aucune analyse de
sensibilité n’a permis d’évaluer leur impact sur le résultat.
Le modèle permet la sélection de taux d’hospitalisation provenant de la
littérature (évaluation du NICE TA314) mais ces données ne sont pas
présentées dans le rapport. Les taux issus du TA314 sont pourtant
inférieurs d’un facteur 10 à ceux retrouvés via la régression, et ont un
impact important sur le résultat. La sélection d’une source plutôt qu’une
autre aurait dû être argumentée au regard de l’écart entre les taux.
Mesure et valorisation des utilités
Source des données d’utilité
Aucune donnée EQ-5D n’a été collectée dans les essais sélectionnés. La
qualité de vie a été mesurée via le questionnaire spécifique de l’insuffisance
cardiaque Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ).
Les données individuelles des patients des essais FIX-HF-5 phase 1, FIX-
HF-5 phase 2 et FIX-HF-5C ont été utilisées. L’évolution du score de qualité
de vie était un critère de jugement secondaire de ces essais.
L’industriel explique qu’une amélioration de la qualité de vie a été observée
chez tous les patients quelle que soit la classe NYHA. Les patients utilisant
Optimizer® présentaient une amélioration plus marquée.
Le calcul des utilités est patient-dépendant ainsi que traitement-dépendant.
Source de données > Réserve importante
Aucune donnée d’utilité pour la population française n’a été utilisée. Au- cune donnée EQ-5D n’ayant été collectée dans les essais, l’application d’une fonction de mapping rajoute de l’incertitude autour des valeurs d’utili- tés.
De plus, les fréquences d’administration du questionnaire sur la qualité de vie dans les essais ne semblent pas permettre de décrire l’évolution des patients avec précisions, puisque les questionnaires ont été collectés à l’in- clusion, au 1er mois, puis à 12 mois. L’évolution de la qualité de vie entre 1 et 12 mois n’a pas pu être évaluée
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19
Scores d’utilité à l’inclusion
Les données individuelles des patients des essais FIX-HF-5 phase 1, FIX-
HF-5 phase 2 et FIX-HF-5C correspondant à la population simulées (n=412)
ont été utilisées pour prédire le score EQ-5D à l’entrée du modèle.
L’industriel s’est servi de la régression négative binominale décrite par
Mealing et al. (2016) pour obtenir les scores EQ-5D de tous les patients à
l’inclusion. Les scores d’utilité de la population générale du Royaume-Uni
décrits par Kind et al. (1999) sont utilisés pour le calcul. La régression de
Mealing et présentée en annexe 5.
Evolution des scores d’utilité dans le temps
Un modèle linéaire mixte généralisé (GLMM) a été développé afin de prédire
le score MLWHFQ dans le temps pour chaque bras de traitement.
Il est fait l’hypothèse que la qualité de vie du patient dépend de ses
caractéristiques, de la classe NYHA et du traitement reçu. Pour une même
classe NYHA, les patients ayant reçu Optimizer® ont une meilleure qualité de
vie que ceux sous OMT.
Le modèle de régression générant une amélioration continue de la qualité de
vie, il est fait l’hypothèse que les valeurs reviennent progressivement à la
valeur initiale à partir de 36 mois. La vitesse de retour à la valeur initiale est
fixée sur le bras OMT à 24 mois. Les patients utilisant Optimizer® ont une
meilleure qualité de vie et mettent alors plus de temps à retrouver les valeurs
initiales (65 mois).
Enfin, les scores MLWHFQ en fonction du temps issues de la régression sont
converties en scores EQ-5D via l’équation de mapping publiée par Calvert et
al. (2005).
Toutes les régressions ainsi que les différents coefficients utilisés sont
présentées en détail dans l’annexe 5.
Aucune désutilité n’est considérée dans l’analyse.
Analyse de scenario : utilisation des données EQ-5D issues de la littérature,
en fonction des états de santé (les valeurs sont présentées en annexe 5).
Valorisation des utilités > Réserve majeure
La méthode proposée par le laboratoire pour valoriser les scores d’utilité est complexe et peu transparente : 3 régressions différentes sont utilisées, l’une pour la définition du score à l’inclusion, l’autre pour décrire l’évolution des patients, puis la dernière pour obtenir un score EQ-5D.
La nécessité de recalculer des données EQ-5D à l’inclusion via une autre régression (Mealing et al) provient de l’utilisation de l’équation de mapping de Calvert et al. (2005) permettant de transformer les résultats du question- naire MLWFHQ en score EQ-5D. Ce mapping nécessite de connaître les scores EQ-5D des patients à l’inclusion puisque l’équation de Calvert avait été construite dans un contexte où des données EQ-5D était disponibles à l’inclusion mais seul le questionnaire MLWFHQ était administré sur le long terme. Alors l’utilisation de la régression permettait de prédire l’évolution de l’EQ-5D, non collecté.
Aucun élément n’est apporté par l’industriel, ou dans la publication, pour ju- ger de la qualité de l’équation de mapping, ou de la validité de l’utilisation de cette équation dans un contexte différent.
De plus, le laboratoire n’a pas démontré la validité du résultat de ces mul- tiples régressions au regard de données issues de la littérature. Les va- leurs d’utilité moyennes obtenues ne sont pas présentées, ne permettant pas de connaître et d’interpréter les valeurs d’utilité obtenues.
Des données EQ-5D en fonction de la classe NYHA issues de la littérature étaient disponibles.
Valorisation pour la population anglaise > réserve mineure
Aucune donnée pour la population française n’est disponible. L’impact sur le résultat est exploré en analyse de sensibilité déterministe.
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20
Mesure et valorisation des coûts
Seules les ressources entrant dans la perspective collective sont retenues. Coût d’implantation d’Optimizer® > réserve mineure
Le calcul du coût de séjour se fonde sur les dires d’un seul expert, fixant une durée de séjour de 2 jours au regard de son expérience sur 2 patients. Il en résulte un coût total inférieur à celui observé pour des procédures si- milaires. La justification quant à la non-utilisation du coût de séjour observé pour l’implantation d’un défibrillateur n’est pas acceptable. Une hypothèse plus conservatrice était attendue.
De plus, l’hypothèse sur la durée de vie du dispositif Optimizer® a été fixée à 20 ans dans le modèle, alors que la notice indique une durée de vie de 15 ans. Ce choix n’est pas acceptable.
- Acquisition des traitements
Items Coût (2018, €) Sources et méthodes
Optimizer® XXXXXX tous Hypothèse laboratoire
Smart les 20 ans
Sonde 994 € tous les
20 ans LPPR 2018
Frais de médicaments moyens
remboursés par l’assurance maladie en
OMT 36,50 € / mois 2016 pour les patients atteints d’une
ICC (AMELI : Dépenses totales
remboursées en 2016 par regroupement
de pathologies, 2018.).
