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P. García Alfonso
Jefe de Sección de Oncología Médica
HGU Gregorio Marañón de Madrid
Bevacizumab, 10 años aportando
supervivencia en el cáncer colorrectal
metastásico
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VEGF is an early and persistent promoter of
tumour angiogenesis1–4
• Tumours continually require VEGF to recruit new vasculature5
• VEGF continues to be expressed throughout tumour progression, even as secondary pathways emerge2,3,6,7
2
VEGF VEGF
bFGF
TGFβ-1
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
PD-ECGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
PD-ECGF
Pleiotrophin
Continued VEGF expression3
1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology.
Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;
7. Melnyk, et al. J Urol 1999
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Bevacizumab precisely targets VEGF to inhibit angiogenesis, for
continuous tumour control1,2
3
Bevacizumab
VEGF receptor
VEGF
1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information,
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf
• Bevacizumab prevents binding of VEGF to receptors1,2
• Bevacizumab has a long elimination half life (approximately 20 days) which may contribute to continuous tumour control3
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Bevacizumab exerts multiple effects that contribute to increased
treatment efficacy compared to conventional treatments1–20
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;
6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;
11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al.
Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008;
20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009
Regression of existing tumour vasculature1–3
Inhibition of new vessel growth1–3,8
Consistently increased response rates4–7
Continuous control of tumour growth8–10
Reduction of ascites and effusions2,3,11,14–20
Anti-permeability of surviving vasculature11–13
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Estudios Pivotales y Fases III a lo largo de 10 años
NO16966 (6)
E3200 (4)
TML
ML18147 (10)
AVF2107g (2)
AVF0780g (1)
AVF2192g (3)
BICC-C (5)
(1) Kabbinabar et al JCO 2003; (2) Hurwitz et al. NEJM 2004; (3) Kabbinavar et al. JCO 2005;
(4) Giantonio et al JCO 2007; (5) Fuchs et al. JCO 2007; (6) Saltz et al. JCO 2008; (7) Jolien et al. NEJM 2009
(8) Randolph et al. 2009; (9) Diaz Rubio et al. Oncologist 2011; (10) Bennouna et al. Lancet 2012;
(11) Cunningham et al. Lancet 2013 (12) Loupakis et al. NEJM 2014
PACCE (8)
MACRO (9)
CAIRO-2 (7)
TRIBE (12)
AVEX (11)
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
2015
CAIRO-3 CALGB
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Bevacizumab for 1L treatment of mCRC: significant benefit with different
chemotherapy regimens in phase III trials
1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Tebbutt, et al. JCO 2010 4. Cunningham, et al. ASCO GI 2013; Falcone NE Med 2014
Regimen
Tx
line N Post-study therapy
ORR
(%)
Median
PFS
(months)
Median
OS
(months)
IFL
IFL + bevacizumab1 1L 813 2L: ~50%
2L: ~50%
35
45*
6.2
10.6*
15.6
20.3*
XELOX/FOLFOX
XELOX/FOLFOX + bevacizumab2 1L 1,401
2L: 53%
2L: 46%
38
38
8.0
9.4*
19.9
21.3
Capecitabine
Capecitabine + bevacizumab3 1L 313 68%
62%
30
38
5.7
8.5*
18.9
18.9
Capecitabine
Capecitabine + bevacizumab4 1L 280 37%
37%
10
19*
5.1
9.1*
16.8
20.7
FOLFIRI+Bevacizumab
FOLFOXIRI + Bevacizumab 1L 508 - 53
65*
9.7
12.2*
25.8
31
*Statistically significant difference vs the control arm
NR = not reported
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Estudio AVF2107g: supervivencia Pro
babili
ty o
f su
rviv
al
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 AVF2107g
