basic principles of freeze drying - spanish final_principios basicos de liofilizacion

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Nota técnica: Principios Básicos de la Liofilización Fecha: Mayo 6, 2009 Rev 1

Este artículo fué elaborado exclusivamente para SP Industries como parte de su programa educativo LyoLearn.

Favor de no reproducir sin autorización.

Autor: JOHN BARLEY, GERENTE DE PRODUCTO, SP INDUSTRIES INC. RESÚMEN La liofilización es la acción de remover hielo u otros solventes congelados de un material a través de un proceso de sublimación y de remoción de los enlaces de las moléculas de agua a través de un proceso de desorción. Los términos liofilización y criodesecación se utilizan alternativamente dependiendo del tipo de industria o ubicación del lugar donde se lleve a cabo el secado. Una liofilización controlada mantiene la temperatura del producto lo suficientemente baja durante el proceso para evitar cambios en la apariencia y en las características de este producto liofilizado. Es un método excelente para preservar una amplia variedad de material sensible al calor tales como proteínas, microbios, productos farmacéuticos, tejidos y plasma. SUBLIMACION

La sublimación es un proceso mediante el cual un sólido (hielo) cambia directamente al estado gaseoso (vapor) sin pasar primero por la fase líquida (agua). El entendimiento profundo del concepto de sublimación, representa una pieza clave para lograr un mayor conocimiento acerca de la liofilización.

Como se muestra en más abajo en el diagrama de fases del agua, se requieren bajas presiones para que se lleve a cabo la sublimación.

La sublimación es un cambio de fase y se debe de agregar energía en forma de calor al producto congelado para que se lleve a cabo el proceso.

La sublimación dentro del proceso de liofilización se puede describir simplemente como sigue:

1. CONGELAMIENTO – El producto se encuentra completamente congelado, normalmente dentro de un vial, matraz o charola.

2. VACÍO – Posteriormente el producto se coloca bajo un profundo vacío, muy por debajo del punto triple del agua. 3. SECAD0 – Entonces se agrega energía en forma de calor al producto provocando que el hielo se sublime.

triple point

critical point

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DIAGRAMA DE FASES DEL AGUA

RESÚMEN SOBRE EL PROCESO DE LIOFILIZACIÓN

Los pasos que se requieren para liofilizar un producto durante el proceso de un lote, se puede resumir de la siguiente manera:

• Pre-tratamiento / Formulación • Carga / Contenedor (en masa, en matraces, en viales) • Congelamiento (tratamiento térmico) a presión atmosférica • Secado primario (sublimación) bajo vacío • Secado secundario (desorción) bajo vacío • Relleno y sellado (para productos en viales) bajo presión parcial • Remoción de la liofilizadora del producto seco

Además de alargar la vida de anaquel del producto, una liofilización exitosa debe de dar como resultado un producto con un corto tiempo de reconstitución a niveles aceptables de potencia. El proceso debe de ser reproducible con parámetros bien definidos de temperatura, presión y tiempo en cada paso. Las características visuales y funcionales del producto seco también son importantes en muchas aplicaciones.

Productos exitosamente liofilizados

LIOFILIZADORES

Los principales componentes de una liofilizadora son los siguientes:

• Sistema de refrigeración • Sistema de vacío • Sistema de control • Cámara del producto o soporte con puertos (manifold) • Condensador

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El Sistema de refrigeración enfría al condensador (hielo) ubicado dentro de la liofilizadora. Este sistema también se puede utilizar para enfriar los entrepaños de la cámara del producto para el congelamiento del mismo.

El sistema de vacío está formado por una bomba de vacío separada del equipo pero conectada a un condensador hermético conectado a la cámara de producto.

El sistema de control varía en complejidad y normalmente incluye la capacidad de ser sensible a la temperatura y a la presión. Unos controles avanzados permiten la programación de una “receta” completa para liofilizar e incluirá las opciones necesarias para monitorear el progreso del proceso de liofilización. La selección del sistema de control para la liofilizadora, depende de la aplicación y del uso (es decir, laboratorio vs producción).