- Administration : implantation des dispositifs MCC
Il n’existe pas d’acte spécifique à l’implantation d’un dispositif de MCC tel
qu’Optimizer®. Le calcul du coût d’implantation repose sur les hypothèses sui-
vantes :
- Moyenne pondérée des coûts de séjours pour la pose d’un stimulateur
cardiaque permanent (GHS racine 05C15) entre secteurs privé et pu-
blic, basée sur la répartition du nombre de séjours nationaux. Ces
coûts ont été traduits en coût journalier moyen ;
- D’après l’avis d’un expert clinique, la durée moyenne de séjour serait
de 2 jours, et les patients n’auraient pas recours au service de réani-
mation ou de soins intensifs de l’hôpital ;
- Prise en compte des tests préopératoires, ainsi que du suivi infirmierpendant les 2 mois suivant l’implantation.
Au total, le coût d’implantation a été estimé à 1 761 €, coût de transport inclus.
Le détail du calcul de ce coût de séjour est présenté en annexe 5.
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21
- Coût des hospitalisations
Un coût différent en fonction de la classe NYHA a été considéré. L’industriel
justifie cette hypothèse au regard de plusieurs publications, indiquant un coût
de prise en charge hospitalière croissant en fonction de la gravité des symp-
tômes.
Coût hospitalisation
(2018, €) Sources et méthodes
NYHA I & II
NYHA III
NYHA IV
3 183 €
D’après dire d’experts ENC et PMSI MCO 2016, GHM 05M09T, 05M91 et 05M92
5 947 € D’après dire d’experts ENC et
PMSI MCO 2016, GHM 05M093
11 231 € D’après dire d’experts ENC et
PMSI MCO 2016, GHM 05M094
- Coûts des évènements indésirables
Imputés aux patients recevant Optimizer® et ceux implantés avec un DAI. Des
hypothèses ont été faites concernant les GHM correspondant aux prises en
charge des EIs sélectionnés.
Evènement indésirable Coût par EI (€ 2018)
Sources
Déplacement/remplacement de la
sonde
Infection et EIs liés au dispositif
(infection de la poche, stimulation de
la poche, remplacement ou problème
d’IPG)
Fracture de la sonde, saignement sur
le site d’Optimizer®, érosion de la
poche, sensation due à la MCC,
stimulation extracardiaque
4 200 € ENC 2016, GHM 05K231
6 983 € ENC 2016, GHM
05M093, 05M094
4 074 €
ENC 2016, GHM
05M09T, 05M091,
05M092, 05M093 et
05M094
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22
- Prise en charge ambulatoire
Modélisée sur la base des recommandations HAS pour la surveillance mini-
male des patients atteints d’IC. La prise en charge a été définie en fonction de
la classe NYHA. Des hypothèses sur la fréquence du suivi ont été formulées.
Aucuns coûts liés aux examens d’imagerie ou de biologie n‘ont été intégrés,
en raison d’un manque de données.
Libellés
Utilisation des ressources par mois
Tarif unitaire (€ 2018) NYHA I
& II
NYHA III
& IV
Consultation de
spécialiste (cardiologue)
Consultation médecin
généraliste
Visite infirmière
0,125 0,66 51,80 € + transport
0,25 0,66
25,3€ + 10€ de frais de
déplacement du
médecin
0 1 13,10 €
- Autres
Les détails des calculs de ces postes de coût sont présentés en annexe 5.
Poste de coût
Coût par poste (€ 2018)
Sources
Implantation/remplacement d’un DAI,
tous les 7 ans
Transport
18 970 € ENC 2016, GHM 05C19, AMELIA 2018
116,4 € Cour des Comptes
2012
Validation
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23
Validation interne
Vérification des formules de calculs et réalisation de tests fonctionnels par un
économiste n’ayant pas participé à l’élaboration du modèle.
Validation externe
Vérification de la cohérence de la mortalité prédite par le modèle et celle
observée dans le suivi à 10 ans de l’essai FIX-HF-5 Phase 2 pivot :
Validation technique (interne) > réserve mineure
Le modèle Excel n’a pas été complètement adapté pour la France,
notamment sur les paramètres suivants :
- la devise : tous les coûts et les résultats sont présentés en £,
- les commentaires spécifiques au Royaume-Unis n’étaient pas
supprimés (correspondant aux sources de données de coûts
provenant du NHS).
- la présentation des coûts d’acquisition du comparateur ne
correspond pas à la manière dont ils ont été calculés. La feuille
Espérance de
vie moyenne du
modèle
% patients en vie
à 10 ans dans le
modèle
Résultats FIX-
HF-5 à 10 ans
« cost breakdown » est présentée pour le Royaume-Unis.
Tous ces manquements sont une source importante de confusion.
De plus, des incohérences entre la modélisation et le rapport technique sont notées par le SEESP, par exemple :
- Erreur dans le scenario à 15 ans = c’est un scenario à 11 ans qui
est modélisé (erreur de programmation) ;
- Le résultat présenté dans le rapport technique n’est pas identique à
celui présenté dans le modèle Excel ;
- Incohérence entre les taux reportés dans le rapport et ceux dans le
modèle Excel.
Ce manque de clarté et de rigueur a rendu complexe l’instruction du
dossier.
Validation croisée ou externe > réserve importante
La validation externe du modèle est insuffisante. Il était attendu une
comparaison des prédictions des régressions par rapport aux données
disponibles dans la littérature notamment concernant :
- Les taux d’hospitalisation : non présentation des données de
l’étude du NICE TA314 ;
- Les sorties du modèle en termes de survie : 6 graphiques issus de
la littérature ont été présentés lors de l’échange technique, sans
explication ni interprétation ;
- La proportion de patients par classe NYHA : les données à 6 mois
d’un seul des essais ont été présentées alors qu’il est indiqué que
les 3 essais cliniques sélectionnés ont un suivi d’1 an.
Optimizer® +
OMT
OMT
8,21 ans 50% 45% patients en
vie
7,08 ans 40% NA
Comparaison du résultat à d’autres RDCR associés à d’autres dispositifs
médicaux dans le traitement de l’IC (CRT, DAI).
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24
- La qualité de vie : aucune discussion sur les données d’utilité
obtenues via la méthode de régression et de mapping.
Analyse de sensibilité
Analyse complémentaire
Horizon temporel à 7 ans (durée de vie de dispositifs similaire) et utilisation
des données d’utilité issues de la littérature.
Analyses en scénario
- HT : 7 ans et 15 ans
- Actualisation : 0% et 6%
- Utilisation des données du registre avec suivi jusque 36 mois en plus
des données des essais
- Taux d’hospitalisation identique entre les classes NYHA III et IV
- Utilisation des valeurs d’utilités de la littérature
Analyses de sensibilité paramétriques :
- HR de la survie : 0,5 – 0,9 en fonction de la courbe de survie
sélectionnée
- Longévité du dispositif : 15 ans – 25 ans
- Coût d’Optimizer® : +/- 10%
- Coûts des EI et des hospitalisations : +/- 20%
- Valeur d’utilité à l’inclusion : +/-10%
Analyses de sensibilité probabilistes
- Mortalité : distribution normale, IC95
- Classe NYHA : distribution normale, erreur type
- Qualité de vie : distribution normale, IC95
- Hospitalisations toutes causes : distribution normale, IC95
- Probabilité des EIs : loi gamma, moyenne
- Coût d’implantation : loi gamma, moyenne
- Coût d’hospitalisation : loi gamma, moyenne
- Coût des EIs : loi gamma, moyenne
- Utilité : distribution normale, moyenne
Analyses en scénario
L’analyse en scenario utilisant les utilités de la littérature est citée mais non présentée.