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XELOX-1 / NO16966: SLP (población ITT)
0 5 10 15 20 25 Months
PF
S e
sti
mate
HR=0.83 [97.5% CI 0.72–0.95]
p=0.0023
9.4 8.0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
XELOX / FOLFOX-4 + bevacizumab n=699 (513 events)
XELOX / FOLFOX-4 + placebo n=701 (547 events)
HR=0.83 [97.5% CI 0.72-0.95]
P=0.0023
9.4
Reducción del riesgo de
progresión del 17%
Saltz L. et al, J Clin Oncol 2008
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0 5 10 15 20
XELOX-1 / NO16966: SLP on treatment versus SLP general
Months
PF
S e
sti
mate
XELOX / FOLFOX-4 + placebo
XELOX / FOLFOX-4 + bevacizumab
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
ON TREATMENT: HR=0.63
(97.5% CI 0.52–0.75, p<0.0001)
GENERAL: HR=0.83
(97.5% CI 0.72–0.95, p=0.0023)
A partir de los 6 meses las curvas
de SLP on treatment y general se
separan, indicando el claro efecto
del mantenimiento del tratamiento
Saltz L. et al, J Clin Oncol 2008
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Estudio fase III AVEX: 1L Xeloda + Bevacizumab incrementa
significativamente la SLP en pacientes ≥70 años
La SLP muestra beneficio similar en todos los subgrupos analizados,
incluyendo los ≥75 años
Xeloda + Beva
(n=140)
Xeloda (n=140)
Median PFS (months) 9.1 5.1
HR (95% CI, p value)
0.53
(0.41‒0.69, p<0.001)
PF
S e
sti
ma
te
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Time (months)
Xeloda + Bevacizumb (n=140)
Xeloda (n=140)
5.1 9.1
Cunningham, et al. The Lancet 2013 ASCO GI 2013 Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.00‒15.30)
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Pts at risk: FOLFIRI + Bev 256 203 94 46 26 14 7 3 0 0 FOLFOXIRI + Bev 252 208 125 74 35 21 11 5 2 1
TRIBE: phase III trial comparing bevacizumab + FOLFOXIRI with
bevacizumab + FOLFIRI: PFS (updated) – ITT population
1.0
0.6
0.2
0
PFS e
stimate
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
0.8
0.4
Time (months)
9.7 12.1
FOLFIRI
+ Bev
(n=256)
FOLFOXIRI +
Bev
(n=252)
Progressed (n) 213 226
Median PFS (months) 9.7 12.1
Unstratified HR (95% CI) 0.77 (0.64‒0.93)
p=0.006
Stratified HR (95% CI) 0.75 (0.62–0.80)
p=0.003
Median follow-up: 32.3 months
Loupakis et al NEJM 2014
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13
TRIBE: Updated Overall Survival
Follow-up time (months)
Ove
rall
su
rviv
al
pro
bab
ilit
y
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
5ys-OS rate
24.9% vs 12.4%
FOLFOXIRI + Bev
N= 252 / 174 events
Median, months
25.8 29.8
HR (95% CI)
P- value (log-rank) p=0.030
FOLFIRI + Bev
N= 256 / 200 events
HR: 0.80 [0.65-0.98]
median follow up: 48.1 mos
Cremolini C et al, ASCO GI 2015
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Bevacizumab independiente de RAS
…Hasta ahora los resultados de eficacia de Bevacizumab ha
resultado independiente del estado mutacional de Kras
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TRIBE: subgroup analyses of
PFS – molecular characteristics
Falcone, et al. ASCO 2013
Experimental
better
Control
better
Factor n HR p
KRAS status
MT 200 0.84 0.973
WT 193 0.83
BRAF status
MT 28 0.55 0.323
WT 365 0.83
0.4 0.6 0.8 1
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0 20 40 600
25
50
75
100
Months
Pe
rce
nt s
urv
iva
l
N
FOLFIRI + bev
Arm A
Median OS
FOLFOXIRI + bev
Arm B
Median OS
HR [95% CI]
ITT population 508 25.8 31.0 0.79 [0.63-1.00]
RAS&BRAF evaluable 375 25.8 31.0 0.86 [0.65-1.12]
RAS mutated 218 23.1 30.8 0.86 [0.60-1.22]
BRAF mutated 28 10.8 19.1 0.55 [0.24-1.23]
All wt patients 129 34.4 41.7 0.85 [0.52-1.39]
RAS mutated – FOLFOXIRI plus bev
RAS mutated – FOLFIRI plus bev
BRAF mutated – FOLFOXIRI plus bev
BRAF mutated – FOLFIRI plus bev
All wt – FOLFOXIRI plus bev
All wt – FOLFIRI plus bev
Cremolini et al O-007. Presented at WCGIC 2014.