Típicamente, las cámaras de producto son un soporte con puertos para matraces, o una cámara grande con un sistema de entrepaños donde se coloca el producto.

El objetivo del condensador es el de atraer los vapores que se están sublimando desde el producto. Debido a que el condensador se mantiene en un nivel de energía más bajo en relación al hielo del producto, los vapores se condesan y regresan a su estado sólido (hielo) en el condensador. El hielo sublimado se acumula en el condensador y se retira de manera manual al final del ciclo de lioflización (paso de descongelamiento). La temperatura requerida del condensador se establece de acuerdo al punto de congelamiento y temperatura de colapso del producto. El sistema de refrigeración debe de ser capaz de mantener la temperatura del condensador sustancialmente por debajo de la temperatura del producto.

En el caso de liofilizadoras de entrepaños, el condensador se puede colocar dentro de la cámara de producto (condensador interno) o en una cámara separada (condensador externo) conectada a la cámara de producto por un puerto para vapor.

Las liofilizadoras de soporte con puertos (manifold) dependen de las condiciones ambientales para proporcionar el calor necesario para sublimar el producto. La entrada de este calor no derrite al producto debido a que al vaporizar el solvente, se remueve una cantidad de calor equivalente. Las liofilizadoras de entrepaños avanzadas, pueden proporcionar una fuente de calor para controlar/acelerar el proceso de secado y también pueden utilizar el sistema de refrigeración para permitir el congelamiento del producto dentro de la unidad.

Las liofilizadoras se pueden clasificar de manera informal de acuerdo al tipo de cámara de producto: (1) secadoras de soporte con puertos (manifold) donde el producto típicamente se encuentra pre-congelado y en matraces, (2) secadoras de entrepaños en las que el producto se coloca en una charola o directamente en un entrepaño, (3) unidades combinadas con ambas opciones de secado.

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Secadora típica de soporte Liofilizadora de entrepaños Liofilizadora de combinación con puertos para laboratorio

Las liofilizadoras también se pueden agrupar por tamaño y aplicación: (1) unidades de mesa para laboratorio para R&D, (2) unidades piloto para el desarrollo de procesos y mejoras, y (3) unidades de producción más grandes. Se debe de tomar en cuenta que además del trabajo de mejoras en el proceso, las liofilizadoras tamaño piloto se usan comunmente para productos R&D así como para aplicaciones en producción de volumen pequeño.

Liofilizadora de mesa Liofilizadora piloto Liofilizadora de producción

La elección de una liofilizadora depende tanto de las características del producto como de muchos otros variables en función de la aplicación incluyendo el recipiente en el que se secara el producto, el área del entrepaño o el número de puertos que se requieren para acomodar la cantidad de material que se secará en cada lote, el volumen total de hielo que se condensará y si se utilizarán solventes orgánicos. También se debe considerar el tipo y la forma del producto que se secará y su uso final.

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CONTENEDORES PARA PRODUCTOS Y SISTEMAS DE CONTENCIÓN

Se debe seleccionar un sistema de contenedores adecuados para el producto. Los contenedores de producto más comunes son los matraces, viales y charolas. Si fuera posible, se recomienda seleccionar un contenedor que mantenga como máximo un espesor máximo a menos de ¾” (2cm). También se cuenta con contenedores especiales fabricados de Gore-Tex® & Tyvek® para aplicaciones específicas en las cuales es determinante la contaminación del producto.

Cuando se trabaja con viales, se dispone de charolas para producto con el fondo removible. Se colocan los viales en la charola, se pone en el entrepaño de la liofilizadora y posteriormente se saca la parte inferior de la charola. Esto permite que los viales descasen directamente en el entrepaño y aumenta la transferencia de calor hacia el producto.

Se requieren sistemas de contención, como cabinas de guantes, para liofilizar ciertos productos, especialmente cuando se encuentre presente algún material tóxico.