L’analyse sur l’horizon temporel est fausse, et correspond à un scenario à
11 ans et non 15 ans.
Pas d’analyse évaluant l’impact du choix de la fonction paramétrique. Au
vue de l’absence de démonstration d’un gain sur la survie, une analyse
avec absence d’effet sur la SG aurait été pertinente.
Analyses de sensibilité déterministe
Il n’est pas clair à quoi correspond la variation des HR de la SG, l’industriel
n’a pas précisé s’il s’agissait d’un IC95 ou d’une variation aléatoire.
OPTIMIZER® Smart – Avis d’efficience
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25
Général
Le laboratoire a fourni lors de l’échange technique 20 modèles Excel
différents correspondant à de nombreux scenario. Tous les titres de chaque
document n’étaient pas compréhensibles et ne permettaient pas de savoir à
quelle analyse il correspondait.
Réserve mineure
Une quantité astronomique d’information brute a été délivrée, sans que
celle-ci ne soit correctement synthétisée ne facilitant aucunement l’analyse
critique.
Des documents primordiaux à l’évaluation du dossier étaient absents au
moment du dépôt initial.
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26
5. Annexe 3 – Synthèse de l’analyse critique de l’analyse d’impact budgétaire (AIB)
Si l’analyse d’impact budgétaire diffère d’une analyse coût-efficacité dans ses objectifs, de nombreux éléments sont communs aux deux analyses. Les données
sources d’efficacité et de tolérance ainsi que les ressources prises en compte (valorisation différente car changement de perspective) sont identiques. Ces
éléments ont été discutés dans le cadre de l’analyse critique de l’analyse coût-efficacité. Les critiques formulées et leur impact potentiel sur les conclusions
restent valables dans le cadre de l’analyse d’impact budgétaire. Seuls les éléments propres à l’analyse d’impact budgétaire sont présentés et discutés dans
cette section.
Evaluation déposée par l’industriel Analyse critique SEESP
Objectif
Evaluer l’impact budgétaire d’Optimizer® sur les dépenses de santé à 5 ans
(de 2019 à 2024) en France, chez les patients en ICC présentant des
symptômes avancés (classe NYHA≥III et une FEVG comprise entre 25% et
45%), insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal et qui ont
un QRS normal ou fin (≤130ms).
Acceptable
Perspective et horizon temporel
Perspective : Assurance Maladie Obligatoire
Horizon temporel : 5 ans Conforme
Population d’analyse et population cible
Correspond à la population de l’indication, soit les patients en ICC présentant des symptômes avancés (classe NYHA≥III et une FEVG comprise entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms).
Il est fait l’hypothèse que 50% de la population à une FEVG < 35% et que
ces patients sont implantés avec un DAI.
L’industriel estime la population cible prévalente à 42 757 patients.
Afin de calculer le nombre de nouveaux cas annuels, la population prévalente est divisée par l’espérance de vie, estimée à 6 ans, pour obtenir 7 126 nouveaux patients par an. Il est fait l’hypothèse que la population incidente augmente tous les ans proportionnellement à la croissance de la population française. Le détail du calcul est présenté en annexe 7.
La définition de la population d’analyse est acceptable. En revanche, la
méthode de calcul de la population incidente n’est pas conforme aux
recommandations (division de la population prévalente par l’espérance de
vie), il convient de prendre en compte l’estimation de la population cible
avec précaution.
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27 11
Comparateurs
Identique à celui du modèle d’efficience : traitement médicamenteux optimal
(OMT)
Acceptable
Scenario comparés
Deux scénarios sont comparés :
- Monde sans Optimizer® : tous les patients reçoivent les OMT ;
- Monde avec Optimizer® : une partie de la population peut recevoir le
dispositif Optimizer® en association au OMT.
Les 2 scénarios AVEC et SANS Optimizer® sont adaptés pour répondre à
l’objectif de l’AIB.
Parts de marché
Les parts de marché sont issues des hypothèses de l’industriel quant à la pénétration d’Optimizer® sur le marché, et dépendent du scenario :
- Dans le monde sans Optimizer®, 100% des patients reçoivent les
OMT.
- Répartition des parts de marché dans le monde avec Optimizer® (cf.
tableau ci-dessous) :
La présentation des parts de marché dans le monde avec Optimizer® porte
à confusion, puisqu’elles sont définies pour la population prévalente en
année 1, puis pour la population incidente à partir de l’année 2.
L’hypothèse de pénétration progressive sur le marché semble toutefois
acceptable, compte tenu de la limite des centres spécialisés pour
l’implantation des patients, et de la prudence que pourraient avoir les
praticiens à opérer des patients déjà implantés par un DAI.
Année
1 2 3 4 5
Part de marché Optimizer®
Part de marché OMT seul
xx xx xx xx xx
xx xx xx xx xx
En année 1, les parts de marché sont appliqués sur la population prévalente,
alors que les années suivantes elles sont appliquées sur la population inci-
dente.
Méthode d’estimation de la population rejointe
Calculée à partir de l’estimation des parts de marché et de l’estimation de la
population cible annuelle :
La méthode d’estimation de la population rejointe de l’industriel est
acceptable, bien qu’il souligne lui-même la grande incertitude autour de ces
projections.
Populations Année
1 2 3 4 5
Population cible
Population rejointe
42 757 7 181 7 208 7 236 7 263
xx xx xx xx xx
Au total, il est fait l’hypothèse que XXXX patients seront implantés en 5 ans.
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28
Mesure et valorisation des coûts
Les coûts pris en compte sont les mêmes que ceux du modèle d’efficience,
valorisés en fonction du taux de remboursement de l’Assurance maladie :
- Coût d’implantation/remplacement du dispositif OPTIMIZER®
- Coût d’implantation/remplacement d’un DAI
- Coût des hospitalisations
- Coût des évènements indésirables- Coût de la prise en charge ambulatoire
Tous les coûts implémentés dans l’AIB sont présentés dans l’annexe 7.
Les différences de valorisation des coûts entre la perspective du modèle d’efficience et celle du modèle d’’impact budgétaire ne sont pas clairement explicitées.
Analyse de sensibilité
Sept analyses de sensibilité déterministes sont présentées, testant Réserve importante
l’impact : Le modèle Excel fournit par le laboratoire ne présente que les données de
- la population cible population et de parts de marché. Toutes les données de coût sont
- les parts de marché
- le prix du dispositif
- le coût de l’implantation
absentes et il n’est pas possible de faire varier ces paramètres depuis le
document Excel de l’AIB (les coûts moyens par patients étant tout
simplement copié/collé de l’analyse de l’efficience). Cette structure rend le
- le coût des évènements indésirables document inflexible et peu informatif.
