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BDRh-Kongress 2012- Diagnostik und Therapie des Antiphospholipidsyndroms -

BDRh-Kongress 2012- Diagnostik und Therapie des Antiphospholipidsyndroms -

Christof Specker

Rheumazentrum Rhein-Ruhr

Klinik für Rheumatologie & Klinische ImmunologieKliniken Essen-Süd

Thrombophilie (nicht nur bei Lupus)Thrombophilie (nicht nur bei Lupus)

hereditär

¬ Faktor VLeiden (APCR)

¬ Prothrombin Mutation

¬ Antithrombin III Mangel

¬ Protein C / S - Mangel

¬ Hyperhomocysteinämie

erworben

¬ Nephrotisches Syndrom (u.a. ATIII ↓)

¬ Infektion, Immobilisation

¬ Antiphospholipidsyndrom

¬ Ak gegen

¬ Prothrombin

¬ Protein S

Hoch-Risiko Situationen:

• Schwangerschaft, Operationen, Immobilisierung

leichtere Risiko-Situationen:

• Alter, Kontrazeptiva, Rauchen

¬ Faktor VLeiden (APCR) 40-50%

¬ Prothrombin (G20210A) Mutation

¬ Antithrombin III Mangel

¬ Protein C / S Mangel

¬ Hyperhomocysteinämie (MTHFR)

¬ homo- vs. heterozygot?

¬ Compound-Heterozygotie?

¬mehrere angeborene und erworbene RF?

¬ 2nd Hit: zusätzlicher (erworbener) RF:

Hereditäre ThrombophilienHereditäre Thrombophilien

40%

OR für TVT:Prothrombin-Mut. (het.z.) 3.8Faktor VLeiden (heterozygot) 4.9Compound heterozygot 20.0

Faktor VLeiden (homozygot) >60

¬ Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of Antiphospholipid Antibody Syndrome. A Systematic Review. JAMA. 2006;295:1050-1057

¬ Ruiz-Irastorza G, Hunt B, Khamashta MA. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipidantibodies.Arthritis Rheum. 2007 Dec 15;57(8):1487-95

¬ Espinosa G, Cervera R. Review: Antiphospholipid syndrome.Arthritis Res Ther 2008:10:230

¬ Erkan D, Lockshin MD. New approaches for managing antiphospholipid syndrome.Nat Clin Prac Rheum 2009:5:160

¬ Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498–1509

¬ Ruiz-Irastorza G et al.Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus. 2011;20(2): 206-18

Antiphospholipid-Syndrom Wichtige ÜbersichtsarbeitenAntiphospholipid-Syndrom

Wichtige Übersichtsarbeiten

W. U. *1967

¬ OP (A-Isth.S) mit 16 J

¬ DBS der Finger seit ~20J

¬ RR� seit 10 J

¬ Präeklampsie 2003

¬ Entbindung 36. SSW

¬ Bel.-Dyspnoe s. 2 J

¬ klinisch

¬venöse oder arterielle Thrombosen / Embolien

¬wiederholte Aborte (2. & 3. Trimenon)

¬Thrombozytopenie (Ø 1999)

¬ serologisch*

¬Phospholipid-Ak (aPL, Cardiolipin, ß2-GP-1)

¬Lupus antikoagulans (LA)

Antiphospholipid Syndrom (Hughes & Harris, 1986)

Antiphospholipid Syndrom (Hughes & Harris, 1986)

* zweimal im Abstand von mindestens 6 Wochen

Lupus AntikoagulansLupus Antikoagulans

¬ Verlängerung der Gerinnung im Patientenplasma

¬ keine Normalisierung im „Mischversuch“ mit Normalplasma

aPTT 60 s

aPTT 30 s

1 :1 � 58 s (Ø 45 s)

19801980

LA durch anti-Phospholipid-Ak (aPL)(Thiagarajan et al.)

Prothrombin (II) Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Kaolin

XIIXIIXVIII

PTT-Reagenz:(PL + Ca++)

Faktor X

V+PL+Xa + Ca++

(Prothrombin-Aktivator-Komplex)

¬Phospholipid-Ak (Cardiolipin, etc.)