PROPIEDADES FÍSICAS DE LOS MATERIALES Y SU FORMULACIÓN El entendimiento de las propiedades físicas de los materiales que se liofilizarán, es una parte clave para el desarrollo de un proceso exitoso de liofilización. A pesar de que solo pocos productos son materiales cristalinos, la gran mayoría de ellos son amorfos y forman estados vidriosos cuando se congelan. El procesamiento y el desarrollo de la formulación son pasos importantes que muchas veces se siguen para preparar un producto antes de liofilizarlo y se utiliza de acuerdo a la aplicación específica . La selección de sustancias adhesivas excipientes agregadas en la formula, puede afectar severamente las características térmicas del producto y su habilidad para ser liofilizado en un período de tiempo razonable.

RECETA PARA LIOFILIZAR

La liofilización en una liofilizadora de entrepaño requiere el diseño de un proceso de trabajo o ciclo el cual en ocasiones se le conoce como “receta”. Típicamente existen múltiples pasos implicados tanto para el congelamiento como para el secado del producto. En cada paso se debe determinar los valores de la temperatura individual, de la presión y del tiempo.

Cada producto específico o formulación que se vaya a liofilizar, requiere del desarrollo de un proceso de liofilización basado en las características únicas el producto, la cantidad del mismo y el recipiente que se utiliza. No existe una receta universal “segura” que funcione para todos los productos.

CONGELAMIENTO

Resulta extremadamente importante que la muestra se encuentre completamente congelada antes de aplicar el vacío y de iniciar el proceso de secado. El material que no se encuentra congelado puede expandirse fuera del contenedor cuando se coloca bajo vacío. .

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Producto que no se encontraba completamente congelado antes de iniciar el vacío y el secado!

Con un soporte con puertos o manifold sencillo, el producto se coloca en un vial o matraz dependiendo de la cantidad, y posteriormente se congela en otra parte del sistema. Las opciones disponibles incluyen congeladores de laboratorio estándar, baños de congelamiento (Shell bath) o de inmersión directa en nitrógeno liquido.

El baño de congelamiento (Shell bath) involucra la rotación de un matraz que contiene la muestra de manera que ésta se congela en las paredes del matraz. Este método de descongelamiento maximiza el área de superficie del producto y minimiza el espesor. No es recomendable congelar un gran bloque de muestra en el fondo del matraz debido a que la muestra estaría muy gruesa para llevar a cabo una remoción eficiente de agua. Así mismo, el matraz podría romperse debido a que sufriría un estrés no uniforme.

Congelamiento de matraz en un baño de shell

Las liofilizadoras de entrepaño avanzadas, tienen la capacidad de congelar en el entrepaño del producto lo cual permite que el congelamiento de la muestra se lleve a cabo dentro de la liofilizadora. El producto se pre-carga en los viales los cuales posteriormente se transferirán al entrepaño o se cargarán en lote directamente en la charola del producto.

Las liofilizadoras de entrepaño permiten un control preciso de las tasas de enfriamiento lo cual afecta a las mismas tasas del congelamiento del producto y al tamaño del cristal. Los cristales de hielo grandes aumentan la velocidad del proceso de liofilización debido a que se producen rutas de vapor más grandes en la porción seca del producto a medida que se subliman los cristales de hielo.

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Las tasas de enfriamiento más lentas de los entrepaños no necesariamente generan cristales de hielo más grandes debido a los efectos del super-enfriamiento. Cuando el líquido de super-enfriamiento finalmente congela, esto sucede extremadamente rápido dando por resultado cristales de hielo más pequeños. En un ambiente de cuarto limpio con muy pocas partículas para la formación de núcleo de hielo, hay una cantidad significativamente mayor de super-enfriamiento.

Algunos productos biológicos no toleran grandes cristales de hielo y deben de liofilizarse con cristales de menor tamaño.

TEMPERATURA EUTÉCTICA / COLAPSO

La determinación de la temperatura crítica de colapso de un producto es un paso importante para establecer y optimizar el proceso de liofilización. Esta temperatura crítica determina el valor máximo que el producto puede tolerar durante el secado primario sin derretirse o colapsarse. El análisis térmico (Escaneo diferencial calorimétrico & Microscopio de liofilización) y el análisis de resistencia dieléctrica, son métodos usados con frecuencia para determinar esta temperatura crítica del producto.

Los productos congelados se pueden clasificar de acuerdo a su estructura como vidrio cristalino o amorfo. Los productos cristalinos tienen un punto ”eutéctico” de congelamiento/derretimiento el cual es su temperatura de colapso. Los productos amorfos tiene una temperatura de “transición de vidrio” correspondiente y son mucho más difíciles de liofilizar. La temperatura de colapso de los productos amorfos es típicamente unos pocos grados más caliente que su temperatura de vidrio de transición. A pesar de que la mayoría de los materiales que se liofilizan son amorfos, el término “eutéctico” se usa (erróneamente) con frecuencia para describir el punto de congelamiento/derretimiento de cualquier producto.

La guía Inspecciones de liofilización de parenterales de la US FDA (http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/lyophi.html ) establece que el fabricante debe conocer el punto eutéctico del producto (temperatura crítica de colapso). Es una buena práctica el caracterizar la temperatura de colapso de todas las nuevas fórmulas de medicinas inyectables o ingeribles que se liofilizan.

Si no se conoce la temperatura crítica del producto, se debe de hacer un análisis de prueba y error para determinar las temperaturas de secado primarias. Inicialmente se puede usar un ciclo conservador lento con baja temperatura y presión. Posteriormente los valores de temperatura y la presión se pueden elevar en ciclos siguientes hasta que se vea una evidencia de colapso o descongelamiento indicando que el producto está muy caliente.

Producto colapsado- se excedió la temperatura crítica

http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/lyophi.html�

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ALINEAMIENTO

Algunos productos amorfos (tales como el manitol o la glicina), forman un vidrio metastable con una cristalización incompleta cuando se congelan por primera vez. Estos productos se pueden beneficiar con un proceso de tratamiento térmico, también conocido como “alineamiento”. Durante este proceso la temperatura del producto se cicla (por ejemplo de -40ºC a -20ºC) por unas cuantas horas y posteriormente se egresa a -40ºC para lograr más cristalizaciones completas. El ”alineamiento” tiene la ventaja adicional de que tiene un crecimiento de hielo grande y tiempos más cortos correspondientes.

SOLVENTES ORGÁNICOS

El uso de solventes orgánicos requiere una mayor atención en el proceso de liofilización. Se requieren temperaturas más bajas para congelar y condensar solventes y fácilmente pueden pasar al condensador con el riesgo de que se dañe la bomba de vacío. Se cuenta con diseños de refrigeración para liofilización en los cuales se ofrecen las temperaturas más bajas del entrepaño y del condensador necesarias para congelar y posteriormente condensar algunos solventes orgánicos.

Podrían requerirse cartuchos de filtros especiales o trampas de nitrógeno líquido (LN2) para capturar/condensar algunos solventes con temperaturas de congelamiento muy bajas. Al manejar materiales volátiles y/o potencialmente dañinos, se debe de tener consideraciones en cuanto a la seguridad.

Trampa de LN2 Cartucho de filtro

El lote de solventes orgánicos típicamente se removerá al principio del proceso de liofilización.

SECADO PRIMARIO

La etapa de secado en la liofilización en realidad es un proceso de dos partes, un Secado primario y un Secado secundario. El volumen de agua removido del producto durante la liofilización se realiza por medio de sublimación de todos los cristales de hielo libres durante el paso de secado primario. Los solventes orgánicos también se remueven durante el secado primario..

El secado primario (sublimación) es un proceso lento llevado a cabo a temperaturas más bajas, llevadas con seguridad por debajo de la temperatura crítica de colapso del producto. La sublimación requiere energía calorífica para llevar a cabo el proceso de cambio de fases de sólido a gas . Los tres métodos de transferencia de calor, conducción, convección y radiación deben de considerarse cuando se liofiliza un producto.

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En un soporte de secado sencillo con puertos, el calor se transfiere al matraz/producto en primer lugar por medio de convección y radiación del ambiente que lo rodea. Teniendo poco control sobre el flujo de calor hacia el producto, resulta más difícil tener control sobre el proceso. Cuando se trabaja con productos que tienen bajas temperaturas de colapso, puede ser necesario envolver o aislar el matraz para disminuir la tasa de transferencia de calor y evitar el colapso.

En una lioflizadora de entrepaños, la mayor parte del calor se transfiere al producto a través de conducción y es importante maximizar la superficie de contacto del producto/contenedor/charola con el entrepaño. Sin embargo, también debe considerarse en cuanto a la uniformidad del producto y de los procesos de control.

El calor que irradia de las paredes internas de la cámara de producto, hace que los productos/viales que se encuentran en el perímetro del entrepaño se sequen más rápido que los que se encuentran al centro del entrepaño (lo cual se conoce en liofilización como el “efecto de las orillas”). La radiación que se origina a través de las puertas de acrílico presentes normalmente en las liofilzadoras piloto y R&D, tiene un efecto aún mayor y el producto situado en la parte frontal de estos secadores, típicamente serán los que se sequen más rápido de todos. Por este motive las liofilizadoras de producción se diseñan con puertas metálicas y ventanas de revisión pequeñas. Se puede colocar un pedazo de papel aluminio frente al producto en la parte interna de la liofilizadora piloto como una protección – claro que esto impedirá que se vea el producto y no permitirá la observación durante el proceso.

Debido a que el contacto en el entrepaño muchas veces es inconsistente, la transferencia de calor convectivo puede ayudar a promover un secado uniforme del producto. La presión del sistema dentro de un rango de 100 mTorr a 300 mTorr normalmente facilita una adecuada cantidad de convección. A una presión ultra baja del sistema a menos de 50 mTorr, hay menos moléculas de gas presentes para que haya convección y es más probable que el secado sea menos uniforme/más lento.

El secado primario es un proceso de arriba hacia abajo con una sublimación frontal bien definida moviéndose a través del producto a medida que este se seca. Por arriba de la interface del hielo se encuentra el producto seco, o “pastel”; por debajo de esta interface se encuentra el producto con cristales de hielo aún en espera de ser subliminados. Al final del secado primario cuando todos los cristales de hielo libres se han sublimado, el producto se mostrará aparentemente seco. Sin embargo, el contenido de humedad aún puede estar dentro del rango del 5-10% debido a la presencia de moléculas de agua “absorbidas” pegadas al producto.

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PRESIÓN Y TEMPERATURA DURANTE EL SECADO PRIMARIO

Como se mencionó anteriormente, cada producto congelado tiene su propia temperatura crítica. Es necesario mantener la temperatura del producto con cuidado por debajo de su temperatura crítica durante el secado primario para evitar el colapso. La temperatura del producto depende de la presión de vapor en la interface de hielo y a su vez, esta presión de vapor depende tanto de la tasa de transferencia de calor hacia el producto (la cual se controla ajustando la temperatura del entrepaño) y del punto de inicio del nivel de vacío del sistema.

Una vez que se ha identificado la temperatura del producto meta (típicamente varios grados más frio que la temperatura crítica), las únicas dos variables que quedan para determinar/controlar son la temperatura del entrepaño y el nivel de vacío del sistema. Durante el secado primario, la presión del sistema y la temperatura del entrepaño se establecen y se controlan en combinación para lograr una temperatura de producto apropiada.

Se recomienda que primero se establezca la presión del sistema utilizando la presión de vapor de la table de hielo. La temperatura del producto se monitorea utilizando termopares y posteriormente el punto de inicio de la temperatura del entrepaño se aumenta lentamente hasta que el producto alcance su temperatura objetivo. Cuando se logra la temperatura del producto meta, la temperatura se conserva de manera constante para el balance del secado primario. Algunos productos con alta resistencia al flujo de vapor en la porción seca del pastel, podrían necesitar que la temperatura del entrepaño se reduzca hacia la parte final del secado primario para mantener la temperatura del producto en su objetivo y para evitar el colapso.

No se recomienda que arbitraria y repetitivamente se aumente la temperatura del entrepaño durante el secado primario, como se observa en algunos ciclos de hace tiempo.

El uso de la presión de vapor de la tabla de hielo, es una forma científica de determinar una presión adecuada para liofilizar. Como guía general se debe seleccionar una presión de Sistema que sea el 20 a 30% de la presión de vapor de hielo de la temperatura del producto meta. Cuando el punto inicial del nivel de vacío es más profundo que la presión de vapor del hielo a la temperatura actual del producto, puede presentarse la sublimación. De manera típica, los niveles de vacío para liofilizar se encuentran entre 50mTorr y 300mTorr siendo de 100mTorr a 200mTorr el rango más común.

Una vez que se han establecido los parámetros de temperatura y presión, el secado primario sigue durante un período de tiempo lo suficientemente largo como para que se sublimen todos los cristales de hielo.

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Temp Vapor Pressure Temp Vapor Pressure Deg C mTorr mBar Deg C mTorr mBar

0 4,584.00 6.111480 -50 29.500 0.039330 -2 3,883.00 5.176893 -52 23.000 0.030664 -4 3,281.00 4.374295 -54 17.900 0.023865 -6 2,765.00 3.686353 -56 13.800 0.018398 -8 2,325.00 3.099737 -58 10.600 0.014132

-10 1,949.00 2.598446 -60 8.100 0.010799 -12 1,630.00 2.173149 -62 6.160 0.008213 -14 1,359.00 1.811846 -64 4.660 0.006213 -16 1,130.00 1.506539 -66 3.510 0.004680 -18 936.80 1.248960 -68 2.630 0.003506 -20 774.40 1.032446 -70 1.960 0.002613 -22 638.20 0.850861 -72 1.450 0.001933 -24 524.30 0.699007 -74 1.060 0.001413 -26 429.40 0.572485 -76 0.780 0.001040 -28 350.50 0.467294 -78 0.570 0.000760 -30 285.10 0.380101 -80 0.410 0.000547 -32 231.20 0.308240 -82 0.290 0.000387 -34 186.80 0.249045 -84 0.210 0.000280 -36 150.30 0.200383 -86 0.150 0.000200 -38 120.60 0.160786 -88 0.100 0.000133 -40 96.30 0.128389 -90 0.072 0.000096 -42 76.70 0.102258 -92 0.049 0.000065 -44 60.80 0.081060 -94 0.034 0.000045 -46 48.00 0.063995 -96 0.023 0.000031 -48 37.70 0.050262 -98 0.015 0.000020

Como se puede ver en la tabla anterior, la temperatura y la presión tienen una relación directa, mientras más baja sea la temperatura del hielo, la presión saturada de vapor sobre ella, será más baja.

Debido a que la mayoría de las liofilizadoras comerciales no pueden controlar el vacío de manera consistente por debajo de los 30mTorr, a temperaturas de producto muy frías (menos de -40ºC), resulta imposible tener un valor inicial del sistema de presión que sea del 20 al 30% de la presión de vapor del hielo. A estas frías temperaturas del producto, la liofilización se hace extremadamente lenta.

En las liofilizadoras de soporte con puertos (manifold), el proceso es guiado por el punto de inicio del sistema de presión y de la temperatura ambiental del laboratorio. Debido a la falta de control sobre la tasa de transferencia de calor hacia el producto, la mayoría de las liofilizadoras con manifold operan de manera conservadora a presiones bajas para ayudar a mantener la temperatura del producto más baja.

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VAPOR PRESSURE OF ICE

VirTis FTS

Genevac Hotpack

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DETERMINACIÓN DEL FINAL DEL SECADO PRIMARIO

Se dispone de muchos métodos analíticos para determinar que el secado primario ha concluido. El método básico consiste en el monitoreo de la temperatura del producto con un sensor termopar. La temperatura medida del producto será más fría que el punto inicial de la temperatura del entrepaño durante el secado primario activo debido a que el calor del entrepaño se utiliza para el cambio de fases por sublimación. Cuando termina la sublimación de los cristales de hielo, la temperatura del producto incrementará y se acercará a la temperatura del entrepaño. Cuando la temperatura del producto iguala a la del entrepaño, se puede inferir que el secado primario ha terminado.

Nota: El vial específico que contiene el cable del termopar típicamente se secará más rápido que los otros viales en el entrepaño debido a que el cable conducirá más calor al vial específico. Similarmente, si se seca un lote, el área alrededor del cable del termopar se secará más rápidamente que otras áreas del producto en la charola. Es importante permitir un tiempo adicional de secado (de 30 minutos a 2 horas dependiendo de las características del producto) después asegurar que todo el hielo del lote se ha sublimado por completo.

Debido a que el producto se secará desde la parte superior hacia abajo, la punta del termopar siempre se debe colocar en el fondo y al centro del contenedor. No hay problema si el termopar toca el fondo del recipiente. Si se está secando en viales, es una buena práctica insertar el termopar en un vial ubicado en la parte media del entrepaño. Los efectos del calor radiado provocará que los viales/productos en la periferia del entrepaño para que se seque más rápido.

Herramientas para colocar el termopar

Se dispone de herramientas adicionales para la determinación del punto final para el secado primario en las liofilizadoras más grandes equipadas con sistemas de control de proceso avanzados. Uno de esos métodos implica la comparación de lecturas paralelas de presión entre un manómetro Pirani y otro de capacitancia. Este último siempre proporciona una lectura de presión verdadera en la cámara de producto. Sin embargo, el manómetro Pirani, dará una lectura falsa alta en presencia de vapor de agua. Cuando la lectura de presión baja en el Pirani y se acerca a la lectura de presión verdadera del manómetro de capacitancia, hay poco o nada de vapor presente y se puede concluir que el secado primario ha concluido.

Para las liofilizadoras diseñadas con condensador externo, se cuenta con otra herramienta. Se puede colocar una válvula de aislamiento en el Puerto de vapor que conecta la cámara de producto al condensador. Esta válvula se puede cerrar por un corto periodo de tiempo y se puede medir el subsecuente incremento de presión en la cámara de producto. Cuando este incremento de presión llegue a cero, no se genera más vapor de agua vía sublimación.

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SECADO SECUNDARIO

Además del hielo libre que se sublime durante el secado primario, queda una cantidad sustancial de moléculas de agua que se unen al producto. Esta es el agua que se ha removido (deasorbido) durante el secado secundario. Debido a que todo el hielo libre se ha removido durante el secado primario, ahora la temperatura puede incrementarse considerablemente sin riesgo de que se derrita o que se colapse..

De hecho, el secado secundario inicia durante la fase primaria pero a temperaturas elevadas (típicamente en el rango de los 30 a 50ºC), la desorción sucede mucho más rápidamente. Las tasas del secado secundario dependen de la temperatura del producto. El sistema de vacío puede continuar al mismo nivel usado durante el secado primario; los niveles de vacío más bajos no mejorarán los tiempos del secado secundario.

Los productos amorfos podrían requerir que se controle el incremento de la temperatura del secado primario al secundario a una tasa de rampa lenta para evitar un colapso.

El secado secundario continua hasta que el producto tenga un contenido de humedad aceptable para un almacenamiento a largo plazo. Dependiendo de la aplicación, el contenido de humedad en productos completamente secos tiene un valor típico entre 0.5% y 3%. En la mayoría de los casos mientras más seco se encuentre el producto, mayor será su vida de anaquel. Sin embargo, algunos productos como complejos biológicos podrían secarse demasiado para lograr óptimos resultados en el almacenamiento y el proceso de secado secundario se debe de controlar en proporción.

Durante el secado secundario se puede utilizar un mecanismo de “ladrón de muestras” para remover periódicamente viales de la liofilizadora para su determinación de contenido de humedad residual.

Ladrón de muestras- para retirar viales durante el secado secundario

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OPTIMIZACIÓN DEL CICLO

Además de diseñar una receta que seque un producto con éxito, también es extremadamente valioso optimizar (acortar) la duración de un ciclo, especialmente si potencialmente se puede repetir el proceso o incrementarlo para el área de producción. La liofilización puede ser un proceso que lleve múltiples días. El ciclo de tiempo muchas veces se puede reducir sustancialmente si se investigan varios factores:

Congelamiento y alineamiento – maximiza el tamaño de los cristales y la cristalización para aumentar las tasas de secado.

Espesor del producto –las moléculas de vapor de agua experimentan una resistencia al salir de la porción seca del producto. Las muestras más delgadas ofrecen menos resistencia al flujo de vapor dando como resultado un secado más rápido. El congelamiento por medio del baño puede ser útil cuando se secan lotes de productos en matraces.

Temperatura de colapso crítica – esta es la pieza de información más importante en cuanto a la optimización del ciclo. La habilidad de correr un secado primario a temperaturas más altas de los productos, reduce enormemente el tiempo de secado creando un diferencial en la presión entre la presión del vapor sobre el hielo en el producto y la presión en el condensador. Cada incremento de 1oC en la temperatura del producto puede disminuir el tiempo de secado primario en un 13%.

La optimización del ciclo utilizando la información acerca de la temperatura eutéctica/colapso, requiere un acercamiento repetitivo para tomar mediciones en tiempo real de la temperatura del producto durante el secado primario para que posteriormente se hagan los ajustes correspondientes a los valores de la temperatura del entrepaño. Esto se puede llevar a cabo manualmente utilizando termopares para el producto o, si se seca en viales, se puede usar un sistema SMART.

CONSIDERACIONES EN LA MEJORA DEL PROCESO

Las liofilizadoras de entrepaños para Laboratorio del tamaño de una piloto, se utilizan con frecuencia para desarrollar un ciclo que se utilizaría para mejorar un proceso hacia una unidad más grande de producción. De manera similar en cuanto las características de la transferencia de calor y de la uniformidad de temperatura del entrepaño, es importante asegurar que el proceso de liofilización desarrollado en el laboratorio, se puede transferir con éxito a una liofilizadora de producción.

Uno de los factores más importantes que se deben considerar es la diferencia entre el ambiente de cuarto limpio típico de una liofilizadora de producción y el ambiente en el laboratorio donde operan la mayoría de las liofilizadoras piloto. La diferencia en las partículas pueden afectar en gran medida al congelamiento del producto y al tamaño de del cristal de hielo.

Las liofilizadoras de producción normalmente se configuran para operar en un ambiente de cuarto limpio y pueden tener la habilidad de limpiarse–en su-lugar (CIP) y de tener esterilización con vapor (SIP). Otra consideración en la producción tiene que ver con el cumplimiento con la regulación US FDA 21 CFR 11, si se requiere. Esta regulación necesita ciertos estándares en el control del proceso y en la seguridad.

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ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO SECO

Los productos liofilizados son extremadamente hidroscópicas y deben de estar sellados en recipientes herméticos después de la liofilización para evitar la rehidratación al estar expuestos a la atmósfera. Las liofilizadoras se pueden configurar con la opción del “sellado” para sellar el producto cuando aún se encuentra bajo un vacío parcial dentro de la unidad. De manera típica el sellado se lleva a cabo en viales con tapones parcialmente insertados. Los entrepaños se colapsan de de manera que cada uno oprime los viales / tapones que se encuentran en el entrepaño adyacente. También es común rellenar con un gas inerte como el nitrógeno antes de sellar el producto.

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Mecanismo de sellado en una liofilizadora de producción

Además del descongelamiento del condensador y de la limpieza del sistema después de cada ciclo, la rutina de mantenimiento de la liofilizadora típicamente incluye el cambio periódico del aceite de la bomba de vacío y la revisión visual de todos los sellos y empaques. Los controladores avanzados ofrecen la capacidad de correr pruebas periódicas del sistema y/o pruebas de fugas para asegurar que la unidad esté operando de acuerdo a las especificaciones originales de fábrica.

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