- le coût des hospitalisations
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29
6. Annexe 4 : Présentation des résultats de l’analyse d’impact budgétaire
L’impact budgétaire associé à l’introduction d’Optimizer® est estimé à environ à une dépense de 111,9 M€ sur 5 ans, cela correspond à une augmentation des coûts totaux de 7,8 % pour une population traitée par Optimizer® estimée à XXXX patients sur 5 ans. Cette augmentation reste limitée compte tenue de la faible proportion de patients traités par Optimizer® et des parts de marché prédites par le laboratoire Néanmoins, le coût par patient représente une augmentation des coûts totaux d’environ 70% sur 5 ans, avec un coût de prise en charge
des patients recevant Optimizer® de XXXX contre XXXX avec les traitements actuels. Tous les résultats en termes de population et de coût sont présentés ci-dessous.
Tableau 1 Résultats de l’AIB – Population projetée pour chaque scenario
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5
Scénario sans OPTIMIZER®
1er cohorte 42 920 40 409 38 044 35 819 33 723
2e cohorte 7 181 6 760 6 365 5 993
3e cohorte 7 208 6 786 6 389
4e cohorte 7 236 6 812
5e cohorte 7 263
Total 42 920 47 589 52 013 56 205 60 180
Scénario avec OPTIMIZER®
OPTIMIZER®
1er cohorte XXX XXXX XXXX XXXX XXXX
2e cohorte XXXX XXXX XXXX XXXX
3e cohorte XXXX XXXX XXXX
4e cohorte XXXX XXXX
5e cohorte XXXX
OMT
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30
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5
1re cohorte XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX
2e cohorte XXXX XXXX XXXX XXXX
3e cohorte XXXX XXXX XXXX
4e cohorte XXXX XXXX
5e cohorte XXXX
Total 42 920 47 589 52 013 56 205 60 180
Tableau 2 Coût moyen par patient par an – repris du modèle d’efficience
Patient traité par Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5
Optimizer® + OMT
OMT seul
XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX
XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX
Tableau 3 Résultats de l’AIB – Coût par année par scenario
Coût total monde avec
Optimizer®
Coût total monde sans
Optimizer® Impact budgétaire
Année 1 296 145 951 € 286 958 650 € 9 187 302
Année 2 299 504 828 € 284 527 157 € 14 977 671
Année 3 308 673 622 € 286 483 714 € 22 189 908
Année 4 316 968 926 € 287 697 203 € 29 271 724
Année 5 324 722 745 € 288 448 440 € 36 274 305
Total 1 546 016 072 € 1 434 115 164 € 111 900 909 €
Les paramètres les plus influents sont :
ï Les parts de marché : une variation de ± 5% des parts de marché entraîne une variation d’environ ±29% de l’impact budgétaire
ï La population cible : une variation de ±10% de la population cible entraine une variation du même ordre de l’impact budgétaire.
Les résultats des autres analyses de scenario sont présentés dans l’annexe 7.
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7. Annexe 5 : documents complémentaires à l’analyse del’efficience
► Données d’efficacité issues des registres
Tableau 4 Résultats des deux études de registre utilisées en analyse de scenario
Etude Population Critère de jugement primaire Critère de jugement secon-
daire
CCM-HF, Müller
et al 2017 : ana-
lyse de l’efficacité
et de la sécurité
du traitement.
N = 143
FEVG < 45%,
patients implan-
tés par Optimi-
zer®
1) Evolution de la classe NYHA ;
> Résultats : amélioration sta-
tistiquement significative à 24
mois par rapport à l’inclusion.
2) Evolution de la qualité de vie
via le score MLWHFQ ;
> Résultats : amélioration sta-
tistiquement significative à 24
mois par rapport à l’inclusion.
3) Survie globale
À 1 an : 94.2% (IC95 88.8,
97.1%) ;
À 2 ans : 86.4% (IC95 79.3,
91.2%).
Pic de VO2 et test de marche.
Trop peu de données pour per-
mettre l’analyse statistique.
SHFM: Seattle Heart Failure Model
1) Taux d’hospitalisation toute
cause comparée à celui de l’an-
née précédant l’implantation ;
> Résultats : diminution statis-
tiquement significative 2 ans
après implantation.
2) Evolution de la classe
NYHA ;
> Résultats : Amélioration de la
classe NYHA statistiquement
significative à 6, 12, 18 et 24
mois par rapport à l’inclusion.
3) Evolution de la qualité de vie
via le score MLWHFQ ;
> Résultats : amélioration sta-
tistiquement significative à 6,
12, 18 et 24 mois par rapport à
l’inclusion.
entre la survie observée et la
survie prédite par le SHFM. 25% et 45%, im-
planté avec Op-
timizer®
entre FEVG
significative statistiquement
Comparaison de la survie à 3
ans observée et celle prédite par
le modèle SHFM.
Résultats : pas de différence QRS
et <130 ms
IV, ou
N = 140
Critères d’inclu-
sion : NYHA III
CCM-Reg, Anker
et al 2019 : ana-
lyse de l’efficacité
au long terme en
vie réelle de la
CCM sur la morta-
lité et le taux
d’hospitalisation.
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► Extrapolation des données de survie globale
Figure 1 Résultats des extrapolations des données individuelles des 3 essais cliniques sélectionnés – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
Courbe rouge : Optimizer® + OMT ; courbe bleu : OMT seul
(A) Tous les patients
(B) Patients avec FEVG entre 25% et 34%
(C) Patients avec FEVG entre 35% et 45%
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► Résultats de la régression logistique multinomiale sur les états de la maladie(classe NYHA)
Tableau 5 : résultats de la régression logistique multinomiale sur les états de la maladie – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
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Figure 2 Effet du traitement sur la maladie des patients dans le temps – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
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► Evénements indésirables
Tableau 6 Liste des EIs sélectionnés et probabilité de survenue – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
Tableau 7 Complications liées au DAI ou à la procédure d’implantation – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
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► Taux d’hospitalisation
Tableau 8 Résultats du modèle linéaire généralisé mixte pour les hospitalisations toutes causes – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
Tableau 9 Taux d’hospitalisation mensuel par classe NYHA (calculés via les données des RCT) – Source : modèle Excel mis à jour, novembre 2019
Classe NYHA Tous les patients FEVG 25%-34% FEVG 35%-45%
NYHA I & II 0,02 0,02 0,02
NYHA III 0,04 0,04 0,04
NYHA IV* 0,08 0,08 0,08
*Hypothèse = fréquence doublée par rapport à celle des patients en classe NYHA III
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► Qualité de vie
Tableau 10 Résultats du modèle linéaire mixte généralisé pour la qualité de vie – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
Les scores présentés ci-dessous ont été utilisé pour calculer l’utilité à l’inclusion, via la régression de Mealing.