¬ Lupus-Antikoagulans

¬beta2 Glykoprotein I - Ak

aPLaPL

CL - -

CL - -

ß2 GPI

VI

APS: Sapporo-Kriterien 1999Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite

antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999;42:1309-11

APS: Sapporo-Kriterien 1999Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite

antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999;42:1309-11

Klinische Kriterien

¬ arterielle Thrombosen*

¬ venöse Thrombosen*

¬ wdh. Aborte

≥ ein fetaler Tod >10. SSW bei morphologisch unauffälligem Fetus

≥ eine vorzeitige Geburt vor der 34. SSW bei (Prä)-Eklampsie oder Plazentainsuffizienz und einem bis auf Wachstums-retardierung morphologisch unauffälligen Kind

≥ drei spontane Aborte vor der 10 SSW (bei Ausschluss anderer Ursachen und ohne normale Schwangerschaften dazwischen)

Labor-Kriterien

¬ IgG-aCL >40 GPL

¬ IgM-aCL >40 MPL

¬ LA

¬ Durchführung

¬ Interpretation

Die serologischen Tests müssen mindestens 2x im Abstand von mindestens 6 Wochen positiv sein,

aCL: ß2-GP1-abhängig

* Bestätigt in der Bildgebung, einschl. Doppler-US od er histologische Bestätigung einer Thrombose ohne signifikante Gefäßwandentzündung (d. h. keine Vaskulitis)

Rheuma Update 2006 SLE und APS

APS: DiagnoseDunn AS, Kaboli P, Halfdanarson T, Chan H, Hubert R, Rosen S, White RH: Do patients followed in anticoagulation clinics for antiphospholipid syndro me meet criteria for the disorder? Thromb

Haemost. 2005;94(3):548-54

• Von 97 Pat, die in drei universitären Gerinnungsambulanzen New Yorks unter der Dg ‘APS‘ antikoaguliert wurden:

• 10: definitives APS (Sapporo-Kriterien)• 16: mögliches APS• 71: kein APS! (73%)

– 1x Bestimmung (50%), niedrige Titer (46%)

34

¬ Klinisch

¬ Eine oder mehrere in Bildgebung oder Histologie eindeutige venöse oder arterielle Thrombosen

¬ Schwangerschaftskomplikationen:

¬ ansonsten ungeklärter Tod eines normal entwickelten Feten >10. SSW

¬ Frühgeburten vor der 34. SSW durch Eklampsie, Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz

¬ >2 Aborte vor der 10. SSW ohne chromosomale, anatomische oder hormonelle Ursachen

¬ Serologisch

¬ mittelhohe (>40 I.E.) bzw. hohe (>99. Percentile des Labortests) Titer von IgG- oder IgM-aCL

¬ IgG- oder IgM-Ak gegen ß2-Glycoprotein I (>99. Percentile des Labortests)

¬ positiver LA Test nach internationalen Richtlinien (z.B. Bestätigungstest)

APS: mindestens ein klinisches und ein serologisches Kriterium

Serologie: mindestens 2x im Abstand von mindestens 3 Monaten eindeutig positiv, Ø älter als 5 Jahre vor klinischem Ereignis.

Übereinstimmung Sapporo – Sidney-Kriterien <60% (ARD 03/2007)

Klassifikationskriterien des APS2004 (Sidney) �� 2006

Klassifikationskriterien des APS2004 (Sidney) �� 2006

Miyakis S et al. J Thromb Haemost. 2006

¬nicht jede Thrombose bei Lupus ist Manifestation eines APS

¬nicht immer sind aPL bei SLE Ausdruck eines APS

¬Vaskulitis vs. Vaskulopathie

Probleme in der Diagnose des APSProbleme in der Diagnose des APS

¬ Falsch positive aPL

¬ Infektionen

¬Medikamente

¬Grenzwertige Titer

¬ Labor (Assay)

¬Standardisierung

¬Antigenaufbereitung

¬Labor-Kontrollen

¬ ...

Serologische 'Pitfalls' der aPLSerologische 'Pitfalls' der aPL

Rheuma Update 2008 Ch. Specker : SLE und APS

Welche Antiphospholipid-Ak (aPL) sind wichtig?