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VISNÚ PROGRAM CTC Screening (n= 750 pts)
47%
≥3 CTC
(n=350)
VISNÚ 1 (TTD-12-01)
FOLFOX
+
Avastin
(n = 193)
R
FOLFOXIRI
+
Bevacizumab
(n = 175)
FOLFOX
+
Bevacizumab
(n = 175)
Design Randomized Phase III
Primary endpoint: PFS (superiority 8 m vs 11,2 m, HR: 0.71)
Secondary endpoint: RR, OS. R0 surgery, toxicity, CTC level
basal, KRAS, BRAF, PI3K, Pten
VISNÚ 2 (TTD-12-02)
KRAS
mut
(n=191)
53%
FOLFIRI
+
Cetuximab
N=97
< 3 CTC
(n=400)
BRAF WT, PI3K WT
(n=194)
R
FOLFIRI
+
Bevacizumab
N=97
KRAS WT N = 240
60%
BRAF MUT o PI3K MUT
(n=46)
Design: Randomized Phase II
Primary endpoint:
-Group without mutation: minimum value 8.5 months optimum value 13 months
and 1 year PFS rate IC less than (+/-10%)
- Group with mutation: minimum value 2,5 months optimum value 6 months
Secondary endpoint: TR, OS, R0 surgery, toxicity, CTC level basal, Pten
FOLFIRI
+
Cetuximab
N=23
R
FOLFIRI
+
Bevacizumab
N=23
VISNÚ
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Utilización de Bevacizumab en primera línea de CCRm
1st
line
3rd
line
FU FU + Bev Optional 1st line
Oxaliplatin-based 1st line Irinotecan-based 1st line Chemo-
triplet
4th
line Regorafenib*
2nd
line
FU/Ox FU/Ox/Iri FU/Ox + Bev FOLFOX +
Pan or Cet
(FOLF)IRI+
Pan/Cet
FU/Iri +
Bev Fu/Iri Pan/Cet ± Iri
or FU/Bev
Pan/Cet ±
Iri FU+Bev
FOLFIRI +
Aflibercept
Regorafenib*
FU/Iri +
Cet FU/Iri FU/Iri + Bev
FU/Ox FOLFOX +
Cet (Pan)
Pan/Cet ±
Iri FU + Bev
Regorafenib*
Regorafenib* Regorafenib*
FU/Ox+
Bev
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012 *Not approved by the EMEA or for use in the Czech Republic
FU/Ox/Iri
+Bev *
*Falcone, et al. ASCO 2013
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Group Clinical presentation Treatment goal Treatment intensity
GROUP 0 Clearly R0-resectable liver and/or lung metastases
Cure, decrease risk of relapse
Nothing or moderate (FOLFOX)
GROUP 1 Not R0-resectable liver and/or lung metastases only, may become resectable after induction CT
Maximum tumor shrinkage
Upfront most active combination
GROUP 2 Multiple metastases/sites, with rapid progression and/or tumor-related symptoms
Clinically relevant tumor shrinkage
as soon as possible, control PD
Upfront active combination: at
least doublet
GROUP 3
Multiple metastases/sites with no option for resection and/or initially asymptomatic with limited risk for rapid deterioration
Prevent further progression, low
toxicity
Watchful waiting or sequential approach
(triplet regimens only in selected
patients)
ESMO guidelines: Treatment goals and strategies
determined by patient and tumor characteristics
Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516 by permission of Oxford University Press
• CT, chemotherapy
• PD, progressive disease
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Paciente de 36 años con AP de hipotiroidismo en tratamiento
con Eutirox
Sin antecedentes familiares de cáncer
Agosto de 2006 debuta con rectorragia y alteraciones del
ritmo intestinal
Colonoscopia: Masa ulcerada con signos de sangrado a 35
cm del margen anal (AP: Adenocarcinoma media. grado)
TAC: Múltiples LOES hepáticas y adenopatías en el hilio
hepático así como múltiples nódulos pulmonares menores
de 5mm con afectación difusa bilateral.