Tableau 11 Score d’utilité moyen par âge et sexe dans la population anglaise (Kind 1999) – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
Age Utilité à l’inclusion Homme Utilité à l’inclusion femme
18 à 24 ans 0,94 0,94
25 à 34 ans 0,93 ,093
35 à 44 ans 0,91 0,91
45 à 54 ans 0,84 0,85
55 à 64 ans 0,78 0,81
65 à 74 ans 0,78 0,78
75 à 100 ans 0,75 0,71
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Tableau 12 Résultats de la régression de Mealing 2016, utilisé pour le calcul de l’utilité à l’inclusion – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
Tableau 13 Coefficients utilisé pour le mapping des scores MLWHFQ en score EQ-5D, repris de la publication de Calvert 2005 – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
► Données d’utilité issues de la littérature
Tableau 14 Scores d’utilité EQ-5D issus de la littérature, utilisés en scenario – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019
Classe NYHA Utilité EQ-5D Source
NYHA I/II 0,81 Recommendation NICE n°108 : Chronic heart fail- ure, National guidelines for diagnosis and man- agement in primary and secondary care, 2010 NYHA III 0,67
NYHA IV 0,53
► Calcul du coût d’implantation/remplacement d’Optimizer®
Les coûts de séjour associé au GHM 05C15 de l’ENC 2016 ont été utilisés pour calculer le coût moyen d’une journée d’hospitalisation. Ce coût moyen par jour a été multiplié par deux afin d’obtenir le coût du séjour pour les patients implantés par Optimizer®.
Les couts 2018 ont été obtenus en inflatant les coûts hospitaliers de l’ENC 2016 par l’augmentation de l’ONDAM hospitalier.
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Tableau 15 Données de coûts utilisées pour le calcul du coût d’implantation – Données issues de l’ENC 2016
Coût moyen DGF
Coût pon- déré par jour (DGF)
Coût moyen OQN
Coût pon- déré par jour (OQN)
Coût moyen pondéré par jour
Coût im- plantation Optimizer®
Durée moyenne du séjour (jours)
5,6 NA 3,2 NA NA 2 (avis pert)
ex-
Activité clinique 999 182 386 111 152 305
Activités de réa- nimation
18 2 1 0 1 0
Activité de soins intensifs
476 85 103 26 60 0
Activités de sur- veillance conti- nue
63 13 94 25 18 36
Activité médico- technique
782 170 284 88 136 272
Logistique et 700 128 379 106 119 339
gestion générale
Charges di- 4 386 1 026 4 216 1 364 1 167 -
rectes hors ho- noraires
Dont DMI en sus 3 743 898 3 746 1 217 1 031 -
Dont DMI 24 32 28 55
Dont spécialités pharmaceu- tiques non en sus
10 12 11 22
Dont autres con- sommables
83 95 88 175
Honoraires 0 0 815 246 102 204
Coût moyen sé- jour hors DMI
3 843 2 630 1 369
63 30 26 87 33 Logistique médi- 161 cale
- 2 943 NA 6 376 NA Coût moyen sé- 7 586
jour
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Proportion 58,4% 41,6% NA
Tableau 16 Postes de coût complémentaires à ceux du séjour
Poste de coût Coût unitaire (€ 2018)
Sources
Consultation anesthésie 50 AMELI
Electrocardiogramme 14,3 AMELI, CCAM DEQP003
Radiographie des poumons 21,3 AMELI, CCAM ZBQK002
Tests de laboratoire 55,8 AMELI, NABM 048 tests préopé- ratoires standards
Coût du suivi par l’infirmière ments
+ panse- 78,6 AMELI
Transport 116,4 Cour des Comptes 2012, inflation par l’augmentation de l’ONDAM hospitalier
Tableau 17 Calcul du montant total associé à l’implantation/remplacement d’Optimizer®
Postes de coût Coût (€ 2018) Sources
Séjour hospitalier 1 425 (après inflation par l’aug- mentation de l’ONDAM hospi- talier)
Recalculé via ENC 2016 du GHS 05C15
Autres postes 336 AMELI
Optimizer® Smart XXXX Impulse Dynamic
Sondes 994 LPPR
Total XXXX
NA 16 793 séjour 23 591 Nombre national
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► Coût d’implantation/remplacement d’un DAI
Tableau 18 Coût d’implantation/remplacement d’un DAI
Libellé Volume Coût unitaire (€ 2018) Sources
Séjour MCO 1 18 775 ENC 2016, GHM 05C019
Transport 2 58,2 Cour des Comptes 2012 + inflation
Suivi post-procédure à domicile (visites in- firmière + panse- ments)
6 13,10 AMELI 2018
Total 18 970
HAS / Service évaluation économique et santé publique
42
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8. Annexe 6 : documents complémentaires à l’analyse de l’impact budgétaire
► Détermination de la population cible
Tableau 19 Projection des populations
Population Année 0 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5
Source/
Hypothèse/ méthode
de calcul
Population
française
Population
française
Population fran-
çaise majeure
Incidence de
l'IC
Nouveaux pa-
tients en IC
Proportion de la
population dia-
gnostiquée
Proportion de la
population con-
cernée par
l'indication
Population
cible
Parts de marché
67 548 018 67 818 998 68 084 049 68 343 547 68 597 858 68 847 391
Insee 2016. Évolutions pas-
sée et future de la popula-
tion
67 548 018 67 805 916 68 064 798 68 324 669 68 585 532 68 847 391 Croissance linéarisée par le
CAGR
53 092 742 53 295 450 53 498 931 53 703 190 53 908 228 54 114 049 INSEE (Papon & Beau-
mel, 2018)
0,38% 0,38% 0,38% 0,38% 0,38% 0,38% Prévalence/ espérance de
vie moyenne
203 522 204 299 205 079 205 862 206 648 207 437 Incidence * Population
203 522 204 299 205 079 205 862 206 648 207 437
Hypothèse : identique au
nombre indiqué pour
l'incidence
3,50% 3,50% 3,50% 3,50% 3,50% 3,50%
(Savarese & Lund, 2017),
(Chioncel, et al. 2017),
(McMurray, et al. 2011)
42 920 7 181 7 208 7 236 7 263
Pour l’année 1, la popula-
tion prévalente est retenue
(2.30% - (de Peretti, et al,
2014), pour les années sui-
vantes, les patients inci-
dents sont retenus.
XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX Impulse Dynamics
Population re-
jointe XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX
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► Valorisation des coûts selon la perspective de l’assurance maladie
Tableau 20 Coûts de l’AIB
Poste de coût Coût perspective Assurance Maladie
Implantation Optimizer®
Hospitalisation NYHA I & II
Hospitalisation NYHA III
Hospitalisation NYHA IV
Complication de la procédure
Déplacement/remplacement d’une sonde
Infections et EIs liés au dispositif
Implantation d’un DAI
Médicaments
Consultation généraliste
Consultation spécialiste
Visite infirmière
1 203 €
2 435 €
4 367 €
6 433 €
3 189 €
2 055 €
4 772 €
16 340 €
37 €
168,2 € (avec transport)
35,3 €
13,10 €
► Résultats des analyses de sensibilité déterministes
Tableau 21 Variation de l’impact budgétaire dans les analyses déterministes
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HAS / Service évaluation économique et santé publique44
Paramètre Analyse de réfé- rence
Analyse de sen- sibilité
IB à 5 ans avec la valeur inférieure
IB à 5 ans avec la valeur supérieure
Population cible - +/- 10% 100 710 818 € 123 091 000 €
Parts de marché XXXX +/- ans
5 points à
78 591 655 € 144 392 429 €
Prix Optimizer® XXXX +/- 10% 100 918 191 € 122 883 627 €
Proportion de pa- tients avec un 50% +/- 10 points 110 060 365 € 110 617 031 €
DAI
Coût de l’implan- tation d’Optimi- 1 203 € +/- 20% 110 579 688 € 113 222 130 €
zer®
Coût des EIs et des hospitalisa- - +/- 20% 113 452 305 € 110 349 513 €
tions
Figure 3 Résultats des analyses déterministes : tornado diagramme – Source : rapport technique du laboratoire mis à jour en novembre 2019
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HAS / Service évaluation économique et santé publique45
9. Annexe 7 – Echange avec l’industriel
La liste de questions techniques ci-dessous a été adressée à l’industriel. L’industriel a adressé des réponses écrites à la HAS.