WAPS-Studie (Warfarin in APS),prospektives Register von 462 Pat. Erste Auswertung von 112 Serumproben (I):

– IgG Ak gegen ß2-Glycoprotein I (aß2GPI) und gegen Prothrombin (aPT) waren assoziiert mit arteriellen und venösen Thrombosen in der Vorgeschichte

– kein IgM-aPL zeigte eine Assoziation(wohl IgM-Ak gegen Protein S)

– Patienten mit LA und IgG-aß2-GPI boten ein erhöhtes Risiko

37

Galli M et al. Clinical significance of different antiphospholipid antibodies in the WAPS (warfarin in the antiphospholipid syndrome) st udy.

Blood. 2007 Aug 15;110(4):1178-83. PMID: 17440049


Bedeutung von Persistenz und Höhe der aPL

• Kohorte von 141 APS-Patienten (Sapporo Kriterien)• aPL (LA und aCL-Ak) persistierend, wenn >75% von mindestens 5 (Ø 8) Bestimmungen positiv

waren. Follow-Up ~65 (9-180) Monate. (E)• 89/141 primäres APS, 48/141 mit SLE• 56% hatten eine Thrombose in der Vorgeschichte, 29% Aborte, 15% beides• 31 (22%) Pat entwickelten eine Thrombose im Follow-Up, 28 mehrfach.• 58 (41%) Pat hatten persistierende aPL (OR 3.53, 95% CI 1.53-8.16, p=0.003 gegenüber nur

vorübergehend positiven aPL Pat.

Odds Ratio:

– bei anhaltend positivem LA: 3.87 (95% CI 1.68-8.91, p=0.002)– bei anhaltend positiven IgG aCL: 2.91 (95% CI 1.25-6.75, p=0.02)– bei LA & IgG aCL: 3.51 (95% CI 1.36-9.09, p=0.01).

Fazit: Das Thromboserisiko ist assoziiert mit persis tierenden aPL, insbesondere mit anhaltend positivem LA & IgG-aCL .

Espinoza et al. ACR2007 #1388

39


Bedeutung von Persistenz und Höhe der aPL

SLE Inzeptionskohorte (SLICC; Toronto) 1970 – 2006 (538 Patienten): – 11.5% arterielle Thrombosen– 8.4% venöse Thrombosen– 16.9% arterielle & venöse Thrombosen– aCL wurde bei 413/538 (77%) bestimmt.

• aCL >40 GPL• Alter, KH-Aktivität und Rauchen

– waren signifikant mit Thrombosen assoziiert – auch nach Korrektur um diese Risikofaktoren blieben aCL >40 U/ml ein

unabhängiger Risikofaktor

Fazit: IgG aCL >40 U/ml sind signifikant (und unabhän gig von anderen RF) mit Thrombosen assoziiert

Tian et al, Toronto - ACR 2007;56 #1924

39

¬ anti-Cardiolpin-Ak¬ Phosphatidyl –serin-, -inositol-, -äthanolamin-Ak

¬ IgG >> IgM [>>IgA]¬ IgA obsolet

¬ IgM häufig falsch +

¬ >2 SD über NW ¬ >40 GPL

¬ ß2-GP1-Spezifität¬ ß2-GP1-Ak wenn aCL ++

¬ LA-Spezifität¬ höchstes Risiko für thrombembolische Komplikationen, aber

¬ aufwändig, störanfällig, schwierig unter Antikoagulation

Fazit: Bedeutung der aPL für das APSFazit: Bedeutung der aPL für das APS

Rheuma Update 2010 Ch. Specker: SLE und APS

Fazit: APS 2010

Wie jedes Jahr:

• Bedeutung der – Höhe (>40 GPL) und

– Dauerhaftigkeit (2x im Abstand von 3 Monaten) der aPL,

– des IgG-Isotyps der aCL und

– des LA

• für die Erkennung derjenigen Patienten, die ein dann auch eindeutig erhöhtes Risiko für thrombembolische Komplikationen aufweisen und von einer prophylaktischen Therapie profitieren.

• Schwach (<40 GPL) oder undulierend positive aPL und reine IgM-Ak sollten immer eher Anlass geben, an dem Vorliegen eines APS zu zweifeln.