Marcadores Tumorales:
CEA: 1130ng/l
CA- 19.9: 1200mg/dl
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Caso Clínico
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¿Cúal es el mejor tratamiento para esta paciente con
metástasis hepáticas irresecables de CCR, RAS
nativo?
1. Doblete asociado a anti-EGFR
2. Doblete con antiangiogénico
3. Triplete con antiangiogénico
4. FOLFOX
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FIRE-3 study design
Heinemann V et al. Lancet 2014;.
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Fire-3: Tasa de Respuestas
Heinemann V et al. Lancet 2014
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FIRE-3: PFS and OS
Heinemann V et al. Lancet 2014
+ 3.7 meses
+ 7.5 meses
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CALGB/SWOG 80405: <br /> FINAL DESIGN
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
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CALGB/SWOG 80405: Overall Survival <br />
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
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CALGB/SWOG 80405: Progression-Free Survival<br />(Investigator Determined)
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
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Grade 3-4 Toxicities<br />
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
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Slide 23
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
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- Inicia tratamiento con quimioterapia FOLFOX con
bevacizumab
- Recibió un total de 8 ciclos con buena tolerancia
- No hubo complicaciones en relación con bevacizumab, ni sangrado o perforación del tumor primario
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Obtiene una importante respuesta parcial de las metástasis hepáticas. La mayor en el segmento VI de 3 cm de diámetro, sin evidencia de nódulos pulmonares.
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RM: Al menos 4 LOES:
2 en segmento II de 19 y 11 mm.
1 en segmento posteroinferior del lóbulo derecho de 27 mm.
1 adyacente al fundus vesicular de 10 mm.
PET: No captaciones patológicas
Marcadores: CEA: 0.5 ng/l; CA-19.9 14.8 mg/dl
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- Sigmoidectomía laparoscópica 27/4/2007
- Metastasectomías: SII (x 2);SIII; SIV
No se realiza embolización portal, por:
(1) volumetría suficiente y (2) riesgo de
dehiscencia anastomótica .
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Anatomía Patológica
AP: Pieza de sigmoidectomía con focos residuales de adenocarcinoma de colon situados en muscular propia y grasa subyacente. Ausencia de metástasis ganglionares.
Metástasis hepáticas y segmento IVa artefactado sin presencia de infiltración neoplásica.
pT3, N0, M1
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30/04/2007 – Sigmoidectomía
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30/04/2007 – Sigmoidectomía
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30/04/2007: Hígado
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Evolución
La paciente continuó tratamiento de quimioterapia con el esquema FOLFOX asociado a bevacizumab, llegando a completar 8 ciclos más hasta Diciembre de 2007.
La TAC demuestra lesiones quísticas hepáticas y una lesión subcapsular S-IV sugerente de metástasis. Sin cambios respecto al estudio postquirúrgico.
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Hepatectomía en 2 tiempos SEGUNDO
TIEMPO-LHD 16/1/08
Técnica: Hepatectomía derecha +metastasectomía SIVb. Transfusión 2 UCH.
A-P: la pieza de hepatectomía y metastasectomía muestran nódulos necróticos sin elementos neoplásicos.