Echange technique
Lors de cet échange technique, les auteurs sont invités à expliquer ou justifier certains choix, et faute d’arguments solides, à les modifier dans l’analyse de référence. Les éléments en gras doivent être traités en priorité. Lorsque des modifications de l’analyse de référence sont demandées dans le modèle d’efficience, l’ensemble des analyses de sensibilité doivent être mises à jour ainsi que le modèle d’impact budgétaire le cas échéant. Le(s) rapport(s) technique(s) mis à jour suite à l’échange technique doive(nt) être fourni(s), en identifiant clairement les éléments modifiés, ainsi que le(s) modèle(s) Excel.
Synthèse des modifications proposées pour l’analyse de référence
Analyse de référence actuelle
Modifications proposées Question
Horizon temporel
40 ans Diminution Q11
Durée de vie du dispositif
20 ans Celle des défibrillateurs cardiaques Q24
Population simulée
Age de démarrage de la cohorte : 54 ans
Age de démarrage correspondant à celui des patients des essais
Q14
Extrapolation de
la survie globale
Extrapolation indépendante des deux courbes de survie globales
Extrapolation d’une seule courbe de survie identique pour les deux bras
Q16
Coût d’implantation
1 723 €
Modification du coût d’implantation
afin qu’il se rapproche de celui de la pose d’un CRT
Q25
Coût d’hospitalisation
Différent selon la classe NYHA Coût moyen sans distinction de la classe NYHA
Q29
Général
1. Merci de bien vouloir nous fournir les éléments complémentaires suivant, non com-muniqués au moment du dépôt initial :
a. Le rapport statistique des analyses de régressions (méthodes et résultats dé-taillés) ;
b. Les CSR des essais cliniques utilisés dans le modèle ;
c. Les données de matériovigilance d’OPTIMIZER® III ;
d. Toute données cliniques disponibles pour le dispositif Smart ;
Précision sur les différentes gammes OPTIMIZER®
2. Pouvez-vous préciser pour toutes les études présentées, le modèle d’OPTIMIZER® im-planté ?
OPTIMIZER® Smart – Avis d’efficience
HAS / Service évaluation économique et santé publique46
3. Pouvez-vous définir les différences techniques entre les différents modèles d’OPTIMIZER®
implantés dans les études et le nouveau dispositif OPTIMIZER® Smart sous forme de ta-bleau comparatif ?
4. Pouvez-vous détailler si la difficulté de l’acte d’implantation du dispositif OPTIMIZER® Smartdiffère de celui des autres gammes ?
Données cliniques
5. Pouvez-vous discuter de la transposabilité des résultats cliniques de générations posté-rieures du dispositif OPTIMIZER® aux générations suivantes d’OPTIMIZER® ? Notamment :
a. De l’impact de la diminution du nombre de sondes sur l’efficacité du produit ?
b. L’efficacité chez les patients autrefois contre-indiqués aux anciennes générationsd’OPTIMIZER®, qui peuvent maintenant recevoir OPTIMIZER® Smart, pour lesquelsaucun résultat n’a été présenté et ne semble disponible.
6. Il est attendu la présentation sous forme d’un tableau les résultats des essais cliniques utili-sés dans le modèle : présentation claire des critères de jugement primaires et secondaires,ainsi que la significativité des résultats en termes de mortalité, de taux d’hospitalisation, declasse NYHA et de qualité de vie.
7. Il est attendu une discussion synthétique des résultats des essais cliniques sélectionnés parrapport aux différentes méta-analyses publiées.
8. Il est attendu une présentation claire sous forme de tableau des résultats au long terme dis-ponibles, ainsi que la présentation des courbes de survie si disponibles.
9. Il est attendu une discussion précise permettant la généralisation des résultats cliniques desanciens dispositifs à 3 sondes, au nouveau dispositif Smart pour lequel aucune donnée n’estprésentée.
Choix structurants
10. Perspective : Pourquoi ne pas avoir inclus tous les financeurs de soin (patient, mutuelle…)pour l’évaluation et ainsi se rapprocher de la perspective collective recommandée par laHAS ?
11. Horizon temporel : il est attendu la diminution de l’horizon temporel en analyse de référenceau vue de l’espérance de vie des patients simulés.
Explication de la question : il est indiqué page 27 que l’espérance de vie des patients est de6 ans. Un horizon temporel plus court, limité entre 10 -15 ans semble alors plus adapté.
Population simulée
12. Dans le tableau 23 : il est attendu la présentation de la valeur du QRS moyen des patientssélectionnés pour la modélisation.
13. Pouvez-vous présenter sous forme de tableau la comparaison des caractéristiques de lapopulation simulée et de la population française ?
14. Pourquoi la population simulée dans le modèle est-elle âgée de 54 ans (âge de départ de lacohorte) alors que l’âge moyen des patients inclus dans le modèle est de 60.7 ans ? Enl’absence de justification il est attendu la modification de l’âge de la population simulée afinqu’il corresponde à celui de la population d’analyse (soit les patients des 3 essais cliniquessélectionnés).
Intégration des données cliniques
OPTIMIZER® Smart – Avis d’efficience
HAS / Service évaluation économique et santé publique47
15. Il est indiqué page 69 : « cette population correspond en grande partie à la population pourlaquelle l’inscription est demandée ». Merci d’expliciter les différences entre la population dela demande de remboursement et la population chez laquelle les données cliniques ont étéreprises.
16. Pourquoi avoir extrapolé une survie globale (SG) différente entre les deux bras detraitement via les données de l’essai clinique alors qu’il ne s’agit pas d’un critère dejugement des essais et qu’aucune donnée ne permet de prédire un effet en faveurd’OPTIMIZER® sur la SG ? Pourquoi de ne pas avoir différencié la survie en fonctiondes états de santé ? Il est attendu que la survie globale soit identique entre les deuxbras de traitements sauf preuve et justification clinique contraire.
Explication de la question : l’extrapolation telle que présentée actuellement est largement enfaveur du traitement évalué. L’hypothèse d’un gain en SG pour les patients implantés ne sejustifie pas au vue de l’absence de démonstration d’efficacité du traitement sur ce critère.Avec à peine 10% d’évènement observé, l’extrapolation des courbes de Kaplan Meier de laSG est extrêmement incertaine.