Rate thrombembolischer Kompliaktionen

0,4

1,36

2,9

5,3

20

0 5 10 15 20 25

Normalbevölkerung (35-55 J)Roger VL Circulation 2011

1x +aPL (LA, aCL oder aß2)Ruffatti A et al ARD 2011

SLE-Patienten (~ 50% aPL+)Mok CC et al. A&R 2005

3x +aPL (LA+aCL+aß2)Pengo V et al. Blood 2011

APS-Patienten mit Z.n. TELevine SR et al. Stroke 1997

TE-Rate [n/100 PatJ]

“It must be underlined that, in triple-positive pat ients, LA potency is strong and the titer of aCL (mostly IgG) and anti- β2GPI antibodies is high.”

82-86

? LA spezifischer als aCL

¬ unterschiedliche Methoden

¬ Titerproblem (hohe IgG-Titer und ß2!)

? venös � venös / arteriell � arteriell

¬ Selektions- und Perzeptionsproblem

¬ auch ohne aPL ist die Rezidivrate innerhalb eines kleinen Zeitfensters (6-12 Monate) größer für die Seite, auf der eine Thrombose eintrat

? 1° oder 2° APS

� klinische Relevanz = 0

APS: unnötige Diskussionen?APS: unnötige Diskussionen?

SLE & APSSLE & APS

¬ Keine anderen en.-rh. Erkrankungen!

¬ 1° APS : 2° APS ~ 1:5

¬ die Unterscheidung zwischen 1° und 2° APS kann ungenau sein und bei einem Patienten wechseln!

¬ APS: 15 - 30% der SLE-Patienten

¬ aPL: 20 - 60% der SLE-Patienten

¬ Frauen : Männer

¬ SLE 8-9 : 1

¬ APS 2-3 : 1

¬ retrospektive kumulative Prävalenz bei 1000 Patienten

¬ TVT 32%

¬ Thrombozytopenie 22%

¬ Livedo reticularis 20%

¬ Apoplexien 13%

¬ Lungenembolien 9%

¬ Fehlgeburten 8%

¬ TIA 7%

Klinik des APS: DurchblutungsstörungKlinik des APS: DurchblutungsstörungCervera R et al. Arthritis & Rheum 46 (2002): 1019–1027


arteriell

49%venös

51%

668 thrombembolische Komplikationen bei 1567 SLE-Patienten (Johns Hopkins, Baltimore)

TVT/PE62%

Thrphlebitis16%

andere22%

venöse TE (n=340)

TIA/Apoplex

59%MI

18%

dig.

Gangr.

9%

andere

14%

arterielle TE (n=328)

Verteilung von insgesamt 668 Thrombembolien (TE) na ch arteriellen und venösen Manifestationen

Dominguez V, Fang H, Petri M. Association of IgG, IgM, and IgA Isotypes of Anticardiolipin Alone or In Combination In Prediction of Thrombosis In Systemic Lupus Erythematosus. ACR-Meeting 2011, Arthritis Rheum 2011; 63 #3

87

SLE & APS:Vaskulitis vs. Vaskulopathie

SLE & APS:Vaskulitis vs. Vaskulopathie

'SLE'

ZNS-Vaskulitis

Glomerulonephritis

'APS'

Cerebrale DBS

Glomerulosklerose

Immunsuppression Ø Immunsuppression

Nierenbeteiligung beim SLENierenbeteiligung beim SLE

Glomerulonephritis

¬ häufig

¬ 'aktives' Sediment

¬ Erys ++(+)

¬ Ew ++(+)

¬ Ödeme +(++)

¬ C3↓, nDNS-Ak↑

Glomerulosklerose

¬ Glomerulosklerose

¬ selten

¬ 'inaktives' Sediment

¬ Ew +(+)

¬ Erys –(+)

¬ Ödeme (+)

¬ aPL +++

Blutdruck, Krampfanfälle, Thrombosen

Nieren-PE

? ?

ZNS-Beteiligung beim SLEZNS-Beteiligung beim SLE

Vaskulitis

¬ seltener

¬ langsamer progr.

¬ Bildgebung

¬ herdförmig

Durchblutungsstörung

¬ häufiger

¬ 'apoplektiform', TIAs

¬ Bildgebung

¬ territorial

Chorea, Dyskinesien, Krampfanfälle, spinale Symptome, Visusstörungen

Lupus-Serologie (aPL?), Liquor (+/-)

? ?

ChS

Klinik des APSKlinik des APS

ChS

ZNS-Beteiligung beim SLEZNS-Beteiligung beim SLE

DBS

w 29 J.w 36 J.

Vaskulitis

ChS

ZNS-Bilder beim APSZNS-Bilder beim APS

¬ keine

¬ keine Immunsuppressiva

¬Antikoagulation (Prophylaxe)

¬wer

¬wann

¬womit

¬wie lange

¬mit welchem Risiko

Therapie �� ProphylaxeTherapie �� Prophylaxe

PROGNOSE?


Management of Antiphospholipid Antibody Syndrome. A Systematic Review

Lim W et al. JAMA. 2006

¬ Risiko für Thrombosen:¬ aPL ohne APS <1% pro Jahr¬ aPL mit wdh. Aborten in d. VG bis 10% pro Jahr¬ APS mit ¬ Antikoagulation innerhalb der letzten 6 Monate >10%/J

¬ Therapie:¬ Antikoagulation mit INR-Zielwert von 2,0-3,0 reduziert das Risiko

erneuter venöser Thrombosen um 80-90% (auch ohne aPL).[Risiko wiederholter arterieller Thrombosen scheint auch ↓]

¬ Keine Evidenz für bessere Wirksamkeit einer "scharfen" Antikoagulation (Ziel INR >3,0).

¬ Nach Schlaganfällen beim „APS“ (APASS) scheint ASS (325 mg/die) genauso prophylaktisch wirksam wie eine Antikoagulation

41

1. Allgemeinmaßnahmen bei aPL-positiven Patienten

¬Strenge Kontrolle (weiterer) kardiovaskulärer Risikofaktoren (nicht-graduierte Empfehlung).

¬Thromboseprophylaxe mit üblichen Dosen von niedermolekularem Heparin bei Hochrisiko-Situationen, wie Operationen, längere Immobilisierung und Wochenbett (1C Empfehlung).

APS: TherapieAPS: Therapie

Ruiz-Irastorza G et al. Lupus 2011;20(2): 206-18

2. Primärprophylaxe bei SLE-Patienten mit aPL* (ohne bisheriges klinisches Ereignis)

¬Thrombozytenaggregationshemmung mit l.d. ASS (2B)

¬Hydroxychloroquin (1B/2B)

¬anhaltend positiv: LA oder aCL >40 U I.E./ml



¬ ld ASS was protective in 144 aPL+ SLE pts over a f/u of 2 yrs

¬ n.b.: HCQ proved to be protective in aPL-negative SLE pts

ASS in SLE pts with aPLTektonidou MG et al. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus

erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. 2009 Jan 15;61(1):29-36

ASS in SLE pts with aPLTektonidou MG et al. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus

erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. 2009 Jan 15;61(1):29-36

aPl-

aPl+

ASS

Ø ASS

p=0.023

3. Primärprophylaxe bei Patienten mit aPL ohne zugrundeliegenden SLE

¬dauerhafte Thrombozytenaggregationshemmung(l.d. ASS) nur, wenn ein Hoch-Risiko-aPL Profil besteht:

¬dauerhaft positives LA, hoch positive aCL, IgG, Triple-aPL(LA+aCL,+aß2-Gp1-Ak)

¬ insbesondere bei weiteren thrombotischen Risikofaktoren (2C)



Therapie des APS: Sekundärprophylaxe (eindeutige aPL und thrombembolische Komplikationen)

Therapie des APS: Sekundärprophylaxe (eindeutige aPL und thrombembolische Komplikationen)

Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498–1509.

Patienten mit definitivem APS und 1. venöser Thrombose

Dauerhafte AC, Ziel-INR 2,0-3,0*

Patienten mit definitivem APS und arterieller Thromboembolie

Dauerhafte AC, Ziel-INR 3,0-4,0* oder Kombination mit TAH

Patienten mit definitivem APS und weiteren Thromboembolien unter effektiver AC mit INR 2.0-3.0

Dauerhafte AC, Ziel-INR 3,0-4,0 oder längerfristige effektive Heparinisierung

Patienten mit venösen Thromboembolien und nur einmalig oder niedrig-titrig positiven aPL

Behandlung entsprechend den üblichen Empfehlungen bei TVT

Patienten mit arteriellen Thromboembolien und nur einmalig oder niedrig-titrig positiven aPL