Angioesclerosis
Zonas cicatriciales de aspecto isquémico evolucionado
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Cicatriz
metastasectomias
SIII-SII
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LESIONES UMBILICADAS CICATRICES RESIDUALES
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OLIVIA study design
Criteria for unresectability
Patients had to meet at least one of the following criteria:
no upfront R0/R1 resection of all hepatic lesions possible
less than 30% estimated residual liver after resection
disease in contact with major vessels of the remnant liver
FDG-PET was performed to exclude extrahepatic metastases
Primary endpoint: overall resection rate (R0/R1/R2)
Previously untreated,
unresectable colorectal
cancer with metastases
confined to the liver
N=80 Bevacizumab + mFOLFOX6
Bevacizumab 5 mg/kg, oxaliplatin 85 mg/m2, folinic acid 400 mg/m2, bolus 5-FU 400 mg/m2 then 5-FU 2400 mg/m2
46-hr infusion on day 1 q2w
Bevacizumab + FOLFOXIRI Bevacizumab 5 mg/kg, oxaliplatin
85 mg/m2, irinotecan 165 mg/m2, folinic acid 200 mg/m2 and 5-FU 3200 mg/m2
46-hr infusion on day 1 q2w
Stratification factors:
• Centre
• ECOG performance status
• No. of metastatic lesions
Randomization 1:1
Gruenberger, et al. Annals of Oncology 2014
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Resection and response rates
% (95% CI)
Bev + FOLFOXIRI (n=41)
Bev + mFOLFOX6 (n=39)
Difference
p-value
Resection rate
R0/R1/R2a 61.0 (44.5–75.8) 48.7 (32.4–65.2) 12.3 (–11.0–35.5) 0.271
R0/R1 51.2 (35.1–67.1) 33.3 (19.1–50.2) 17.9 (–5.0–40.7) 0.106
R0 48.8 (32.9–64.9) 23.1 (11.1–39.3) 25.7 (3.9–47.5) 0.017
Overall response rate 80.5 (65.1–91.2) 61.5 (44.6–76.6) 18.9 (–2.1–40.0) 0.061
Intent to treat population. aOnly two-stage hepatectomy
Bridgewater, et al. ECC 2013. Abstract 2159
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Progression-free survival: all pts
ITT population; analysis performed 15 March 2013
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Time (months)
Su
rviv
al
pro
bab
ilit
y (
%)
Bev + FOLFOXIRI
Bev + mFOLFOX-6
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
No. at risk: 39
41
37
38
16
27
24
31
8
22
2
19
1
4
33
37
2
9
0
2
0
1
12.0 18.8
0
0
Median (95% CI)
18.8 mo (12.4–21.0)
12.0 mo (9.5–14.1)
log-rank test p=0.0009
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Bevacizumab en Neoadyuvancia y Conversión de Metástasis heáticas
- No incrementa la tasa de complicaciones quirúrgicas ni la afecta a la regeneración
hepática
- Incremento en tasa de respuestas patológicas
- Disminuye la toxicidad sinusoidal del oxaliplatino
Masi, et al. Lancet Oncol 2010; Gruenberger, et al. JCO 2008; Wong, et al. Ann Oncol2011
Ribero et al. Cancer 2007; Kinger et al. Ann Surg Oncol 2010; Adams et al. ASCO 2013
Study Experimental arm n
R0 resection
rate (%)
BOXER3 Bevacizumab + XELOX 45 20
GONO4 Bevacizumab + FOLFOXIRI 30 40
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Tumour Regression Grade
FOLFOXIRI + bevacizumab
(n=24) FOLFOXIRI
(n=18) p-value
TRG 1–3 63% 28% p=0.033*
TRG 4–5 37% 72%
1. Loupakis, et al. BJC 2013; 2. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2007
3. Blazer, et al. JCO 2008; 4. Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010
Pathological response is clinically relevant in resected patients
measurement of remaining viable tumour cells
correlates with survival outcomes2–4
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Sinusoidal dilatation
1. Ribero, et al. Cancer 2007; 2. Klinger, et al. EJSO 2009
p=0.006
60
50
40
30
20
10
0 Any grade Grade 2/3
Pati
en
ts (
%)
p=0.006
5-FU/oxaliplatin (n=43)
5-FU/oxaliplatin + bevacizumab
(n=62)
Bevacizumab en combinación con la quimioterapia: potencial efecto protector
de los daños hepáticos relacionados con la QT en pacientes con CRCm
Addition of bevacizumab to chemotherapy appears to provide
a protective effect on sinusoidal injury2
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Respuesta Morfológica como predictor de Supervivencia
Shin Chun et al. Jama 2009
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¿En esta paciente tratada con FOLFOX/Bevacizumab: ¿Cúal
sería en su opinión el tratamiento idóneo y la duración
adecuada si no se puede conseguir la resección de las
metástasis?