17. Veuillez nous fournir un rapport statistique détaillé sur les régressions effectuées, in-cluant :
a. Un tableau descriptif des caractéristiques à l’inclusion des patients inclus dans l’ana-lyse par bras de traitement et par essai
b. Davantage de détails sur les modèles de régression sélectionnés, incluant :
i. Le choix de ne pas utiliser un modèle mixte tenant compte des différents es-sais inclus dans l’analyse de la classe NYHA ;
ii. Quels sont les effets fixes et les effets aléatoires inclus dans chaque modèlemixte ?
iii. La structure de covariance utilisée pour les variables répétées pour un mêmepatient (par exemple la classe NYHA qui varie en fonction du temps)
c. Davantage de détails sur le choix des variables incluses dans chaque régression etles résultats des tests montrant l’indépendance des variables
d. Les statistiques permettant d’évaluer de la qualité d’ajustement des modèles et del’hétérogénéité entre les essais inclus
e. Clarifier les résultats obtenus : quels sont les résultats (mortalité, classe NYHA, qua-lité de vie et hospitalisation) de chaque essai avant ajustement pour le sous-groupedes patients inclus dans les régressions ?
18. Veuillez expliquer la raison des différences entre les résultats des régressions reportés dansle rapport et ceux rapportés dans le fichier Excel du modèle d’efficience. Par exemple, lesrésultats du Tableau 24 du rapport ne correspondent pas à ceux de la régression pour laclasse NYHA reportés dans l’onglet « IPD-All LVEF »
Estimation et valorisation des utilités
19. Pouvez-vous préciser clairement la méthode de calcul des utilités par étape qui a étéeffectuée ? Différentes équations de régression ont été réalisées pour le calcul desutilités, veuillez préciser l’objectif de chaque équation de régression, les variables quiont été intégrées, les données utilisées et les résultats obtenus.
20. Il est attendu des précisions sur la méthode de recueil des utilités dans l’essai clinique no-tamment sur la fréquence d’administration du questionnaire et le nombre de patients ayantcomplétés le questionnaire à chaque temps et pour chaque bras de traitement.
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21. Le dispositif nécessite une recharge hebdomadaire, veuillez discuter l’hypothèse que cesuivi particulier ne génère pas de désutilité par rapport à un patient sous OMT.
22. Au vu des résultats de la régression (tableau 26 du rapport technique), le traitement nesemble pas avoir d’effet sur le score de qualité de vie, alors que les stades NYHA oui. Pour-quoi ne pas avoir implémenté la qualité de vie en fonction des états de santé du modèle enanalyse de référence ?
23. Le résultat de l’équation de régression génère une augmentation de score d’utilité sur toutl’horizon temporel. Comment expliquez-vous l’utilisation des résultats de cette régressionalors qu’ils ne sont cliniquement pas justifiables sur le long terme ?
Estimation et valorisation des coûts
24. En l’absence de preuve clinique, il est attendu une diminution de la durée de vie du dispositifen analyse de référence. Une hypothèse plus conservatrice avec un changement tous les 6à 7 ans serait en lien avec les connaissances actuelles sur des dispositifs similaires.
25. Comment justifiez-vous l’importante différence du coût moyen de séjour pour des procéduresd’implantation qui sont plutôt similaires entre CRT et OPTIMIZER® avec un coût moyen d’uneCRT en 2016 (hors prix du dispositif) de 3 843€ contre 1 723€ considéré pour OPTIMIZER® ?
26. Il est attendu plus de détail concernant la méthode de calcul du coût de la procédure d’im-plantation d’OPTIMIZER®. Selon les données ENC 2016 on retrouve les différents montantspour la procédure d’implantation d’un CRT, pouvez-vous compléter le tableau ci-dessousavec les différents coûts associés à la procédure OPTIMIZER® et justifiés sur quel critère lecoût diffère-t-il ?
Poste de charges Coût moyen en 2016 (en €) CRT Coût moyen en 2016 (en €)
Optimizer®
Activités cliniques (hors Réa, SI, SC) 999
Activité de réanimation 18
Activité de soins intensifs 476
Activité de surveillance continue 63
Activités médico-techniques 782
Logistique et gestion générale 700
Charges directes 4 386
Logistique médicale 161
27. Il est spécifié dans la notice d’utilisation qu’un calendrier de suivi des visites avec le médecinest prévu en post-intervention pour commencer la programmation informatique du dispositif.Cette prise en charge ne semble pas être incluse ni dans la prise en charge de l’implantationni dans la prise en charge ambulatoire. Pouvez-vous préciser si ces coûts sont bien intégrésdans le modèle ? Dans le cas où ces coûts ne sont pas considérés, leur prise en compte estattendue en analyse de référence, sauf justification contraire.
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28. Pour la pose d’un pacemaker, il est recommandé de réaliser un suivi par un spécialiste quiveille à contrôler le fonctionnement de l’appareil avec un premier contrôle effectué entre 4 à8 semaines après la pose puis de procéder à une consultation tous les 6 à 12 mois. Avez-vous prévu un suivi spécifique aux patients implantés par OPTIMIZER® dans votre modèle ?
29. L’hypothèse d’un coût d’hospitalisation croissant selon la classe NYHA est insuffi-samment justifiée. Il est attendu la prise en compte d’un coût moyen d’hospitalisationquel que soit la classe NYHA du patient.
30. Les coûts de transport ne semblent pas être inclus dans l’analyse. Il est attendu qu’ils soientconsidérés en analyse de référence pour tous les déplacements à l’hôpital (exemple : im-plantation, suivi spécifique au DM et non spécifique, EI…)
31. Pourquoi le coût du décès n’a-t-il pas été pris en compte ?
32. Justifiez le coût du médecin spécialiste à 50€ alors qu’il est de 47.73€ sur le site de l’assu-rance maladie.
Validation du modèle
33. Vous justifiez les résultats du modèle en termes de SG au vu de données de suivi à 10ans de l’essai FIX-HF-5 phase 2. Pourquoi ces résultats au long terme n’ont-ils pas étéprésentés dans le rapport ? Existe-t-il d’autres données disponibles au long terme ?(efficacité, hospitalisation, qualité de vie…)
Il est attendu la présentation de toutes les données de suivi des patients, avec notam-ment les courbes de survie si disponibles, complétées avec le nombre de « patientsat risk ».
34. Veuillez discuter la différence importante entre l’espérance de vie de 6 ans décritedans la section « population cible » et l’espérance de vie prédite par le modèle de 8,91et 10,66 ans en fonction du bras de traitement. Existe-t-il d’autres données qui permet-tent de valider une différence de 4 ans sur l’espérance de vie ?
35. Aucune donnée sur l’histoire naturelle de la maladie n’est présentée. Il est attendu la discus-sion sur la validation des données du bras comparateur, en fonction de données d’histoirenaturelle de la maladie de la littérature (évolution du score NYHA dans le temps, données desurvie globale). Si possible, il est attendu la présentation de l’histoire naturelle de la maladiepour tous les patients confondus, et par sous-population en fonction de la FEVG.
36. La validation des sorties du modèle est insuffisante, il est attendu une justification avec descomparaisons aux données de la littérature sur le plus ou moins long terme, avec les résul-tats des essais cités dans le tableau 6 par exemple. Les éléments suivants doivent être vali-dés :
a. Nombre d’hospitalisations en fonction des classes NYHA sur tout l’horizon temporelissu de la régression ;
b. Différence de survie globale entre les deux bras de traitement sur tout l’horizon tem-porel ;
c. Comparaison de la répartition et de l’évolution des patients entre les classes NYHAissue de la régression à celle observée en pratique pour le traitement actuel, ainsique pour les patients implantés si disponible.
Exemple de tableau comparatif entre les données du modèle et les données obser-vées au long court pour les patients sous OMT (un autre tableau peut être présentépour les données MCC+OMT) :
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OMT modèle OMT essais clinique OMT lit- téra- ture1
OMT lit- térature 2…
Temps NY HA I
NYH A II
NYH A III
NYH A IV
NYH A I
NYH A II
NYH A III
NYH A IV
… …
1 0% 0% 100% 0% 0% 0% 100% 0%
2
…
Tous les résultats du modèle doivent être comparés à des chiffres publiés dans la littérature (suivi d’essai clinique, registre…).
Analyse supplémentaire
37. Il est attendu la présentation d’une analyse supplémentaire complète (avec analysesde sensibilités déterministes et probabilistes) considérant les hypothèses suivantes :
ï Horizon temporel = 5 ans
ï Qualité de vie = utilisation des données d’utilité issue de la littérature (tableau 32 du rapport de technique), sans considérer la régression. La valeur d’utilité est uniquement associée à l’état de santé, tout en gardant l’hypothèse d’un re- tour progressif de l’utilité à l’état de base (stade NYHA III).
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Analyse d’impact budgétaire
Synthèse des modifications proposées pour l’analyse d’impact budgétaire
Analyse de référence actuelle
Modifications proposées Question
Eléments Prendre en compte les résultats de
relevant de la nouvelle analyse de référence Q1 l’analyse demandée d’efficience
Perspective Assurance maladie et producteurs de soins
Assurance maladie Q2
Population rejointe
Patients incidents uniquement Patients incidents et patients prévalents en année 1
Q3
1. Les éléments communs à l’analyse de l’efficience doivent être mis à jour si des modi-fications ont été apportées en analyse de référence (exemples non exhaustifs : don-nées d’efficacité, de mortalité, de coûts…)
2. La perspective est décrite comme celle de l’assurance maladie et celle des produc-teurs de soins. Le guide méthodologique recommande l’utilisation de la perspectivede l’assurance maladie pour les analyses d’impact budgétaire. Il est attendu que l’ana-lyse de référence soir modifiée en conséquence sauf justification contraire. La pers-pective intégrant les producteurs de soins peut être présentée à titre indicatif en ana-lyse complémentaire.
3. Estimation de la population rejointe :
a. Le modèle semble prendre en compte uniquement les patients incidents à partirde l’année 1, soit uniquement les nouveaux patients concernés par l’indication
d’OPTIMIZER®. Cette hypothèse ne permet pas de prendre en compte les pa-tients prévalent au début de la modélisation soit plus de 42 000 patients d’aprèsles calculs présentés. Veuillez justifier l’exclusion de la population prévalenteen année 1.
b. Si aucune justification ne peut être apportée, il est attendu une modification dela taille de la population cible en année 1 qui serait égale à la population con-cernée par l’indication (population prévalente), à laquelle viendrait s’ajouter lapopulation incidente présentée. Une modification des tableaux 1 et 2 est atten-due.
4. Quel est le rationnel d’une augmentation très progressive de X points annuel des parts demarché d’OPTIMIZER ? Existe-t-il des contraintes liées à l’acte technique de pose du dispo-sitif (courbe d’apprentissage des professionnels pour la pose et le suivi du traitement, nombrede centres qui pratiquent l’intervention…) qui justifient une pénétration du marché lente etétalée dans le temps ?
5. Il est fait l’hypothèse que les patients sont répartis à 50%/50% entre les groupes de FEVG.Il est attendu que cette hypothèse soit testée en analyse de sensibilité.
6. Pourquoi les âges moyens des patients à l’inclusion varient entre les dossiers d’efficience etd’impact budgétaire ? (tableau 23 du rapport technique du dossier d’efficience et tableau 5de l’AIB)
7. Mesure des coûts :
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a. Les modifications de certains coûts demandées dans l’analyse de l’efficiencedevront figurer dans l’AIB, avec adaptation à la perspective le cas échéant. Ilest attendu la mise à jour des coûts selon la perspective de l’assurance maladieavec l’utilisation des tarifs (base de remboursement de l’assurance maladie) etnon des coûts, lorsque les informations sont disponibles.
b. Coût de l’implantation : selon la perspective de l’assurance maladie il n’est paspertinent de partir de la décomposition des postes de coût d’un GHM. Il estattendu l’utilisation du tarif. En l’absence d’acte associé, un tarif conservateurdevra être considéré en analyse de référence, qui fera l’objet d’une variation àla hausse et à la baisse en analyse de sensibilité. L’impact du tarif de l’acte surles résultats devra être discuté.
c. Les coûts de transport ne semblent pas être inclus dans l’analyse. Il est attendu qu’ilssoient considérés pour tous les déplacements à l’hôpital (implantation, suivi spéci-fique au DM et non spécifique, EI…)
d. Pourriez-vous expliciter depuis quelles feuilles de calculs et quelles cellules du mo-dèle d’efficience ont été repris les coûts annuels non actualisés décrit dans le tableau20, et présentés dans la feuille « AR tous les patients » du modèle Excel de l’AIB ?
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Documents support de l’analyse critique
L’analyse critique évalue la recevabilité de l’évaluation économique au regard du guide méthodolo- gique en vigueur (HAS, 2011).
L’analyse critique est fondée sur les documents transmis par l’industriel à la HAS :
- Rapport de présentation en vue d’une soumission à la CEESP (dépôt le 13/06/2019) ;
- Rapport technique de l’analyse de l’efficience (version 13/06/2019) ;
- Rapport technique de l’analyse d’impact budgétaire (version 13/06/2019) ;
Versions électroniques des modèles économiques au format Excel (version 13/06/2019)
- Rapport technique l’analyse de l’efficience, version actualisée du 04/11/2019 ;
- Rapport technique de l’analyse d’impact budgétaire, version actualisée du 04/11/2019 ;
Versions électroniques des modèles économiques au format Excel, versions actualisées du04/11/2019
- Réponses aux questions techniques adressées le 04/11/2019.
Des documents complémentaires ont également été fournis dans le dossier :
- Rapport soumis à la Commission de la transparence ;
- Bibliographies du rapport de présentation et des rapports techniques.
Les questions techniques ont été envoyées le 20/092019.
Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur
www.has-sante.fr
N°IS
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: 97
8-2-
11-1
5562
1-8
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