Behandlung entsprechend den üblichen Empfehlungen bei arteriellen Verschlüssen/Embolien

aPL: anti-Phospholipid-Ak; aCL: anti-Cardiolipin-Ak; LA: Lupus antikoagulans; INR: international normalizedratio; AC: Antikoagulation; TAH: Thrombozytenaggregationshemmung, l.d. ASS: niedrig dosierte Acetylsalicylsäure

*auch weniger aggressive AC bei Patienten mit geringerem Risiko

2. aPL+ Pat, die nur geburtshilfliche Komplikationen in derVorgeschichte hatten:

¬ Retrospective study of subsequent thromboses in patients

with prior pregnancy events over 10 yrs f/u (Erkan 1996)

¬ Pat, die in 10 Jahren Thrombosen entwickelten:

¬ ohne ASS (n=34): 59% mit ASS (n=31): 10%

¬ Aktuelle Empfehlung(so lange keine prospektiven Daten vorliegen): dauerhaft niedrig dosierte ASS


4. aPL+ nur cerebrovaskuläre Manifestationen:

¬ APASS Trial (Levine et al. JAMA 2004; 291: 621)

¬ Kein Unterschied in der Rezidivrate zwischen ASS 325 mg und Warfarin (Ziel-INR 2.2)

¬ aber:

¬ nur eine aPL-Untersuchung, ältere Pat, unterschiedliche ASS Dosierungen

¬ bei reinem “ZNS-APS” kann ASS als adäquat angesehen werden

¬ in jedem anderen Fall und bei CV-Ereignis unter ASS: orale Antikoagulation


5. aPL+ und Therapieversagen(Thrombembolie unter Prophylaxe):

¬War die Antikoagulation effektiv?

¬ zusätzliche temporäre Risikofaktoren?

� intensive Antikoagulation (INR-ZW 3,0-3,5) oder

� Kombination von Antikoagulation und ld ASS



katastrophales APS (cAPS)

Vorgeschlagene Klassifikationskriterien für das cAPS :1. Beteiligung von drei oder mehr Organen/Organsystemen2. Entwicklung gleichzeitig bzw. innerhalb einer Woche3. histologischer Nachweis von Thrombosierungen kleiner Gefäße in

wenigstens einem Organsystem oder Gewebe4. laborserologischer Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern

(LA und/oder aCL; 2x im Abstand von mindestens 6 Wochen)

– eindeutiges cAPS bei voller Erfüllung der 4 Kriterien– wahrscheinliches cAPS bei 4 Kriterien, von denen eines nicht voll

erfüllt sein muss oder keine Histologie vorliegt


katastrophales APS (cAPS)Cervera R et al. Catastrophic antiphospholipid synd rome (CAPS): descriptive ana-lysis of a series of 280 patients from the "CAPS Registry". J Autoimmun. 2009 May-Jun;32(3-4):240-5

retrospektives Register von 280 cAPS-Patienten:– In 46% der Fälle war das cAPS die Erstmanifestation des APS

Therapie:– 87% Antikoagulation , 86% Steroide, 39% Plasmaseparation (PS),

36% Cyclophosphamid, 22% ivIgG

Letalität: 44%

59

Organbeteiligung Erstsymptom (%) Kumulativ (%)

Lungen 24 64

ZNS 18 62

Nieren 18 71

Haut 10 50

Herz 10 51

Risiko für SS-Komplikationen beim SLE/APSRisiko für SS-Komplikationen beim SLE/APS

¬Vorgeschichte von SS-Komplikationen

¬Aktivität der Grunderkrankung (SLE)

¬Höhe der aPL

¬ (schwer einstellbare) Hypertonie

¬Nierenbeteiligung (SLE)

¬Niereninsuffizienz

¬ Z.n. cerebralen Komplikationen im Rahmen eines APS

¬ aPL* sind assoziiert mit

¬Fehlgeburten und intrauterinem Fruchttodinsbesondere ab der ~10. SSW

¬Wachstumsretardierung("small for date babies")

¬Gestoseneigung (Prä-Eklampsie)

¬HELLP-Syndrom

¬* eindeutig und wiederholt positiv

APS und SSAPS und SS

Rai RS; Clifford K; Cohen H; Regan L: High prospective fetal loss rate in untreated pregn ancies of women with recurrent miscarriage and antiphospho lipid antibodies . Hum Reprod 1995 Dec;10(12):3301-4.

Prof. Ch. SpeckerAPS

Absence of Lupus Anticoagulant is a Strong Predicto r of Uncomplicated Pregnancy in Patients with APL A ntibodies

Lupus & Schwangerschaft (SS)

– 94 (77% Kaukasierinnen) von 198 Patientinnen der prospektiven Beobachtungsstudie PROMISSE (Predictors of pRegnancy Outcome: bioMarkers In antiphospholipid antibody Syndrome and Systemic lupus Erythematosus) hatten Antiphospholipid-Ak (aPL): aCL (IgG o. IgM) + LA o. aß2GP1

• LA 20%; IgG-aCL >40 U/ml: 37%; IgM-aCL >40 U/ml: 11%, Abort in der Vorgeschichte: 20%

– ungünstiger SS-Ausgang:• Abort; Fruchttod; Entbindung vor der 36. SSW (Gestose, Präeklampsie, Plazentainsuffizienz),

schwere Wachstumsstörung (<10%-Percentile)

Salmon JE et al A&R 58 S 403, Abstr. 640

Rate (%) ungünstiger Schwangerschaftsausgang bei 94 Patientinnen mit aPL

Parameter positiv negativ p

LA 41% 0% p<0.0001

IgG-aPL >40 U/ml 32% 14% p<0.05

nicht signifikant: aß2GP1 und IgM-aCL >40 U/m

Fazit: vor allem ein positives LA, aber auch IgG-aCL >40 GPL sind Risikofaktoren für einen schlechten SS-Ausgang, nicht IgM-aCL oder aß2GP1

SS-Planung bei SLE/APSSS-Planung bei SLE/APS

¬ Anamnese

¬ Thrombosen, Embolien, ZNS-Symptome

¬ bisherige SS?

¬ Aufklärung vor der SS

¬ stabile Phase eines evtl. SLE (>½ Jahr)

¬ Auto-Ak:

¬ aPL

¬ SS-A-Ak

¬ Blutdruck / ~Einstellung

¬ Nierenfunktion

SS-Planung bei SLE/APSSS-Planung bei SLE/APS

¬Umstellung / Einstellung auf SS-konforme Medikation: vor der SS

� Steroide ≤ 7,5 mg PredH

�HCQ (CQ)

�AZA

! l.d. ASS

! SS-adäquate RR-Medikation (α-Methyldopa, Dihydralazin)

Ø Vitamin K Antagonisten (max. bis SST positiv)

Abortprophylaxe bei APSAbortprophylaxe bei APS

¬ niedrig dosierte ASS

¬ Thrombozytenaggregationshemmung

? allein oder mit Heparin

¬ Heparin

¬ anti-Thrombin Wirkung (aPTT�)

¬ Inhibition von Faktor Xa

¬ …

? unfraktioniertes vs. LMWH

APS & SchwangerschaftAPS & Schwangerschaft

¬ Überwachung interdisziplinäre Schwangerschaftssprechstunde, Rheum/Gyn)

¬ US (Wachstum)

¬ klinisch (RR �)

¬ Gewichtskontrolle (Mutter � Gestose)

¬ Doppler-US (insbes. ab 20. SSW, "notching"?)

¬ Prophylaxe

¬ ASS und Heparin

¬ > 80% erfolgreicher SS-Ausgang bei APS-Patienten

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Übersicht: Fischer-Betz R, Specker C. Antiphospholipid-Antikörper und Schwangerschaft.Akt Rheumatol 2003; 28: 131 – 137

PostpartumPostpartum

¬ postpartal wieder effektive Heparinisierung:

¬ 4-6h nach Entbindung

¬ 12h nach Sectio

¬ + l.d. ASS

¬ Pat. vor SS unter Marcumar:

¬ eff. Heparin + ASS

¬ nach 4-6 Wochen: Umstellung auf Marcumar

¬ Pat. vor SS nicht unter Marcumar:

¬ für 6 Wochen Heparin (prophylakt. Dosis) + l.d. ASS

¬ hierunter Stillen erlaubt

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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