1. FOLFOX/Bevacizumab hasta la progresión o toxicidad
inaceptable
2. Suspensión total del tratamiento a los 6 meses de duración
3. Si no hay progresión a los 4 meses de tratamiento
continuar con 5FU ó capecitabina más bevacizumab
4. A los 4 meses de quimioterapia continuar con bevacizumab
de mantenimiento en monoterapia
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CAIRO3: maintenance Avastin + capecitabine versus observation
Koopman, et al. ASCO 2013
• Phase III trial
• Primary endpoint: PFS after re-introduction = PFS2
• Secondary endpoints: PFS1, OS, TTP2, ORR, safety
• PFS2 was considered to be equal to PFS1 for patients in whom Avastin + XELOX was not reintroduced after PFS1 for any reason
• Upon PD1, 75% of patients received Avastin + XELOX in arm A and 47% in arm B
Previously untreated
mCRC (n=558)
R Avastin +
XELOX (x6)
CR
PR
SD
Avastin + capecitabine
Observation Avastin + XELOX PD2 PD1
PFS2 PFS1
TTP2
Arm A
Arm B
Avastin + XELOX PD2 PD1
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CAIRO3: resultados eficacia
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Slide 17
Presented By Miriam Koopman at 2014 ASCO Annual Meeting
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Tratamiento de Mantenimiento con Bevacizumab
Trial 1L 2L SLP1 SLP2 OS
MACRO XELOX - Beva XELOX - Beva NA 10.4 NA 21.1
XELOX - Beva Beva NA 9.6 NA 20.4
CAIRO-3 XELOX - Beva XEL - Beva
XELOX - Beva 8.5 19.8 21.7
XELOX - Beva Observ 4.1 15 18.2
SAKK Quimio- Beva Beva NA 9.5 NA 25.1
Quimio- Beva Observ NA 8.5 NA 22.8
AIO Quimio-Beva 5FU-Beva NA 6.4 6.8* NA
Quimio-Beva Beva NA 4.8 6.5* NA
Qimio-Beva No TTO NA 3.6 6.1* NA
TML Quimio- Beva Quimio- Beva 5.7 NA 9.8
Quimio- Beva Quimio 4.1 NA 11.2
Está indicado el tratamiento de mantenimiento hasta la
progresión. El estándar es bevacizumab más capecitabina
*TFS: Tiempo a fracaso de tratamiento
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Evolución: 2009
- A los dos años de la cirugía hepática la paciente permanece asintomática y en la TAC (29-1-09): recidiva hepática aislada, una en segmento IV-A de 1cm y otra de 7mm en segmento III
- Voluminosa adenopatía retroperitoneal de 3.3 x 2.5cm de reciente aparición.
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29/01/09
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Después de la progresión a una primera línea de tratamiento
con FOLFOX/Bevacizumab, la combinación más eficaz en
2º línea con FOLFIRI, que recomendaría a esta paciente
sería:
1. Anti-EGFR
2. Antiangiogénicos
3. Anti-EGFR más antiangiogénicos
4. Ningún biológico ha demostrado eficacia en combinación
en 2º línea
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Anti-EGFR en 2º línea
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Folfox/beva:7.3 meses
Folfox: 4.7 meses
Beva: 2.7 meses
FOLFOX/beva12.9 meses
FOLOX: 10.8 meses
Beva; 10.2 meses
P=0.0011 P< 0.0001
E3200: Añadir Bevacizumab a FOLFOX en 2ª línea incrementa la eficacia
Giantonio et al. J Clin Oncol 2007; 25(12):1539-44
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ML18147 (TML): phase III trial comparing bevacizumab +
chemotherapy beyond first progression vs chemotherapy
Bev + 1L doublet CT
(n=820)
Bev + 2L doublet CT
(n=409)
2L doublet CT
(n=411)
R
• Primary endpoint: OS from randomisation
• Secondary endpoints: PFS from randomisation, best ORR, safety
PD
PD
Lancet Oncol 2013 Jan;14(1):29-37.
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Lancet Oncol 2013 Jan;14(1):29-37.
Median: BEV + CT 11.2 months, CT 9.8 months
Median: BEV + CT 5.7 months, CT 4.1 months
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TML Study
Lancet Oncol 2013 Jan;14(1):29-37.
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BEBYP trial: Study Design
B. Second-line CT§+ BV
I-line CT * + BV Stratification
‐ Center
‐ PS 0/1-2
‐ CT-free interval
(> vs ≤ 3 mos)
‐ II-line CT
R A N D O M
• FOLFIRI • FOLFOX • FOLFOXIRI • Fluoropyrimidine mono-tx
* • FOLFIRI
• mFOLFOX-6
§
A. Second-line CT§
• Study conducted in 19 Italian centers
• Supported by AIFA
• Objetivo Principal: Progression Free Survival
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At a median follow-up of 45.3 months, median progression-free survival was
5.0 months in the chemotherapy-group and 6.8 months in the bevacizumab-group
(adjusted HR=0.70; 95%CI 0.52-0.95; stratified log-rank p=0.010)
Masi et al. Annals of Oncology 2015
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Antiangiogénicos en 2º línea asociados a FOLFIRI
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Rationalising the complexity of treatment selection with TML
1st line
3rd line
FU FU + Bev Optional 1st line (group 3 only)
Oxaliplatin-based 1st line Irinotecan-based 1st line Chemo-
triplet
4th line
Regorafenib*
2nd line
FU/Ox FU/Ox/Iri FU/Ox+Bev FOLFOX + Pan or Cet
FOLFIRI+ Pan/Cet
FU/Iri + Bev Fu/Iri
Pan/Cet ± Iri or FU/Bev
Pan/Cet ± Iri FU+Bev
FOLFIRI + Aflibercept
Regorafenib*
FU/Iri + Cet
FU/Iri FU/Iri + Bev
FU/Ox FOLFOX + Cet
(Pan)
Pan/Cet ± Iri FU + Bev
Regorafenib*
Regorafenib Regorafenib*
FU/Ox+ Bev
FU + Bev
FOLFIRI + Aflibercept
Regorafenib*
FOLFOX + Cet (Pan)
TML
Chemo A + Bev
PD
Chemo B* + Bev
PD
Anti-EGFR
PD
Regorafenib* Schmoll, et al. Ann Oncol 2012
FU/Ox+Bev
*Not approved by the EMA
or for use in the Czech Republic
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Tratamiento
La paciente inicia una segunda línea
con FOLFIRI + bevacizumab el 25-02-
2009
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Tratamiento
La paciente completa 4 meses de tratamiento
presentando como máxima toxicidad neutropenia
grado 3 que requieren la utilización G-CSF
profiláctico
TAC (18-5-09): Buena respuesta de las lesiones
focales hepáticas y la adenopatia retroperitoneal.
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29/01/09 18/05/09
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Tratamiento
- Se realizó nueva cirugía hepática y
radiofrecuencia en la adenopatía el 27/7/09 sin
complicaciones.
- El estudio histológico no encuentra datos de
infiltración tumoral.
- La paciente recibe con intención adyuvante
FOLFIRI-Bevacizumab
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Tratamiento
- La paciente ha tenido 4 recaídas ganglionares
abdominales que se han tratado con
FOLFIRI/Cetuximab; FOLFOX/Bevacizumab;
Irinotecan/Cetuximab; FOLFOX/Bevacizmab y
tres cirugías de rescate.
- Actualmente presenta recaída ganglionar
abdominal y mediastínica, pendiente de nuevo
tratamiento.
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Van Cutsem et al. Ann Oncol 2014
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Slide 30
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting